PENGARUH CAPTOPRIL TERHADAP KADAR TRANSFORMING
GROWTH FACTOR BETA 1 (TGF- 1) DAN KETEBALAN
VENA PORTAPADA PASIEN SIROSIS HATI
TESIS
Disusun untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister
Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
Oleh:
INDRO BUONO
S501102030
Oleh:
Indro Buono
S501102030
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
PERNYATAAN KEASLIAN DAN PERSYARATAN
PUBLIKASI
Saya menyatakan dengan sebenar-benarnya bahwa :
1. Tesis yang Pengaruh Captopril Terhadap Kadar Transforming
Growth Factor Beta 1 (TGF- 1) dan Ketebalan Vena Porta pada Pasien
Sirosis Hati adalah karya penelitian saya sendiri dan tidak terdapat karya
ilmiah yang pernah diajukan oleh orang lain untuk memperoleh gelar
akademik serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah diulis atau
diterbitkan oleh orang lain, kecuali yang tertulis dengan acuan yang
disebutkan sumbernya, baik dalam naskah karangan dan daftar pustaka.
Apabila ternyata didalam naskah ini dapat dibuktikan terdapat unsur plagiasi,
maka saya bersedia menerima sanksi, baik Tesis beserta gelar magister saya
dibatalkan serta diproses sesuai dengan peraturan perundang-undangan yang
berlaku.
2. Publikasi sebagian atau keseluruhan isi Tesis pada jurnal atau forum ilmiah
harus menyertakan tim promotor sebagai author dan PPs UNS sebagai
institusinya. Apabila saya melakukan pelanggaran dari ketentuan publikasi
ini, maka saya bersedia mendapatkan sanksi akademik yang berlaku.
Surakarta, 30 Juli 2015 Mahasiswa
MOTTO
Dan barangsiapa yang menghendaki kehidupan akhirat dan berusaha ke arah itu dengan sungguh-sungguh sedang ia adalah mukmin, maka mereka itu adalah orang-orang yang usahanya dibalasi dengan baik
(QS. Al- )
"Tuntutlah ilmu dan belajarlah (untuk ilmu) ketenangan dan kehormatan diri, dan bersikap rendah hatilah kepada orang yang
mengajarkanmu."
(HR. Ath-Thabrani)
PENGARUH CAPTOPRIL TERHADAP KADAR TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA 1 (TGF- 1) DAN KETEBALAN
VENA PORTA PADA PASIEN SIROSIS HATI
Oleh:
Indro Buono
S501102030
Telah disetujui oleh Tim Pembimbing
Komisi Pembimbing
Nama Tanda Tangan Tanggal
Pembimbing I Prof.Dr. dr. H. Bambang
Purwanto, SpPD, FINASIM NIP. 194807191976091001 Pembimbing II dr. Paulus Kusnanto,
SpPD, KGEH, FINASIM NIP. 196403201991031006
Telah dinyatakan memenuhi syarat pada tanggal Juli 2015
Ketua Program Studi Magister Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana UNS
PENGARUH CAPTOPRIL TERHADAP KADAR TRANSFORMING GROWTH FACTOR BETA 1 (TGF- 1) DAN KETEBALAN
VENA PORTA PADA PASIEN SIROSIS HATI
Disusun untuk kualifikasi mencapai derajat Magister Kesehatan Program Studi Magister Kedokteran Keluarga
Minat Utama Ilmu Biomedik
TESIS
Oleh: Indro Buono
S501102030
Tim Penguji
Jabatan Nama Tanda Tangan
Ketua Dr. Hari Wujoso, dr. Sp.F, MM
NIP. 196221221995031001
Sekretaris Dr. Sugiarto, dr. SpPD, KEMD,
FINASIM
NIP.196205221989011001
Penguji 1. Prof. Dr. HM Bambang Purwanto,
dr. Sp.PD-KGH, FINASIM NIP. 194807191976091001
2. P. Kusnanto, dr. SpPD,
KGEH,FINASIM
NIP. 196403201991031006
Mengetahui,
Direktur Program Pascasarjana Kepala Program Studi
Magister Kedokteran Keluarga
Prof.Dr.M. Furqon Hidayatullah, MPd NIP. 19600727 198702 1 001
KATA PENGANTAR
Puji syukur panjatkan ke hadirat Allah
SWT atas segala limpahan kasih sayang, rahmat dan hidayah-Nya sehingga
penyusunan usulan tesis yang berjudul : Pengaruh Captopril Terhadap Kadar
Transforming Growth Factor Beta-1 dan Ketebalan Vena Porta pada Pasien
Sirosis Hati, ini dapat terselesaikan. Penelitian ini untuk memenuhi sebagian
persyaratan dalam menyelesaikan Program Pasca Sarjana Universitas Sebelas
Maret Surakarta.
Pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang tulus dan
penghargaan yang tinggi kepada:
1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, M.S., selaku Rektor Universitas Sebelas Maret
Surakarta yang telah memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan
pendidikan Pascasarjana Program studi Magister Kedokteran Keluarga minat
utama Biomedik.
2. Prof. Dr. M. Furqon Hidayatullah, MPd sebagai Direktur Program
Pascasarjana UNS beserta staf atas kebijakannya yang telah mendukung
dalam penulisan usulan penelitian tesis ini.
3. Prof. Dr. A. A. Subiyanto, dr, MS sebagai Ketua Program Studi Magister
Kedokteran Keluarga yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada
penulis untuk pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
4. Dr. Hari Wujoso, dr, SpF, MM sebagai tim penguji tesis ini yang telah
memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk pelaksanaan dan
penulisan tesis ini.
5. Dr. Sugiarto, dr. SpPD, KEMD, FINASIM, sebagai tim penguji tesis ini
sekaligus staf pengajar PPDS I Ilmu penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr
Moewardi yang telah memberikan dorongan dan arahan kepada penulis untuk
pelaksanaan dan penulisan tesis ini.
6. Prof. Dr. HM. Bambang Purwanto, dr. SpPD KGH, FINASIM sebagai
Pembimbing I dalam tesis ini, guru besar kami, pengajar kami, Ketua
Program Studi PPDS I Interna FK UNS- RS dr. Moewardi sekaligus sebagai
dan memberikan pengarahan dalam penyusunan tesis ini, serta memberikan
kemudahan penulis dalam melaksanakan program pendidikan Pascasarjana
dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
7. P. Kusnanto, dr. SpPD, KGEH, FINASIM selaku Pembimbing II dan Staf
Pengajar PPDS I Ilmu penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang
telah memberikan ijin, bimbingan dan pengarahan dalam penyusunan usulan
tesis ini, serta memberikan kemudahan penulis dalam melaksanakan program
pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam.
8. Prof. DR. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD KPTI, FINASIM (Almarhum)
selaku guru besar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/ RSUD Dr Moewardi yang
telah memberikan masukan kepada penulis dalam melaksanakan program
pendidikan Pascasarjana dan PPDS I Ilmu Penyakit Dalam. Semoga Allah
menempatkan beliau ditempat mulia. Aamiin.
9. Drs. Sumardi, MM selaku pembimbing/ konsultan statistik penelitian, yang
dengan kesabaran telah membimbing dan memberikan pengarahan dalam
penyusunan usulan tesis.
10. Prof. Dr. H. Zainal Arifin Adnan, dr. SpPD KR, FINASIM selaku Dekan
Fakultas Kedokteran Universitas Negeri Sebelas Maret Surakarta dan guru
besar kami, yang telah memberikan kemudahan dan dukungan kepada penulis
selama menjalani pendidikan PPDS Ilmu Penyakit Dalam.
11. Endang Agustinar, dr., M.Kes. sebagai Direktur RSUD Dr. Moewardi beserta
seluruh jajaran staf direksi yang telah berkenan dan mengijinkan untuk
menjalani program pendidikan PPDS interna.
12. Ari Natalia Probandari, dr., MPH., PhD. Sebagai Sekretaris Program Studi
Magister Kedokteran Keluarga minta utama ilmu biomedik yang telah
memberikan masukan dan arahan kepada penulis untuk kesempurnaan tesis
ini.
13. Dr. Widiastuti, dr. SpRad (K) beserta jajaran staf SMF Radiologi yang telah
memberikan izin, dukungan dan bantuan kepada penulis selama penelitian ini.
14. Seluruh staf pengajar Ilmu Penyakit Dalam FK UNS/RSUD Dr Moewardi
Surakarta. Prof. Dr. HA. Guntur Hermawan, dr. SpPD-KPTI, FINASIM
Prof. Dr. Djoko Hardiman, dr. SpPD-KEMD, FINASIM; Prof. Dr. HM.
Bambang Purwanto, dr. KGH, FINASIM; Suradi Maryono, dr.
SpPD-KHOM, FINASIM; Sumarmi Soewoto, dr. SpPD-KGer, FINASIM; Tatar
Sumandjar, dr. SpPD-KPTI, FINASIM; Tantoro Harmono, dr. SpPD-KGEH,
FINASIM; Triyanta Yuli Pramana, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; P.
Kusnanto, dr. SpPD-KGEH, FINASIM; Dr. Sugiarto, dr. SpPD, KEMD,
FINASIM; Supriyanto Kartodarsono, dr. SpPD, KEMD, FINASIM;
Supriyanto Muktiatmojo, dr. SpPD, FINASIM; Dhani Redhono, dr,
SpPD-KPTI, FINASIM; Wachid Putranto, dr. SpPD, FINASIM; Arifin, dr. SpPD,
KIC, FINASIM; Fatichati Budiningsih, dr. SpPD, FINASIM; Agung
Susanto, dr. SpPD, FINASIM; Arief Nurudin, dr. SpPD, FINASIM; Agus
Joko Susanto, dr. SpPD, FINASIM; Yulyani W, dr. SpPD; Sri Marwanta, dr.
SpPD, MKes; Aritantri Darmayani, dr. SpPD, MSc. ; Bayu Basuki Wijaya,
dr. SpPD, MKes; Eva Niamuzisilawati, dr. SpPD, MKes; Evi Nurhayatun, dr.
SpPD. MKes; R.Satriyo Budhi S, dr. SpPD. MKes; Yudhi Hadjianto
Nugroho, dr. SpPD, MKes; Ratih Tri Kusuma Dewi, dr. SpPD; Diding Heri
Prasetyo, dr. SpPD, MKes, MSi yang telah memberi dorongan, bimbingan
dan bantuan dalam segala bentuk sehingga penulis bisa menyelesaikan
penyusunan tesis ini.
15. Segenap dosen Program Magister Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas
Maret Surakarta yang telah membekali ilmu pengetahuan yang sangat berarti
bagi peneliti.
16. Ayahanda dan ibunda tercinta Soeryantho, Ir. (Almarhum) dan ibu Nunik
Sriwahyuni, Orang tua yang kami hormati dan sayangi Bapak Juli Achmad
Sudibjo dan Ibu Titin Ernawati, istriku tercinta Kurnia Dian Ikasari, dr.,
pangeran kecilku Muhammad Irsyad Arrantisi, saudara-saudara, yang telah
memberikan perhatian serta kasih sayang dan semangat dengan sabar & tulus
dalam penyelesaian tesis ini dan proses menjalani pendidikan PPDS I Interna.
17. Teman seperjuangan Residen Penyakit Dalam, senior dan junior yang telah
memberikan dukungan, doa, dan bantuan kepada penulis selama menjalani
18. Semua pihak yang tidak dapat penulis sebutkan satu-persatu, yang telah
membantu penulis baik dalam menjalani pendidikan maupun dalam persiapan
penelitian ini.
Penyusun menyadari bahwa dalam penyusunan dan penulisan tesis ini masih
banyak terdapat kekurangan, untuk itu penyusun mohon maaf dan sangat
mengharapkan saran serta kritik dalam rangka perbaikan penulisan tesis ini.
Surakarta, 25 Juli 2015
ABSTRAK
Indro Buono, 2015. Pengaruh Captopril Terhadap Kadar Transforming Growth
Factor Beta-1 (TGF- 1) dan Ketebalan Vena Porta pada Pasien Sirosis Hati. TESIS. Pembimbing I : Prof. Dr. HM Bambang Purwanto, dr., SpPD-KGH,
FINASIM Pembimbing II : P. Kusnanto, dr. Sp.PD-KGEH, FINASIM,. Program
Studi Kedokteran Keluarga, Program Pascasarjana, Universitas Sebelas Maret Surakarta
Latar Belakang
Sirosis adalah suatu keadaan patologis yang menggambarkan stadium akhir fibrosis hati yang berlangsung progresif yang ditandai dengan distorsi dari arsitektur hati. Transforming growth factor-beta 1
(TGF-paling fibrogenik dalam aktivasi sel stelat hepar pada mekanisme fibrogenesis. Adanya peningkatan aktivitas aksis renin-angiotensin-aldosteron intrahepatal yang
dipengaruhi oleh TGF- menyebabkan sirkulasi hiperdinamik, dan sklerosis
pembuluh darah.
Tujuan Penelitian
Membuktikan dan mengetahui pengaruh pemberian captopril terhadap kadar
TGF- ketebalan vena porta pada pasien dengan sirosis hati .
Metode Penelitian
Penelitian ini adalah eksperimental Double Blind Randomized Control Trial.
Subyek penelitian yang mengikuti hingga selesai 27 pasien sirosis hati (14
captopril; 13 plasebo). Kadar TGF- serum menggunakan ELISA. Monitoring
SGOT, SGPT, Ureum, Kreatinin, parameter skor Child-Pugh, serta efek samping
dilakukan sebelum dan sesudah uji.. Analisis statistik menggunakan mann whitney
test, t test, wilcoxon, product moment pearsondengan signifikansi p<0.05.
Hasil Penelitian
Pemberian captopril menurunkan kadar TGF- (-7772±5502,8 pg/ml; p= 0,001)
dan ketebalan vena porta (-0.11±0,24 mm; p=0,022), serta memperbaiki kecepatan aliran vena porta (+8,21±4,25 cm/detik; p=0,001). Namun tidak memperbaiki diameternya (0,96±1,39 mm; p=0,225). Pada plasebo tidak memperbaiki kadar TGF- (p=0,221), ketebalan vena porta (p=0,387), kecepatan aliran vena porta (p=0,849), serta diameternya (p=0,164). Pemberian captopril tidak signifikan memperbaiki prognosis sirosis hati (skor Child-Pugh). Efek samping yang tersering batuk.
Kesimpulan
Pemberian captopril menurunkan kadar TGF- pada pasien sirosis hati dan
memberikan efek penurunan ketebalan vena porta.
ABSTRACT
Indro Buono, 2015. Effect of Captopril on Transforming Growth Factor Beta 1 (TGF- 1) Levels and Portal Vein Thickness in Patients with Liver Cirrhosis. THESIS. Supervisor I: Prof. Dr. HM Bambang Purwanto, dr. SpPD, KGH-FINASIM, Supervisor II: Paulus Kusnanto,dr, SpPD, KGEH- FINASIM. Program Study of Medical Family, Post-graduate Program in Sebelas Maret University Surakarta.
Background
Cirrhosis is a condition pathological end-stage liver fibrosis that characterized by progressive lasted distortion of the liver architecture. Transforming growth
factor-beta 1 (TGF- fibrogenic stelate cell mechanisms activator of
fibrogenesis in the liver. An increase in the activity of the renin-angiotensin- aldosterone axis intrahepatal influenced by
TGF-circulation, and vascular sclerosis.
Objective
This study aimed to prove and determine the effect of captopril on the levels of
TGF- thickness in patients with liver cirrhosis.
Methods
This research is experimental double blind randomized control trial. Subjects of this study were followed until completion were 27 patients with liver cirrhosis (14
captopril; 13 placebos). TGF- of
SGOT, SGPT, urea, creatinine, Child-Pugh score parameters, and side effects before and after the test. Statistical analysis used the Mann Whitney test, t test, Wilcoxon, Pearson product moment with significance of p <0.05.
Result
Captopril reduced levels of TGF- -7772±5502.8 pg/ml; p=0.001) and portal
vein thickness (-0,11±0.24 mm; p=0.022), as well as improve the portal venous flow velocity (+8,21±4.25cm/sec; p=0.001). But it did not improve diameter (0,96 ± 1.39 mm; p = 0.225). Placebo group did not improve the levels of TGF-(p=0.221), portal vein thickness (p=0.387), portal venous flow velocity (p=0.849), as well as the diameter (p=0.164). Administration of captopril did not significantly improve the prognosis of liver cirrhosis (Child-Pugh score). The most common side effects are cough.
Conclusion
Captopril reduced levels of TGF- patients with liver cirrhosis and decrease portal vein thickness.
DAFTAR ISI
... ....
A. Latar ..
B. Rumusan
C.
1. Tujuan
2.
1. Manfaat teor
2. Manfaat ....
BAB II . ...
A. Tinjauan Pustaka...
1. Sirosis Hati...
a. Etiologi Sirosis Hati...
b. Gejala Sirosis Hati...
c. Diagnosis sirosis hati...
d. Derajat Sirosis dan Komplikasi...
e. Penatalaksanaan sirosis hati...
2. Patofisi ..
3. Transforming growth factor beta 1 -1)...
4.
5. . .
B. Kerangka Berpikir...
C. Hipotesis Penelitian...
BAB III ... .
A. Jenis ...
B. ...
...
1. Populasi . .
2. Sumber Populasi ...
. .
...
1. Variabel
F. Definisi ...
...
...
1. ..
..
3. Tindakan bila ada efek
4. Teknik Pengambilan Darah dan penanganan
5. Teknik pemeriksaan TGF -1 ....
6. Teknik pemeriksaan ketebalan vena porta...
I. Teknik Analisis ...
.. ...
BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN...
A.Hasil Penelitian...
1. Karakteristik Subyek Penelitian...
2. Pengujian Variabel Utama...
3. Monitoring Efek Samping...
B. Pembahasan...
1. Pendekatan Prinsip Ontologi...
2. Pendekatan Prinsip Epistomologi...
a. Efek Pemberian Captopril terhadap Kadar TGF- pada
sirosis hati...
b. Efek Pemberian Captopril terhadap Ketebalan Vena Porta
pada Pasien Sirosis Hati...
c. Efek Pemberian Captopril terhadap Kecepatan Aliran dan
Diameter Vena Porta ...
d. Evaluasi Efek Samping Pemberian Captopril ...
3. Pendekatan Prinsip Axiology...
4. Keterbatasan Penelitian...
BAB 5. SIMPULAN DAN SARAN...
A. Kesimpulan... ...
B. Saran...
DAFTAR PUSTAKA...
LAMPIRAN... 62
63
63
64
64
65
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Skema Patofisiologi Hipertensi Portal...
Gambar 2.2 Gambaran arsitektur hati...
Gambar 2.3 Jalur aktivasi TGF B-Smad...
Gambar 2.4 USG Abdomen pada penderita hipertensi portal...
Gambar 2.5 Sintesis Captopril...
Gambar 2.6 Antioksidan menghambat sitokin proinflamasi...
Gambar 3.1. Alur penelitian...
Gambar 4.1. Bagan Perjalanan Alur Penelitian...
Gambar 4.2. Perbandingan kadar
TGF-pada Kelompok placebo (p=0,629) dan Kelompok Captopril
(p=0,025)...
Gambar 4.3. Perubahan kadar TGF- -placebo (a)
dan kelompok perlakuan-captopril (b); Perubahan ketebalan
vena porta pada kelompok kontrol-placebo (c) dan kelompok
perlakuan-captopril (d)...
Gambar 4.4. Status Skor Child Pugh pada kelompok kontrol (a) dan
kelompok perlakuan (b)...
Gambar 4.5. Persentase Insiden Efek Samping antara Kelompok Kontrol dan
Perlakuan Setelah Dilakukan Uji...
13
15
18
20
22
23
37
38
47
52
55
DAFTAR TABEL Tabel 2.1 Tabel 2.2 Tabel 3.1 Tabel 3.2 Tabel 4.1. Tabel 4.2. Tabel 4.3. Tabel 4.4. Tabel 4.5. Tabel 4.6. Tabel 4.7. Tabel 4.8. Tabel 4.9. Tabel 4.10. Tabel 4.11. Skor Child-Pugh...
Distribusi keluhan dan efek samping selama terapi...
Definisi operasional...
Jadwal Penelitian...
Perbandingan Jenis Kelamin Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan...
Perbandingan Umur Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan....
Perbandingan Variabel Karakteristik Klinis Awal pada Kelompok
Kontrol dan Kelompok Perlakuan...
Perbandingan Asites dan Skor CP Kelompok Kontrol dan Kelompok
Perlakuan...
Perbandingan
TGF-Diameter Vena Porta pada Kelompok Kontrol dan Perlakuan pada
Kondisi Sebelum Uji...
Perbandingan
TGF-Diameter Vena Porta Kelompok Kontrol dan Perlakuan pada
Kondisi Sesudah Uji...
Perbandingan
TGF-Diameter Vena Porta Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada
Kelompok Kontrol...
Perbandingan
TGF-Diameter Vena Porta Sebelum dan Sesudah Perlakuan pada
Kelompok Perlakuan...
Perbandingan Delta-TGF- -ketebalanvp, Delta-kecepatan
aliranvp dan Delta-diametervp pada Kelompok Kontrol dan
Kelompok Perlakuan...
Perbandingan Variabel TGF- n dan
Diameter Vena Porta pada Kelompok Laki-laki dan Kelompok
Perempuan...
Pengaruh Kadar TGF- terhadap masing-masing Jenis Kelamin
Tabel 4.12 .
Tabel 4.13.
pada Kelompok Kontrol dan Captopril setelah Dilakukan Perlakuan.
Perbandingan Skor CP Kelompok Kontrol dan Kelompok Perlakuan
Kondisi Sebelum dan Sesudah Perlakuan...
Evaluasi Efek Samping Setelah Dilakukan Perlakuan pada Kedua
Kelompok...
54
55
DAFTAR SINGKATAN
ACE : Angiotensin Converting Enzyme
ADH : Anti Diuretic Hormone
APC : Antigen Presenting Cell
AT1R : Angiotensin II Type 1 Receptor
AT-II : Angiotensin II
BPF : Bradikinin Potentiating Factor
DAMP : Damage Associated Molecular Pattern
EGF : Epidermal Growth Factor
ET : Endotelin
FGF-2 : Fibroblastic Growth Factor
HBV : Hepatitis B Virus
HCV : Hepatitis C Virus
HSCs : Hepatic Stellate Cells
HVPG : Hepatic Venous Pressure Gradient
IHVR : Intrahepatic Vascular Resistance
IKK : Inhibitor Kappa- ) Kinase
MAP : Mean Arterial Pressure
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate
NAFLD : Non-Alcoholic Fatty Liver Disease
NE : Norepinefrin
: Nucleus Factor Kappa-beta
NLS : Nuclear Localization Signal
PDGF : Platelet Derived Growth Factor
PHT : Portal Hypertension
PT : Prothrombin Time
PTP : Percutaneus Transhepatic Porthography
RAA : Renin Angiotensin Aldosterone
RAAS : Renin -Angiotensin Aldosterone System
ROS : Radical Oxygen Species
SGPT : Serum Glutamic-Pyruvic Transaminase
SH : Sirosis Hati
SNS : Sympathetic Nervous System
Tb-RI : Type B I Receptor
Tb-RII : Type B II Receptor
TGF : Transforming Growth Factor-Beta 1
TLR : Toll Like Receptor
USG : Ultrasonografi
