Vitamin C dan E untuk Mencegah Komplikasi Kehamilan-Terkait Hipertensi
Stres oksidatif telah diusulkan sebagai mekanisme yang menghubungkan karakteristik perfusi plasenta yang buruk preeklampsia dengan manifestasi klinis dari gangguan. Kami menilai efek dari suplementasi antioksidan dengan vitamin C dan E, dimulai di awal kehamilan, pada risiko hasil ibu, janin, dan bayi samping yang serius yang berhubungan dengan kehamilan terkait hipertensi.
Kami melakukan multicenter, acak, percobaan double-blind melibatkan wanita nulipara yang berisiko rendah untuk preeklampsia. Perempuan secara acak untuk memulai suplemen setiap hari dengan 1000 mg vitamin C dan 400 IU vitamin E atau plasebo antara 9 dan minggu ke-16 kehamilan. Hasil utama adalah berat hipertensi kehamilan terkait sendiri atau hipertensi berat atau ringan dengan peningkatan kadar enzim hati-, trombositopenia, kadar kreatinin serum, kejang eklampsia, kelahiran prematur indikasi medis, pembatasan janin-pertumbuhan, atau kematian perinatal.
Sebanyak 10.154 perempuan mengalami pengacakan. Kedua kelompok yang sama sehubungan dengan karakteristik dasar dan kepatuhan terhadap obat studi. Data hasil tersedia untuk 9969 perempuan. Tidak ada perbedaan yang signiikan antara kelompok vitamin dan plasebo pada tingkat hasil utama (6,1% dan 5,7%, masing-masing; risiko relatif pada kelompok vitamin, 1,07; 95% conidence interval [CI], 0,91-1,25) atau di tingkat preeklamsia (7,2% dan 6,7%, masing-masing; risiko relatif, 1,07; 95% CI, 0,93-1,24). Tarif hasil perinatal yang merugikan tidak berbeda secara signiikan antara kelompok.
Vitamin C dan E suplemen dimulai pada 9 untuk minggu ke-16 kehamilan dalam kohort yang tidak dipilih dari berisiko rendah, wanita nulipara tidak mengurangi tingkat hasil yang merugikan ibu atau perinatal yang berhubungan dengan kehamilan terkait hipertensi (nomor ClinicalTrials.gov, NCT00135707) .
Preeklamsia telah dianggap sebagai gangguan dua tahap. Abnormal plasentasi atau perfusi menghasilkan respons peradangan meningkat dan disfungsi endotel, yang pada gilirannya mengarah pada karakteristik ibu stres oksidatif syndrome.1 adalah salah satu dari beberapa mekanisme yang telah diusulkan untuk menyebabkan manifestasi dari penyakit; telah menyarankan bahwa generasi radikal bebas dalam menanggapi penurunan perfusi plasenta dapat menyebabkan klinis manifestations.2 Dukungan untuk konsep ini disediakan oleh data yang menunjukkan bahwa ada modiikasi oksidatif protein, 3,4 lipid, 2,5,6 dan DNA7 dalam darah dan jaringan dari wanita dengan preeklamsia dan bayi mereka, serta pengamatan bahwa konsentrasi antioksidan bufering, seperti askorbat, yang berkurang mulai awal kehamilan pada wanita di antaranya preeklampsia berkembang kemudian di pregnancy.8 Meskipun tidak semua data mendukung hipotesis ini, 9 ada bukti cukup dengan akhir 1990-an untuk mendukung kinerja dari, percobaan acak terkontrol terapi antioksidan, dimulai di awal kehamilan, untuk mencegah tanda-tanda klinis preeclampsia.10 Dalam sebuah penelitian yang melibatkan 283 wanita berisiko tinggi untuk preeklamsia,
suplementasi dengan vitamin C dan E, dibandingkan dengan plasebo, adalah efektif dalam mengurangi bukti aktivasi endotel; Selain itu, ada penurunan 60% dalam diagnosis preeklampsia. Penelitian ini dirangsang beberapa kelompok, termasuk Eunice Kennedy Shriver National Institutes of Health Anak dan Pembangunan Manusia Ibu-Fetal Medicine Units (MFMU) Network, untuk melakukan yang lebih besar, percobaan acak yang melibatkan perempuan yang berisiko tinggi dan perempuan berisiko rendah untuk disorder.11 yang -14 Tak satu pun dari studi ini direplikasi temuan positif aslinya. Berbeda dengan penelitian lain, percobaan kami dirancang untuk mendeteksi efek ukuran sederhana dalam hasil serius yang berhubungan dengan hipertensi gestasional dan preeklampsia pada wanita berisiko rendah, dengan pengobatan dimulai di awal kehamilan.
Studi Populasi Kami melakukan percobaan dari Juli 2003 sampai Februari 2008 di 16 pusat klinis dan data independen koordinasi pusat MFMU Jaringan. Ibu hamil yang memiliki janin tunggal dengan usia kehamilan kurang dari 16 minggu 0 hari pada saat screening yang memenuhi syarat untuk inklusi dalam penelitian ini. Usia kehamilan di pengacakan adalah antara 9 minggu 0 hari dan 16 minggu 6 hari. Wanita yang memenuhi syarat untuk dimasukkan jika mereka tidak memiliki kehamilan sebelumnya yang berlangsung di luar 19 minggu 6 hari. Usia kehamilan ditentukan sebelum pengacakan dengan penggunaan algorithm15 dijelaskan sebelumnya bahwa memperhitungkan tanggal periode menstruasi terakhir (jika informasi yang dapat dipercaya yang tersedia) dan hasil pemeriksaan USG awal. Perempuan tidak memenuhi syarat jika mereka memiliki peningkatan tekanan darah sistolik (135 mm Hg atau lebih tinggi), tekanan tinggi diastolik darah (85 mm Hg atau lebih tinggi), atau proteinuria (300 mg protein atau lebih, yang diukur dalam sampel urin 24-jam , atau hasil urine-dipstick dari 1+ atau lebih tinggi untuk protein), mengambil atau telah mengambil obat antihipertensi, atau mengambil lebih dari 150 mg vitamin C atau lebih dari 75 IU vitamin E setiap hari. Kriteria eksklusi lain diabetes yang hadir sebelum kehamilan, pengobatan dengan obat antiplatelet atau agen antiinlamasi nonsteroid, perdarahan uterus dalam waktu seminggu sebelum perekrutan, malformasi uterus, kondisi medis yang serius, anomali janin dikenal atau aneuploidi, fertilisasi in vitro menghasilkan kehamilan saat , atau penyalahgunaan obat-obatan terlarang atau alkohol.
Studi Desain perempuan yang memenuhi syarat yang tidak lebih dari 15 minggu hamil dan yang setuju untuk berpartisipasi dalam penelitian ini diberi pasokan plasebo dan diminta untuk kembali dalam waktu 2 minggu. Mereka yang kembali, yang telah mengambil setidaknya 50% dari plasebo bahwa mereka seharusnya telah diambil, dan yang masih memenuhi kriteria kelayakan secara acak ditugaskan untuk menerima kapsul berisi kombinasi 1000 mg vitamin C (asam askorbat) dan 400 IU vitamin E (RRR-alpha-tocopherol acetate) atau plasebo (minyak mineral). Kedua vitamin dan plasebo kapsul yang diproduksi oleh Kemajuan, yang memiliki peran dalam desain penelitian, analisis atau interpretasi data, penyusunan naskah, atau keputusan untuk mengirimkan naskah untuk publikasi. Metode guci sederhana, dengan stratiikasi menurut pusat klinis, digunakan oleh koordinasi pusat untuk membuat sequence16 pengacakan data; kotak yang berisi pasokan setiap peserta kapsul yang dikemas sesuai dengan urutan ini. Baik peserta maupun peneliti menyadari tugas pengobatan.
Wanita diinstruksikan untuk mengambil obat studi setiap hari sampai mereka melahirkan bayi mereka. Para peserta studi kembali secara bulanan untuk kembali obat studi yang tidak terpakai dari bulan sebelumnya, menerima pasokan baru dari obat studi untuk bulan mendatang, laporan efek samping, dan memiliki tekanan darah dan tingkat protein urine (sebagaimana dinilai dari pengujian dipstick) diukur. Staf penelitian klinis juga memperoleh data tentang hasil neonatal dan maternal saat melahirkan. Untuk menentukan hasil primer dan diagnosis preeklampsia, de diidentiikasi graik medis dari semua perempuan dengan kehamilan terkait hipertensi ditinjau secara terpusat oleh setidaknya tiga pengulas yang tidak menyadari tugas pengobatan. Semua data dikumpulkan atau disarikan oleh personil penelitian bersertiikat di pusat-pusat klinis dan upload ke database yang dikelola oleh data independen koordinasi pusat, yang bertanggung jawab untuk analisis data. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan di setiap situs klinis dan koordinasi pusat data. Semua peserta diberikan informed consent tertulis sebelum pendaftaran.
Hasil utama Hasil utama adalah gabungan dari kehamilan terkait hipertensi dan hasil samping yang serius pada ibu atau janinnya atau neonatus - hipertensi kehamilan terkait berat sendiri atau hipertensi kehamilan terkait berat atau ringan dengan satu atau lebih dari berikut: tinggi hati kadar enzim (tingkat aspartat aminotransferase ≥100 U per liter), trombositopenia (jumlah trombosit dari <100.000 per milimeter kubik), tingkat kreatinin serum (≥1.5 mg per desiliter [132.6 umol per liter]), kejang eklampsia, sebuah ditunjukkan kelahiran prematur sebelum 32 minggu kehamilan karena gangguan yang berhubungan dengan hipertensi, janin yang kecil untuk usia kehamilan (di bawah persentil ke-3) disesuaikan untuk jenis kelamin dan ras atau kelompok etnis, 17 kematian janin setelah 20 minggu kehamilan, atau kematian neonatal. Diagnosis hipertensi berdasarkan pengukuran tekanan darah yang diperoleh selama atau setelah minggu ke-20 kehamilan, termasuk tekanan darah intraoperatif dan tekanan sistolik intrapartum. Parah kehamilan terkait hipertensi dideinisikan sebagai tekanan sistolik 160 mm Hg atau lebih atau tekanan diastolik 110 mm Hg atau lebih pada dua kesempatan 2-240 jam terpisah, atau darah tunggal pengukuran tekanan yang sangat tinggi dan yang menyebabkan pengobatan dengan obat antihipertensi. Mild kehamilan terkait hipertensi dideinisikan sebagai tekanan sistolik antara 140 dan 159 mm Hg atau tekanan diastolik antara 90 mm dan 109 mm Hg pada dua kesempatan 2-240 jam terpisah. Untuk dianggap sebagai bagian dari hasil primer, nilai laboratorium normal harus hadir dalam waktu 10 hari sebelum atau kapan saja setelah timbulnya hipertensi kehamilan terkait.
Hasil sekunder Hasil sekunder termasuk preeklampsia dan hasil ibu dan bayi lainnya. Preeklamsia ringan dideinisikan sebagai hipertensi kehamilan terkait ringan dengan dokumentasi proteinuria dalam 72 jam sebelum atau setelah pengukuran tekanan darah tinggi. Proteinuria dideinisikan sebagai jumlah ekskresi protein dari 300 mg atau lebih dalam sampel urin 24 jam atau 2 + atau lebih tinggi pada tes dipstick, atau rasio protein kreatinin 0,35 atau lebih jika sampel urin 24 jam tidak tersedia . Setelah pecah ketuban, sampel urin hanya kateter dianggap dalam kriteria diagnostik. Preeklamsia berat dideinisikan sebagai preeklamsia dengan baik berat pregnancyassociated hipertensi atau protein ekskresi 5 g atau lebih dalam sampel urin 24 jam atau ringan hipertensi kehamilan terkait dengan oliguria (<500 ml dalam sampel urin 24 jam), edema paru (dikonirmasi oleh radiograi), atau trombositopenia (jumlah trombosit dari
<100.000 per milimeter kubik). Sindrom HELLP (hemolisis, peningkatan enzim hati, dan jumlah trombosit rendah) dianggap hadir jika kehamilan terkait hipertensi terjadi dengan semua hal berikut: jumlah trombosit kurang dari 100.000 per milimeter kubik, tingkat aspartat aminotransferase dari 100 U per liter atau lebih, dan bukti hemolisis (baik tingkat laktat dehidrogenase ≥600 U per liter atau total tingkat bilirubin ≥1.2 mg per desiliter, atau smear perifer-darah menunjukkan sel perifer-darah merah berinti, schistocytes, atau retikulosit tinggi menghitung).
Tingkat diharapkan dari hasil utama pada kelompok plasebo diperkirakan dari sebuah studi MFMU Jaringan sebelumnya aspirin dosis rendah untuk mencegah preeklampsia pada nulipara wanita.18 Kami memperkirakan bahwa dengan ukuran sampel dari 10.000 wanita, penelitian ini akan memiliki 90% daya menunjukkan penurunan 30% dalam tingkat hasil primer, dari 4% pada kelompok plasebo menjadi 2,8% pada kelompok vitamin, dengan jenis tingkat kesalahan saya dua sisi dari 5%. Komite data dan pemantauan keamanan independen dipantau persidangan dan Ulasan hasil sementara. Sekelompok metode sekuensial digunakan untuk mengkarakterisasi tingkat di mana tipe I kesalahan dihabiskan; fungsi belanja yang dipilih adalah Lan-DeMets generalisasi dari O'Brien-Fleming boundary.19 Tiga analisis interim dilakukan. Dalam analisis akhir dari hasil primer, dua ekor nilai P kurang dari 0,045 berada dianggap menunjukkan signiikansi statistik. Namun, karena penyesuaian tersebut minimal, kami melaporkan interval kepercayaan% 95. Data dari semua wanita dianalisis menurut kelompok mana mereka secara acak, terlepas dari apakah mereka mengambil kapsul studi. Variabel kontinyu dibandingkan dengan penggunaan Wilcoxon rank-sum test, dan variabel kategoris dengan menggunakan uji chi-square. Untuk semua hasil sekunder, nilai P nominal kurang dari 0,05 dianggap menunjukkan signiikansi statistik; Nilai P belum disesuaikan untuk beberapa perbandingan. Kecuali ditunjukkan, semua analisis yang disajikan yang ditetapkan sebelumnya.
Gambar 1 menunjukkan pendaftaran dan tindak lanjut dari wanita yang berpartisipasi dalam uji coba. Sebanyak 10.154 perempuan secara acak ditugaskan untuk kelompok studi; 5088 ditugaskan untuk menerima vitamin, dan 5066 untuk menerima plasebo. Data untuk dua wanita telah dihapus, satu permintaan pasien dan satu atas permintaan dewan review kelembagaan di situsnya (setelah selang di persetujuan oleh badan review institusional di situs tersebut), sehingga dalam total 10.152 wanita. Sebanyak 94 wanita dalam kelompok vitamin dan 89 perempuan pada kelompok plasebo (1,8% secara keseluruhan) hilang untuk menindaklanjuti. Karakteristik awal adalah serupa antara kedua kelompok (Tabel 1). Sebanyak 77% dari subyek yang terdaftar mengambil vitamin prenatal atau multivitamin pada saat pengacakan. Di antara 9.969 perempuan untuk siapa data hasil kehamilan yang tersedia, rasio median jumlah kapsul studi diambil untuk jumlah yang seharusnya diambil, antara waktu pengacakan dan pengiriman, adalah 88% pada kedua kelompok studi. Efek samping yang dilaporkan oleh 11,2% dari perempuan. Tidak ada perbedaan yang signiikan dalam betweengroup tingkat salah satu efek samping yang dilaporkan. Efek samping yang paling umum adalah mual (7,3% pada kelompok vitamin dan 6,8% pada kelompok plasebo, P = 0,31) dan muntah (4,4% pada kelompok vitamin dan 4,0% pada kelompok plasebo, P = 0,23).
