BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Penyakit Ginjal Kronik pada Anak
Berdasarkan Clinical Practice Guidelines on Chronic Kidney Disease(CKD) oleh National Kidney Foundation’s Kidney Outcomes Quality Initiative
(NKF-K/DOQI) didefinisikan bahwa Penyakit Ginjal Kronik (PGK) adalah suatu
penyakit yang memenuhi kriteria:12
1. Kerusakan ginjal ≥ 3 bulan , baik abnormalitas struktur atau fungsi ginjal dengan atau tanpa penurunan Laju Filtrasi Glomerulus (LFG), yang bermanifestasi sebagai satu atau lebih gejala :
a. Abnormalitas komposisi urin
b. Abnormalitas pemeriksaan pencitraan c. Abnormalitas biopsi ginjal
2. LFG< 60 mL/menit/1,73 m2 selama ≥ 3 bulan dengan atau tanpa gejala kerusakan ginjal lain yang telah disebutkan.
2.2 . EpidemiologiPGK
Prevalensi Penyakit Ginjal Kronik pada anak (PGK) terus mengalami peningkatan dari tahun ke tahun.15 Tidak banyak dijumpai informasi mengenai epidemiologi PGK pada anak.1 Hal ini mungkin disebabkan banyak kasus yang asimtomatis menjadi tidak terdiagnosa atau tidak terlaporkan.1
Prevalensi dari PGK adalah 1.5 sampai tiga per 1 000 000 anak di bawah usia 16 tahun.19 Suatu laporan dari ItaKid Project di Italia menyebutkan prevalensi PGK sebanyak 74.7 dalam 1 000 000 dengan insidensi sekitar 12.1 per 1 000 000 pada populasi yang tergantung umur (rentang usia 8.8-13.9 thn). Data epidemiologi lain di Chili dan Swedia juga menyebutkan angka insidensi berkisar antara 5.7-7.7 kasus dalam 1 000 000 populasi.20
North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS)
juga menyebutkan bahwa PGK cenderung lebih mempengaruhi anak laki-laki dibandingkan perempuan dengan distribusi ras meliputi 61% Kaukasian, 19% African-Amerika dan 14% Hispanik.1
2.3. Etiologi dan faktor risiko PGK
Berbeda pada kasus PGK dewasa yang kebanyakan disebabkan oleh diabetes dan hipertensi, kebanyakan kasus PGK pada anak merupakan kejadian yang berasal dari kelainan kongenital.1,20 Laporan dari NAPRTCS menyebutkan bahwa penyebab terbanyak dari PGK adalah kelainan kongenital yang disebut juga Congenital Anomalies of The Kidney and
Urinary Tract (CAKUT) yaitu sekitar 48%, dan juga menjadi penyebab PGK
terbanyak pada anak yang berusia lebih muda. Pada anak berusia lebih dari 12 thn penyebab terbanyak PGK adalah glomerulonefritis.21 Berbagai studi juga telah melaporkan glomerulonefritis kronik sebagai menjadi penyebab utama PGK pada anak-anak di India, Asia Tenggara, Amerika Latin, Karibia
dan sub Saharan Afrika dengan prevalensi antara 30-60%, yang mungkin berhubungan dengan prevalensi infeksi bakteri, virus dan parasit yang banyak dijumpai di negara berkembang.21
Beberapa faktor risiko terjadinya PGK pada anak antara lain adalah ; riwayat keluarga dengan penyakit ginjal genetik/polikistik, bayi dengan berat badan lahir rendah, anak dengan riwayat gagal ginjal akut, hipoplasia atau displasia ginjal, obstruktif uropaty, vesicoureteral reflux (VUR), diabetes melitus, riwayat Systemic Lupus Erythematosus (SLE), riwayat Henoch
Schloen Purpura (HSP), sindrom nefrotik, nefritis akut, hipertensi dan riwayat Hemolytic Uremic Syndrome (HUS)12
2.4. Klasifikasi PGK
The National Foundation Kidney Disease Outcome Quality Initiative (NKF-K/DOQI) sebelumnya telah membuat klasifikasi PGK menjadi 5 stadium yang
ditentukan oleh nilai LFG dimana klasifikasi bertujuan sebagai pedoman dalam hal identifikasi awal kerusakan ginjal, penatalaksanaan dan pencegahan komplikasi.12,22 Klasifikasi PGK ini selanjutnya dikembangkan pada tahun 2012 oleh Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) yang mengeluarkan rekomendasi untuk mengklasifikasikan PGK berdasarkan penyebab, kategori LFG dan kategori albuminuria dan berlaku untuk anak berusia lebih dari 2 tahun.3
Tabel 2.1 Stadium penyakit ginjal kronis3
Kategori LFG Deskripsi LFG ( ml/menit/1.73m2) (Fungsi ginjal)
G1 ≥ 90 Normal atau tinggi
G2 60-89 Penurunan ringan
G3a 45-59 Penurunan ringan sampai sedang
G3b 30-44 Penurunan sedang sampai berat
G4 15-29 Penurunan berat
G5 <15 Gagal ginjal
Pada pasien anak berlaku beberapa pengecualian diantaranya:
kriteria durasi > 3 bulan tidak berlaku untuk bayi baru lahir atau bayi ≤ 3 bulan
kriteria LFG < 60 ml/menit/1.73 m2
tidak dapat digunakan pada anak < 2 tahun
2.5. Tatalaksana PGK
PGK pada anak menimbulkan berbagai permasalahan dan komplikasi yang serius terutama bila dijumpai penurunan fungsi ginjal yang terus-menerus. Konsekuensi dari PGK bukan hanya dapat menyebabkan gagal ginjal akan tetapi juga meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular.12
Beberapa komplikasi dari PGK adalah anemia, kaheksia dan gangguan pertumbuhan, dan gangguan metabolik lain termasuk gangguan hormonal. Komplikasi maupun penyakit penyerta ini dapat memperberat penyakit dan bahkan menyebabkan anak jatuh ke dalam keadaan gagal ginjal. Sasaran dalam penatalaksanaan PGK meliputi pengobatan penyebab dasar gangguan ginjal, meminimalisasi penyakit penyerta, mencegah penurunan fungsi ginjal, penanganan gangguan metabolik yang berhubungan dengan PGK, mencegah dan mengobati penyakit kardiovaskular dan optimalisasi pertumbuhan dan perkembangan yang normal.1,12,20
Tatalaksana PGK pada anak sebaiknya mengikutsertakan banyak komponen dan bukan hanya klinisi semata. Peran ahli nefrologi anak sebaiknya disokong oleh ahli nutrisi dan pelayan kesehatan lain. Malnutrisi dan gangguan pertumbuhan adalah dampak jangka panjang yang akan mempengaruhi kualitas hidup anak. Imunisasi tetap harus diberikan dengan pertimbangan khusus pada anak PGK dengan kondisi yang berat.19 Selain itu hambatan yang terjadi dalam lingkungan sosial dan pendidikan akibat PGK yang diderita anak seharusnya juga ditangani oleh para ahli dan penasihat di bidang pendidikan.1 Pada PGK stadium empat (4) ke atas sebaiknya sudah dipersiapkan untuk menjalani terapi pengganti ginjal (dialisa) dan transplantasi bila memungkinkan untuk meningkatkan angka harapan hidup.19
2.6. Pengukuran Fungsi Ginjal dengan Laju Filtrasi Glomerulus (LFG) Pengukuran fungsi ginjal yang tepat sangat penting dalam mendiagnosa dan pengklasifikasian stadium PGK.23 Ginjal yang normal memiliki dua fungsi utama yaitu fungsi ekskresi (mengekskresi sisa metabolisme protein, mengatur keseimbangan cairan dan elektrolit dan keseimbangan asam basa) dan fungsi endokrin (berperan dalam eritropoesis dan produksi hormon).1,22
PGK dikarakteristikkan dengan adanya fibrosis ginjal, glomerular sklerosis dan fibrosis tubulointersitial sehingga terjadi gangguan pada nefron dan menyebabkan kelainan struktural yang meluas hingga akhirnya menyebabkan kerusakan fungsi ekskretorik dan non ekskretorik ginjal. Laju filtrasi glomerulus menunjukkan keadaan nefron yang masih dapat berfungsi dengan dengan baik sehingga penilaian fungsi ginjal dengan LFG dianggap sebagai indeks terbaik menilai fungsi ginjal baik dalam keadaan normal ataupun sakit.24 Klasifikasi berdasarkan perkiraan LFG ini sangat penting dalam menilai penurunan fungsi ginjal dan menjadi pedoman tatalaksana, terutama pada pasien anak karena penurunan LFG biasanya mendahului perburukan ginjal yang dapat berlangsung secara progresif hingga menimbulkan gagal ginjal.25
Nilai LFG kendati sangat penting bukanlah satu-satunya parameter untuk mengevaluasi penyakit ginjal. Keputusan klinis juga didasarkan pada penyebab penyakit ginjal, ada tidaknya komplikasi, faktor risiko timbulnya perburukan atau kondisi penyakit lain dan ada atau tidaknya dijumpai
albuminuria.24 Adapun indikasi dilakukannya penilaian fungsi ginjal berdasarkan LFG pada PGK adalah untuk deteksi awal gangguan fungsi ginjal pada pasien yang memiliki faktor risiko, evaluasi dari perkembangan penyakit dan prognosisnya, menentukan penilaian terapi, dan menentukan indikasi untuk dilakukannya dialisa ataupun transplantasi ginjal.26 Selain itu pada kasus diluar PGK pengukuran LFG berguna untuk melihat donor ginjal yang potensial, penilaian sebelum menentukan dosis terapi obat-obatan dengan toksisitas yang tinggi pada ginjal, dan pada penelitian klinis dimana LFG diperlukan sebagai luaran utama.21
LFG tidak dapat dinilai secara langsung pada manusia akan tetapi melalui pengukuran dengan zat penanda baik eksogen maupun endogen.27 Untuk dapat menjadi penanda LFG yang ideal harus memenuhi persyaratan diantaranya : konsentrasi produksi penanda dan plasma harus tetap jika LFG tidak berubah, penanda harus bebas dalam plasma, tidak terikat protein, dan harus difiltrasi bebas dan sepenuhnya oleh glomerulus, tidak disekresi ataupun diabsorbsi oleh tubulus renal, bersifat inert dan tidak toksik, diekskresi secara eksklusif oleh ginjal dan pemeriksaan harus mudah dilakukan baik melalui darah maupun urin.28
Baku emas dalam penilaian LFG saat ini adalah dengan melakukan pemeriksaan bersihan ginjal dimana dikatakan jika suatu zat dalam plasma memiliki konsentrasi yang stabil, difiltrasi bebas pada glomerulus tapi tidak disekresi, direabsorbsi disintesis dan dimetabolisme oleh ginjal, maka jumlah
zat yang difiltrasi di glomerulus akan sama dengan jumlah zat yang diekskresi melalui urin.27,29 Inulin telah lama digunakan sebagai baku emas dan telah diteliti sebagai suatu bahan yang aman dan tidak menimbulkan efek pada ginjal.27 Pemeriksaan dengan inulin dilakukan dengan pemberian infus inulin secara kontinyu dan kemudian dilakukan pengumpulan sampel urin dengan kateter urin setelah satu waktu tertentu. Hal ini menjadikan inulin sebagai pemeriksan yang sulit dilakukan terutama pada anak-anak sehingga kurang direkomendasikan dalam praktik klinis sehari-hari.2 Beberapa keterbatasan inulin yang lain adalah harganya yang mahal dan bahan yang tidak mudah dijumpai di pasaran.28,30
Saat ini pemeriksaan LFG juga dapat dilakukan dengan pemeriksaan yang menggunakan bahan kontras radioaktif seperti 51 Cr-Ethylene Diamine Tetra-acetic(51Cr-EDTA), technetium-99m-diethylene triamine penta acetic acid ( 99Tc-DTPA) dan 125I-iothalamate yang mulai dikenal sejak tahun 1970-an.23,27 Baik inulin dan juga bahan radioaktif yang tersebut di atas memiliki prosedur yang sulit dilakukan, tidak ekonomis dan hanya dapat dilakukan di sentra tertentu sehingga pemeriksaan ini dianggap tidak praktis dalam praktek klinik sehari-hari.31 Selain itu prosedurnya yang invasif juga berpotensi menimbulkan bahaya terutama bagi anak-anak dan bahkan menimbulkan komplikasi yang berat seperti terjadinya reaksi anafilaktik.29 Hingga saat ini belum ditemukan penelitian yang menunjukkan salah satu diantara pemeriksaan tersebut dengan metode yang paling sederhana
sekaligus yang paling akurat.32 Hal ini menyebabkan dikembangkannya metode-metode untuk menemukan penanda yang lebih ideal lagi dalam pemeriksaan rutin sehari-hari.27
Untuk mengukur fungsi ginjal berdasarkan LFG secara cepat dan praktis kita menggunakan beberapa penanda endogen. Kreatinin masih menjadi penanda/markeryang terdepan dalam memeriksa fungsi ginjal sejak 40 tahun terakhir ini.16 Kreatinin adalah produk metabolik dari keratin dan fosfokreatin pada jaringan otot dimana jumlahnya dalam aliran darah biasanya berhubungan dengan massa otot.16 Pengukuran fungsi ginjal dengan menggunakan kreatinin sangat dipengaruhi dengan usia, jenis kelamin, tinggi badan dan massa otot, aktivitas dan diet makanan.30
Kreatinin memiliki kekurangan karena tidak sensitif dalam mendeteksi penurunan fungsi ginjal yang ringan dan baru dapat mendeteksi penurunan LFG setelah kerusakan ginjal mencapai <40 ml/min/1,73 m2 yang dengan kata lain sudah terjadi gangguan ginjal pada tingkat menengah atau fungsi ginjal sudah mengalami penurunan 60% dari normal.30 Hal ini menjadi perhatian yang penting karena diagnosa yang lebih dini dan akurat akan menuntun pada tatalaksana yang lebih segera dan pada akhirnya akan memberi prognosis yang lebih baik pada pasien PGK, sementara penanganan dan pengobatan yang tertunda akan segera membawa anak ke dalam kondisi gagal ginjal yang memerlukan prosedur perawatan berupa terapi pengganti ginjal yang membutuhkan waktu dan biaya yang besar.2
Pemeriksaan dengan kreatinin dapat dilakukan baik melalui serum maupun urin. Pemeriksaan dengan plasma (serum) kreatinin adalah yang paling banyak digunakan.33 Untuk menilai LFG dengan penanda kreatinin kita menggunakan beberapa persamaan.. Persamaan Schwartz berdasarkan kreatinin adalah yang paling banyak digunakan pada pasien anak hingga saaat ini. Persamaan lain diantaranya adalah MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) dan Cockcroft-Gault.27
Tidaklah mudah untuk dapat menginterpretasi nilai plasma kreatinin. Sensitivitas dan spesifitasnya tergantung pada faktor–faktor seperti pengaruh massa otot pada nilai produksi kreatinin endogen, sekresi tubulus renal dan reabsorbsi dari kreatinin, asupan makanan yang mengandung kreatin dan kreatinin dan berbagai variasi lainnya termasuk penyakit hati.34 Pemeriksaan kreatinin urin dilakukan dengan pemeriksaan serum kreatinin dan pengumpulan urin dalam persamaan yang dikenal dengan bersihan kreatinin dan dianggap sebagai pemeriksaan dengan presisi paling akurat dengan menggunakan penanda endogen. Pada anak hal ini jelas sulit dilaksanakan, kurang praktis dan memiliki akurasi yang meragukan sehingga para ahli terus melakukan berbagai penelitian untuk merekomendasikan penanda yang benar-benar ideal pada anak.28,33
Tabel 2.2 Faktor-faktor yang mempengaruhi produksi kreatinin24
Faktor Efek pada serum kreatinin
Usia Menurun
Jenis kelamin perempuan Menurun
Ras atau grup etnis* Kulit hitam Hispanik Asia Meningkat Menurun Menurun Habitus tubuh Muskular Amputasi Obesitas Meningkat Menurun Tidak berubah Penyakit kronis
Malnutrisi, inflamasi, kanker, penyakit kardiovaskular, pasien rawat inap Penyakit neuromuskular Penyakit hati Menurun Menurun Menurun Diet Vegetarian
Pemakan daging masak
Menurun Meningkat
2.7 Cystatin C sebagai penanda LFG
Sejarah mengenai cystatin C bermula pada tahun 1961 dimana Jorgen Clausen memaparkan keberadaannya pada cairan CSF manusia berupa protein spesifik pada CSF yang dikenal dengan nama γ-CSF. Sejak saat itu komponen yang sama juga ditemukan pula pada urin, plasma manusia juga pada cairan asites dan pleura. Susunan asam amino yang lengkap pada cystatin–C manusia pada akhirnya mulai dikenali pada tahun 1981 oleh Grubb dan Lofberg dan mulai diteliti sebagai penanda LFG sejak tahun 1985.11,25
Cystatin C (cys-C) adalah 122-amino acid, protein dengan berat molekul kecil (13-kDa), suatu protein nonglikosilated yang berasal dari protein jenis inhibitor protease sistein, yang diproduksi oleh semua sel inti dengan nilai yang konstan dan dapat dijumpai pada cairan-cairan tubuh lainnya.35 Cystatin C juga berperan dalam katabolisma protein, tampilan antigen, reabsorbsi tulang, proses hormon, invasi sel kanker dan metastase tumor.17,33 Cystatin C dieliminasi dari sirkulasi secara eksklusif melalui filtrasi glomerulus dan diabsorbsi serta dikatabolisme di tubulus proksimal.25,31 Cystatin C tidak disekresi sehingga pemeriksaan bersihan cystatin C dengan menggunakan urin tidak dapat dapat dilakukan.33
Cystatin C sebagai salah satu penanda endogen untuk menilai LFG selain kreatinin relatif baru dikenal dan dianggap hampir memenuhi
keseluruhan karakteristik penanda endogen LFG yang ideal.36 Beberapa studi telah melaporkan kelebihan cystatin C dibandingkan serum kreatinin.37,38 Cystatin C diketahui dapat merefleksikan fungsi ginjal tanpa pengaruh dari usia, jenis kelamin, tinggi badan dan komposisi tubuh, faktor-faktor renal dan ekstra renal termasuk kondisi inflamasi dan terapi prednison pada pasien dengan sindrom nefrotik.17,31 Selain itu cystatin C juga dapat menjadi penanda LFG yang baik pada neonatus oleh karena tidak dijumpainya hubungan antara nilai cystatin C pada janin dan ibunya, satu hal yang berbeda dengan kreatinin ibu yang dapat melalui plasenta sehingga tidak dapat merefleksikan fungsi ginjal pada neonatus.17
Pemeriksaan cystatin C juga dikenal lebih sensitif dalam mendeteksi kelainan ginjal tahap awal dan menengah.13,38 Kreatinin sebagai penanda fungsi ginjal umumnya belum dapat mendeteksi penurunan LFG bila kadar LFG masih di atas berada diantara 60-90 mL/menit/1.73 m2 atau PGK stadium II yang disebut juga „the creatinine blind area „ dan sering dijumpai gagal mendeteksi pasien PGK pada stadium krusial (LFG 30-59 mL/min/1.73m2).13,31,39 Hal ini menjadi sangat penting karena pada populasi anak deteksi dini sangat diperlukan untuk mengobati komplikasi jangka panjang. Prosedur pemeriksaan yang lebih sederhana dengan cystatin C juga menghindari anak dari efek samping dan radiasi yang berlebihan akibat prosedur pemeriksaan dengan menggunakan penanda eksogen. Kendati demikian sebagaimana penanda endogen lainnya maka ia tetap tidak dapat
menggantikan pemeriksaan bersihan dengan menggunakan penanda eksogen yang akurat, yang walaupun sulit dilakukan pada anak sebaiknya tetap dilakukan bila ada alasan klinis tertentu ataupun untuk penelitian.40
Cystatin C telah banyak digunakan sebelumnya sebagai penanda fungsi ginjal akan tetapi belum ada satupun persamaan dalam pengukuran LFG nya yang benar-benar dianggap baku diantara beberapa persamaan Filler, Zappitelli, Bokenkamp atau Grubb untuk cystatin C.27 Akan tetapi ada dua perkembangan terakhir ini yang meningkatkan pemahaman tentang cystatin C sebagai penanda LFG. Saat ini standar referensi internasional untuk cystatin C telah tersedia dimana hal ini sangat penting bagi banyak laboratorium yang melakukan tes serupa, dan perkembangan selanjutnya dari Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) yang telah membuat persamaan untuk memperkirakan GFR yang akurat dengan menggunakan persamaaan terbaru untuk cystatin C (CKD-EPI) 2012 dan creatinine (CKD-EPI)2012.41 Perkembangan persamaan-persamaan ini sebelumnya sudah dikembangkan sejak tahun 2009 dan dianggap lebih akurat sehingga saat ini lebih memungkinkan untuk membandingkan klasifikasi dan kegunaan persamaan ini dengan setiap metode untuk menghitung eGFR.41
Suatu studi meta analisis mengenai cystatin C tahun 2007 menyimpulkan bahwa cystatin C lebih superior dibandingkan serum kreatinin sebagai penanda GFR menurut koefisien korelasi dan analisa receiver
operating-curve(ROC).29 Hasil kurang lebih sama juga dijumpai pada studi-lain dan bnayak ahli menyarankan penggunaan cystatin C untuk menggantikan serum kreatinin dalam hal menilai fungsi ginjal terutama pada pasien-pasien dengan trauma spinal, sirosis hati, diabetes,dan pasien dengan penurunan fungsi ginjal ringan hingga menengah.7,42
Cystatin C menjadi penanda yang sangat berguna dalam mengidentifikasi pasien dengan penurunan LFG (sensitivitas yang tinggi) dan mengeksklusikan anak dengan LFG normal (spesifisitas yang tinggi).31 Adapun faktor yang diketahui dapat mempengaruhi konsentrasi cystatin C dalam tubuh adalah status hipotiroid atau hipertiroid dan penggunaan dosis besar dari glukokortikoid (methylpredinisolon 500 mg).33
Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease
tahun 2012 merekomendasikan persamaan estimasi LFG menurut Chronic
Kidney Disease Epidemiology Collaboration(CKD-EPI) yaitu : 3
1. Persamaan berdasarkan kreatinin: 41,3 x(tinggi badan/SCr)
2. Persamaan berdasarkan Cystatin C 70,69 x (SCysC)-0,931
Keterangan : Tinggi badan dalam meter
Scr, Serum kreatinin dalam mg/dL SCysC, serum cystatin C dalam mg/L
2.8. Kerangka Konseptual
Gambar 2.1 Kerangka Konseptual
Keterangan : : yang diamati dalam penelitian
Peningkatan aktivitas renin angiotensin aldosteron intra renal
Hipertrofi struktural dan fungsional nefron sebagai kompensasi
Kreatinin Cystatin C
Hiperfiltrasi glomerus
Glomerulonefritis Parut tubulointerstisial Sklerosis vaskular
Penyakit Ginjal Kronik
Faktor yang mempengaruhi : - usia - jenis kelamin - tinggi badan - berat badan Ganguan Glomerulus Growth factor Sitokin Peningkatan tekanan kapiler dan aliran darah glomerulus
Gangguan fungsi sekresi ginjal
