ANALISIS SURVIVAL MODEL REGRESI
COXMENGGUNAKAN
TIME-DEPENDENT VARIABLE
UNTUK MENGATASI
NONPROPORTIONAL HAZARD
Ari Mufidatun Niswah
Jurusan Matematika, FMIPA, Universitas Negeri Malang, Malang, Indonesia Email: arimufida421@gmail.com
Abstrak
Analisis regresi Cox proportional hazard merupakan analisis statistika yang digunakan untuk melihat faktor-faktor yang menyebabkan terjadinya suatu peristiwa (biasa disebut time-dependent covariate) dengan peubah responnya adalah waktu ketahanan hidup. Penggunaan metode regresi Cox harus memenuhi asumsi proportional hazard, jika tidak terpenuhi, maka pemodelan dengan regresi Cox ini tidak tepat. Metode yang tepat digunakan pada kasus nonproportional hazard adalah model regresi Cox dengan time-dependent variable. Sebagai contoh penerapan regresi Cox proportional hazard digunakan data survival berupa waktu sampai meninggal pada penderita kanker paru-paru, dengan awal pengamatan saat pasien diberi suatu perlakuan. Variabel terikat data pasien penderita kanker paru-paru yaitu waktu dan variabel bebasnya yaitu umur, jenis pengobatan, tipe sel, dan performance status. Ternyata setelah diuji dengan asumsi proportional hazard, ada dua variabel yang tidak memenuhi asumsi, yaitu tipe sel dan performance status. Sehingga untuk mengatasinya yaitu menggunakan time-dependent variable.
Kata kunci: Analisis Survival, Regresi Cox Proportional Hazard, Time-Dependent Variable, Kanker Paru
Abstract
Cox proportional hazards regression analysis is a statistical analysis is used to look at the factors that led to the occurrence of an event (commonly called a time-dependent covariate) with the response variable was survival time. Use Cox regression method must meet the proportional hazards assumption, if not met, then the Cox regression modeling is not appropriate. The exact method used in the case nonproportional hazard is the Cox regression model with time-dependent variable. As an example of application of the Cox proportional hazards regression used survival data in the form of time until his death in patients with lung cancer, with initial observation when patients are given a treatment. The dependent variable of data in patients with lung cancer is the time and the independent variables such as age, treatment status, cell types, and performance status. Apparently after tested the proportional hazards assumption, there are two variables that do not meet the assumptions, namely cell types and performance status. So to overcome that uses a time-dependent variable.
Keywords: Survival Analysis, Cox Proportional Hazard Regression, Time-Dependent Variable, Lung Cancer
1. PENDAHULUAN
Tubuh manusia membutuhkan oksigen (O2) terus menerus untuk reaksi
metabolik, dan pada saat yang bersamaan akan dikeluarkan karbondioksida (CO2)
sebagai gas yang tidak dibutuhkan lagi oleh
hidung, mulut, faring, trachea, bronchus, dan paru. Fungsi sistem respirasi adalah memfasilitasi pertukaran gas antara atmosfer, paru-paru dan sel-sel jaringan dalam tubuh (Anonim, 2008c) dalam [5].
Paru-paru merupakan alat untuk pertukaran gas antara udara atmosfer dan darah. Dalam menjalankan fungsinya, paru-paru ibarat pompa mekanik yang berfungsi ganda, yakni menghisap udara atmosfer ke dalam paru (inspirasi) dan mengeluarkan udara alveolus dari dalam tubuh (ekspirasi). Jadi, paru-paru merupakan organ yang sangat berpegaruh pada kelangsungan hidup manusia yaitu sebagai pernapasan. Oleh karena itu, paru-paru merupakan organ yang sangat penting bagi tubuh manusia. Jika paru-paru mengalami kerusakan, maka akan sangat berpengaruh terhadap aktivitas manusia.
Salah satu masalah yang akhir-akhir ini banyak menyerang paru-paru manusia yaitu kanker. Kanker paru adalah salah satu jenis penyakit paru yang memerlukan penanganan dan tindakan yang cepat dan terarah. Penyakit ini terjadi ditandai dengan adanya pertumbuhan sel yang tidak normal, dan merusak jaringan sel-sel yang normal.
Penyebab pasti dari munculnya kanker paru belum diketahui, namun paparan suatu zat yang bersifat karsinogenik merupakan faktor penyebab utama di samping faktor lain seperti kekebalan tubuh, genetik, dan lain-lain. Beberapa faktor yang memengaruhi ketahanan hidup penderita kanker paru antara lain adalah umur, jenis pengobatan, tipe sel, dan performance status. [2].
Penelitian tentang faktor-faktor yang berhubungan dengan ketahanan hidup penderita kanker paru masih jarang di Indonesia. Penelitian ini diharapkan untuk mengetahui faktor-faktor apa saja yang berpengaruh terhadap waktu ketahanan hidup
penderita kanker paru. Analisis yang dapat digunakan adalah analisis survival.
Salah satu model analisis survival yang paling terkenal adalah model Cox proportional hazard (Cox, 1972 ) dalam [7]. Regresi ini, lebih populer digunakan dalam penelitian tentang data kesehatan, data ekonomi yang variabel responnya berupa waktu (hari, bulan, tahun). Misalnya data tentang waktu pasien menderita penyakit tertentu, dimana dimulai dari awal masuk rumah sakit sampai terjadi kejadian tertentu, seperti kematian, sembuh atau kejadian khusus lainnya. Salah satu aplikasi yang terpenting dari model Cox proportional hazard dalam pengaturan acak terkontrol uji klinis adalah untuk mendapatkan kesesuaian penaksiran efek pengobatan [3].
Pada artikel ini akan dihubungkan penggunaan model regresi Cox proportional hazard untuk mengetahui data survival berupa waktu ketahanan hidup pasien penderita kanker paru dengan menggunakan peubah penjelas yaitu umur, jenis pengobatan, tipe sel, dan performance status. Untuk menaksir parameter pada model Cox proportional hazard dapat menggunakan software R atau S PLUS [4]. Tetapi, jika hasil yang diperoleh tidak memenuhi asumsi proportional hazard, maka akan digunakan modifikasi yaitu menggunakan time-dependent variable. Time-time-dependent variable diartikan sebagai peubah yang nilainya berubah-ubah setiap saat [6].
2. KAJIAN LITERATUR
dilakukan pengamatan pada seorang individu sampai suatu peristiwa terjadi pada individu tersebut. Selain itu, waktu dapat juga dinyatakan dalam usia individu ketika suatu event terjadi. Sedangkan event dapat berupa kematian, munculnya suatu penyakit, kambuhnya suatu penyakit, atau beberapa hal lain yang bisa diperhatikan dan dapat terjadi pada seorang individu.
Data survival dalam analisis semacam ini melibatkan bentuk data time to event, misalnya data waktu sampai terjadinya kematian. Sehimpunan data yang digunakan dapat berupa data eksak ataupun data tersensor. Disebut data eksak apabila waktu tepatnya suatu event yang diinginkan terjadi dapat diketahui, sedangkan data tersensor terjadi apabila waktu sampai terjadinya event pada individu yang bersangkutan tidak diketahui secara pasti, hanya informasi bahwa sampai saat tertentu kejadiannya belum teramati.
Salah satu tujuan analisis survival adalah untuk mengetahui hubungan antara waktu kejadian dan variabel prediktor yang terukur pada saat dilakukan penelitian. Analisis ini dapat dilakukan dengan metode regresi. Dengan metode regresi ini dapat dicari hubungan antara variabel respon dengan variabel prediktor di mana variabel respon yang digunakan adalah berupa data survival (waktu). Salah satu analisis survival yang dapat digunakan adalah regresi Cox proportional hazard.
Regresi C o x proportional hazard, diperoleh dari uji Anderson-Darling. Salah satu masalah utama dalam analisis survival data untuk mempelajari ketergantungan waktu kelangsungan hidup dalam variabel prediktor. Hal ini sering disederhanakan dengan menggunakan model Cox proportional hazard. Untuk menaksir parameter pada model Cox proportional hazard dapat menggunakan software R atau S PLUS [4].
Seperti pada penelitian-penelitian lain yang telah dilakukan sebelumnya, sebagian besar menggunakan model regresi Cox proportional hazard, untuk menyelesaikan permasalahan-permasalahan yang berhubungan dengan kesehatan. Antara lain pada penelitian yang dilakukan oleh Adi, et al [1] yang meneliti tentang data kejadian berulang identik dengan studi kasus pada pasien penderita jantung koroner. Penelitiannya itu bertujuan untuk mengetahui peubah penjelas yang berpengaruh terhadap kekambuhan.
Lalu, Feriana [2] dalam skripsinya yang membahas tentang model regresi Cox stratifikasi (stratified) dengan penerapannya pada pasien penderita kanker paru, menyatakan bahwa ketika asumsi proportional hazard tidak terpenuhi maka dapat digunakan model Cox stratifikasi untuk memperbaiki hasil dari model Cox proportional hazard.
hazard tidak terpenuhi maka berarti pemodelan regresi Cox tidak tepat. Metode yang dapat digunakan pada kasus nonproportional hazard adalah model regresi Cox dengan time-dependent variable. Cara lain yang dapat digunakan untuk mengatasi nonproportional hazard adalah stratified proportional hazard. Dengan menggunakan perhitungan AIC (Akaike Information Criteria) disimpulkan bahwa model yang lebih baik untuk data ketahanan hidup penderita kanker leher rahim dan data ketahanan hidup penderita hipertensi dengan terapi tablet Captopril adalah model regresi Cox dengan time-dependent variable.
Dari penelitian-penelitian yang telah dilakukan sebelumnya, maka dalam artikel ini penulis ingin mengkaji tentang model regresi Cox di mana asumsi proportional hazard tidak terpenuhi. Sehingga untuk mengatasi nonproportional hazard harus dilakukan modifikasi terhadap model regresi Cox. Penulis akan mengambil studi kasus pada pasien penderita kanker paru yang datanya didapat dari data sekunder pada [2], tetapi dikaji dengan menggunakan time-dependent variable. Hal ini dipilih karena menurut [8] model yang lebih baik digunakan adalah dengan time-dependent variable.
3. METODE PENELITIAN
3.1. Sumber Data
Sumber data pada penelitian ini adalah data yang diambil dari data sekunder penderita Kanker paru pada penelitian Skripsi [2]. Peubah respon adalah waktu survival dan peubah prediktor bersifat kategorik yang terdiri atas:
= umur
= jenis pengobatan ( )
=tipe sel 1 ( )
=tipe sel 2 ( )
=tipe sel 3 ( )
=tipe sel 4 ( )
=performance status
3.2. Metode Analisis
Langkah-langkah menganalisis regresi Cox adalah:
Melakukan pendugaan parameter menggunakan metode maksimum parsial likelihood atau dengan menggunakan software R;
Memeriksa asumsi proportional hazard;
Jika terdapat variabel yang tidak memenuhi asumsi proportional hazard, maka lakukan modifikasi Cox proportional hazard menggunakan pemodelan regresi Cox dengan time-dependent variable;
4. DISKUSI DAN PEMBAHASAN 4.1 Analisis Survival
munculnya suatu penyakit, kambuhnya suatu penyakit, atau beberapa hal lain yang bisa diperhatikan dan dapat terjadi pada seorang individu.
Data survival dalam analisis semacam ini melibatkan bentuk data time to event, misalnya data waktu sampai terjadinya kematian.
4.2 Data Tersensor
Sehimpunan data yang digunakan pada analisis survival dapat berupa data eksak ataupun data tersensor. Disebut data eksak apabila waktu tepatnya suatu event yang diinginkan terjadi dapat diketahui, sedangkan data tersensor terjadi apabila waktu sampai terjadinya event pada individu yang bersangkutan tidak diketahui secara pasti, hanya informasi bahwa sampai saat tertentu kejadiannya belum teramati.
Data tersensor terdiri dari data tersensor kiri dan data tersensor kanan.
4.2.1 Data Tersensor Kiri
Data tersensor kiri ini akan terjadi jika event yang ingin diperhatikan pada individu ternyata sudah terjadi saat individu tersebut masuk dalam studi. Jadi, hanya diketahui bahwa waktu terjadinya event kurang dari suatu nilai tertentu. Sebagai contoh:
Waktu asal : saat individu baru lahir
Skala waktu : usia individu (tahun)
Event yang diamati: usia indivu Waktu akhir : setelah 12 bulan
pengamatan
Waktu penyensor : usia individu saat diwawancara
4.2.2 Data Tersensor Kanan
Data tersensor kanan merupakan jenis data tersensor yang paling umum digunakan dalam analisis survival dan terjadi saat hanya diketahui bahwa waktu ketahanan hidup melebihi suatu nilai tertentu. Secara umum data tersensor kanan dapat terjadi karena beberapa hal berikut ini:
Seorang individu yang belum mengalami event hingga studi berakhir
Seorang individu yang keluar dari studi pada saat periode studi sedang berjalan
Seorang individu yang meninggal tetapi bukan disebabkan oleh event yang ingin diperhatikan
Sehimpunan data tersensor kanan memuat sebuah variabel yang menunjukkan waktu seorang individu dalam studi dan sebuah indicator apakah waktu yang dimaksudkan itu dapat diketahui secara pasti atau waktu ketahanan hidup yang tersensor kanan.
Misalkan sehimpunan data sederhana yang memuat lima individu yang diikutsertakan dalam studi selama lima tahun periode pengamatan. Diperoleh data : 9+, 5, 3. Dalam himpunan data ini, terdapat satu
bilangan dengan tanda “+” yang biasanya
digunakan sebagai penunjuk bahwa itu merupakan titik data tersensor kanan. Ketika dilakukan suatu analisis mengenai data tersebut menggunakan perangkat lunak
statistika, jika tidak ada tanda “+” berikan
nilai indicator 1 dan nilai indicator 0 apabila
terdapat tanda “+”. Himpunan data ii
kemudian dapat ditulis sebagai (ti, δi).
(9,0),(5,1),(3,1). Dalam bentuk ini, ti
merupakan variabel yang menggambarkan waktu dari individu ke-I dan δi merupakan
4.3 Model Regresi Cox Proportional Hazard
Bentuk model Cox proportional hazard adalah
∑
di mana
Model ini menyatakan hazard rate dari satu individu pada waktu t dengan diketahui kovariat X. Dan ini adalah model semiparametrik karena ketika baseline hazard dapat mengambil sebarang bentuk, kovariat masuk ke dalam model secara linear. [4]
Model regresi Cox proportional hazard disebut sebagai model semiparametrik. Model ini berbeda dengan model parametric, di mana pada model parametric mempunyai bentuk yang jelas. Model semiparametrik lebih sering digunakan karena walaupun bentuk fungsional tidak diketahui, akan tetapi model regresi Cox proportional hazard ini tetap dapat memberikan informasi yang berguna, berupa hazard ratio yang tidak bergantung pada . Hazard ratio didefinisikan sebagai rasio dari hazard rate satu individu dengan hazard rate dari individu lain.
Misal individu A memiliki hazard rate hA(t,X
*
) di mana )
dan individu B memiliki hazard rate hB(t,X)
di mana maka hazard ratio-nya adalah
HR=
[∑ ]
Apabila nilai hazard ratio konstan sepanjang waktu, maka dapat disimpulkan bahwa memenuhi asumsi proportional hazard.
Meskipun bentuk dalam model regresi Cox proportional hazard tidak diketahui, tetapi kitatetap dapat menaksir
koefisien regresi (β). Seperti yang telah diketahui bahwa kita harus menaksir β untuk
mengetahui efek dari kovariatnya. Besarnya efek ini dapat dihitung tanpa harus menaksir fungsi baseline hazard. Jadi, dengan asumsi yang terbatas, kita tetap dapat mengetahui informasi penting yang diperoleh dari data survival melalui nilai hazard ratio dan survival experience.
4.4 Maximum Likelihood Estimator (MLE)
Pandang suatu sampel acak dari suatu distribusi yang mempunyai pdf . Pdf bersama dari adalah
Pdf bersama ini dapat dipandang
sebagai fungsi dari θ dan disebut sebagai
fungsi likelihood (L) dari sampel acak, dinotasikan dengan:
( )
Misalkan bahwa dapat ditemukan suatu fungsi nontrivial dari
Sebut sedemikian sehingga
ketika θ diganti dengan maka fungsi likelihood L berharga maksimum, yaitu
sedikitnya sebesar untuk
disebut maximum likelihood estimator dari dan dinotasikan dengan simbol
̂
Salah satu penaksiran maksimum
likelihood dari θ di dapat dengan
menyelesaikan persamaan
atau dengan menggunakan logaritma natural
Misalkan ada p2 parameter yang tidak diketahui, maka penaksir maksimum
likelihood dari θ diperoleh dengan
menyelesaikan
, dengan
i = 1,2,…,p2
4.5 Modifikasi Model Regresi Cox menggunakan Time-Dependent Variable
Memodifikasi model regresi Cox proportional hazard merupakan model yang melibatkan variabel prediktor bebas oleh waktu dan variabel prediktor terikat oleh waktu. Seperti pada model regresi Cox proportional hazard, modifikasi model ini juga memuat fungsi baseline hazard (h0(t)) dikalikan dengan fungsi eksponensial.
Dalam modifikasi ini, fungsi eksponensial memuat variabel prediktor bebas oleh waktu yang dinotasikan dengan Xi dan variabel prediktor terikat oleh waktu dinotasikan dengan . Modifikasi model ini yaitu:
(∑ ∑ )
Atau secara umum, modifikasi model regresi Cox ini hanya memuat satu atau lebih variabel prediktor terikat oleh waktu, sehingga dapat ditulis sebagai berikut:
∑
di mana
= variabel prediktor bebas oleh waktu pada saat ke-i
= kumpulan dari variabel prediktor terikat oleh waktu pada saat ke-I
(X1, X2,…,Xp1, X1(t),X2(t),…,Xp2(t)
= fungsi waktu untuk variabel prediktor terikat oleh waktu ke-i
Pendugaan Parameter
Bagian utama dari model ini adalah asumsi proportional hazard yang tidak terpenuhi. Untuk menentukan model regresi Cox dengan time-dependent variable dibutuhkan estimasi koefisien variabel prediktor X1, X2, …, Xp1 yaitu β1, β2,
…, βp1 dan koefisien variabel tergantung waktu X(t)p1+1, X(t)p1+2, …, X(t)p yaitu
Fungsi kesesuaian log-likelihood adalah:
Dari pembahasan serta metode penelitian yang telah dijelaskan di atas, sesuai dengan data yang didapat dari penelitian skripsi [2], yaitu penderita Kanker paru. Pada data tersebut, menyatakan waktu sampai meninggal (dalam hari) seseorang yang mengidap penyakit kanker paru.
Awal : awal dilakukan perlakuan
Akhir : meninggal
Event : meninggal
Skala waktu : hari
= umur
= jenis pengobatan ( )
= tipe sel 1 ( )
= tipe sel 2 ( )
= tipe sel 3 ( )
= tipe sel 4
( )
= performance status
Data ini terdiri dari 137 pengamatan, di mana:
Ada 69 pasien yang mendapat perlakuan standar ( dan 68 pasien yang mendapat perlakuan test
Ada 9 pasien yang tersensor dan sebanyak 128 pasien yang mengalami event.
Untuk lebih jelasnya dapat dilihat pada lampiran.
Berikut ini berdasarkan langkah-langkah pada metode penelitian:
Pendugaan Parameter Regresi Cox
Dalam menentukan model terbaik diperlukan penduga koefisien peubah
prediktor yaitu .
Koefisien β dalam model hazard proporsional dapat diduga menggunakan metode Maksimum Likelihood. Menurut Cox (1972) [8], fungsi likelihood untuk model proportional hazard adalah:
∏ [∑
]
dengan merupakan indikator sensoring yang bernilai nol jika ti, i = 1, 2, …, n adalah tersensor kanan, bernilai 1 untuk lainnya dan R(ti) merupakan kelompok obyek yang beresiko saat ti. Selain itu, untuk menaksir parameter pada model Cox proportional hazard dapat menggunakan software R atau S PLUS.
Pengujian Asumsi Proportional Hazard
Cara memeriksa asumsi proportional hazard secara visual yaitu apabila rasio antara fungsi risiko suatu kategori dengan kategori lain dari faktor penyebab kegagalan bersifat konstan setiap waktu. Pemeriksaan asumsi dapat dilakukan secara grafis (plot antara ln{-ln [S(t,x)]} terhadap waktu survival) dan secara numerik (statistik uji Global). Jika grafik ln minus ln fungsi survival terhadap waktu survival untuk beberapa kategori pada satu peubah penjelas terlihat sejajar (tidak saling berpotongan) maka asumsi risiko proporsional terpenuhi dan peubah penjelas dapat dimasukkan dalam model [1]. Apabila asumsi proportional hazard tidak terpenuhi maka model yang dihasilkan dikatakan nonproportional hazard dan mengakibatkan model tidak sesuai. Untuk mengatasi nonproportional hazard, dapat digunakan modifikasi model regresi Cox dengan time-dependent variable.
Kolom coef menunjukkan koefisien
(β) variabel, dapat bernilai positif atau negatif. Kolom exp(coef) menunjukkan hasil eksponen dari koefisien(exp (β)) yang selalu bernilai positif. Kolom z adalah hasil dari coef / se(coef). Kolom terakhir yaitu kolom p yang diperoleh dari P(|N| > |z|) = 2 × (1 – P (N >|z|)) dalam program aplikasi R dapat dihitung dengan perintah 2*(1 – pnorm(abs(z))). Untuk analisis selanjutnya p disebut sebagai nilai-p. Nilai-p signifikan apabila nilai-p kurang dari 0.05.
Dari tabel di atas, hasilnya ada dua variabel yang tidak memenuhi asumsi proportional hazard , yaitu performance status dan tipe sel. Sehingga akan dilakukan modifikasi model Cox menggunakan time-dependent variable.
Model Cox dengan time-dependent variable.
Dari hasil yang diperoleh pada Tabel di atas, model persamaan regresi cox dengan time-dependent variable. Data
Ketahanan Hidup Kanker Paru yang dependent variable dapat digunakan untuk menaksir parameter untuk mengatasi masalah nonproportional hazard pada data survival berupa waktu sampai meninggal pada penderita kanker paru, dengan awal pengamatan saat pasien diberi suatu perlakuan. Hal ini dilakukan karena hasil dari pengamatan ini yaitu terdapat dua variabel yaitu tipe sel dan performance status yang tidak memenuhi asumsi proportional hazard saat dilakukan uji asumsi.
Oleh karena itu, penulis menyarankan kepada pembaca agar menggunakan Model regresi Cox dengan time-dependent variable ketika asumsi proportional hazard tidak dapat terpenuhi.
6. REFERENSI
[1] Adi, R., P., dkk. Penerapan Regresi Cox Risiko Proporsional pada Data Kejadian Berulang Identik. Laporan Penelitian. Malang: Jurusan Matematika FMIPA UB
[2] Feriana, D., A.,. 2011. Model Cox Stratifikasi. Skripsi. Depok: Program Studi Matematika FMIPA UI
[3] Fleming, T.R., and Lin, D.Y. 2000. Survival Analysis in Clinical Trials: Past Developments and Future Directions.
Biometric. 56: 971-983.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.0 006-341X.2000.0971.x/pdf
endix-cox-regression.pdf tanggal 9 November 2015
[5] Hernawati. Sistem Pernapasan Manusia pada Kondisi Latihan dan Perbedaan Ketinggian. Artikel. Bandung: Jurusan Pendidikan Biologi FPMIPA UPI
[6] Kleinbaum, D.G. dan Klein, M., 2005, Survival Analysis: A Self – Learning Text. New York: Springer – Verlag
[7] Lin, Huazhen, et al. 2015, A Global Partial Likelihood Estimation in The Additive Cox Proportional Hazards Model. New York: Elsevier
