Nasal Drug Delivery - Definisi

NASAL DRUG DELIVERY - DEFINISI



_{Sistem pelepasan obat dimana obat akan}

diberikan dan dilepaskan di rongga nasal.



_{Bentuk sediaan biasanya berupa obat tetes}

atau spray.



_{Beberapa obat dilepaskan di rongga nasal}

1.

efek lokal



obat tetes hidung atau spray

seperti dekongestan, antibiotik dan mukolitik.

2.

sirkulasi sistemik contohnya obat migrain atau

senyawa aktif obat tersebut tidak dapat

diberikan secara oral karena akan

 _{Nasal Vestibule atau ruang depan hidung adalah}

bagian paling anterior dari rongga hidung yang

 _{Olfactory Region atau wilayah penciuman terletak di}

puncak rongga hidung. Hal ini dilapisi oleh sel penciuman dengan reseptor penciuman.

 _{Repiratory Region atau wilayah pernapasan adalah}

yang terbesar, dan dilapisi oleh epitel bersilia psudeostratifed. Dalam epitel yang diselingi sel goblet mukus

 _{Fungsi konka adalah untuk meningkatkan luas}

Oleh

Marina Ika Irianti

1106065716

RUTE TRANSPOR DAN

 _{Pada sistem pengantaran obat melalui intranasal,}

absorbsi obat menjadi faktor penting dalam menentukan efektivitas obat.

 _{Ada 2 rute utama terjadinya absorbsi obat yang}

diberikan secara intranasal, yaitu :

Rute Paraselular

Rute Paraselular

•

Rute paraselular merupakan rute yang

melalui celah diantara sel epitelial

dengan mekanisme

difusi pasif

atau

penarikan oleh pelarut.

•

Permeabilitas paraselular dari epitel

nasal hampir sama dengan usus



sehingga molekul kecil yang hidroflik

dapat berdifusi secara pasif melalui sel.

•

Difusi pasif di antara sel dapat terjadi

karena

adanya

gradient

atau

 _{Rute transelular merupakan rute yang melewati sel}

epithelial

 _{Terjadi melalui beberapa mekanisme seperti difusi}

pasif, transport melalui pembawa, atau dengan membuka tight junction.

 _{Rute transelular berperan dalam transport obat yang}

bersifat lipoflik. Difusi pasif di antara sel dapat terjadi karena adanya gradient atau perbedaan konsentrasi, dengan laju absorpsi sesuai dengan hukum Fick’s pertama.

 _{Derajat ionisasi obat, pKa obat, dan pH lingkungan}

merupakan factor yang penting dalam absorbsi transelular secara difusi pasif.

APLIKASI LOKAL

Zat aktif Merk dagang Indikasi

Azelastin Astelin Antihistamin H1-bloker

Beklometason Beconase Rinitis alergi, asma kronis, bronkitis non-asmatikus

Budenosid Rhinocort Asma, rinitis, alergi, crohn’s disease

Levocabastin Livostin rhino-sinusitis

Mometason Nasonex rhino-sinusitis

Olapatadin Patanase rhino-sinusitis

Natrium kromoglikat Nasalcrom Rhinitis alergetika sepanjang tahun dan musiman

Triamsinolon asetonida Nasacort Rhinitis alergi intermiten sedang-berat

 Pemberian obat melalui intranasal menunjukkan availabilitas sistemik yang lebih baik dibanding rute oral atau intravena

 Contoh:

analgesik(morfn), obat-obat kardiovaskuler seperti propranolol dan carvedilol, hormone seperti levonorgestrel, progesterone, dan insulin, obat-obat antiinfamasi seperti indometasin dan ketorolac, serta obat-obat antiviral seperti asiklovir

Zat aktif Merk dagang Indikasi

Estradiol Aerodiol Terapi pengganti hormone Nikotin Nicotrol NS Candu rokok

Sianokobalamin Nascobal Defisiensi vit B₁₂

Desmopresin Desmospray Mengontol dehidrasi dari pasien diabetes insipidus

Oksitosin Syntocinon Stimulan laktasi

Kalsitonin salmon Miacalcin Pengobatan meno-pausal, osteoporosis Buserelin Suprefact Pengobatan kanker prostat

Nafarelin Synarel Endometriosis Zolmitriptan Zomig nasal

Sumatriptan Imigran Pengobatan migraine dan sakit kepala Fentanil Instany

Butorfanol Stadol NS Mengurangi nyeri Vaksin influenza FluMist Mencegah flu

 _{Pengantaran obat ke SSP terjadi melalui olfactori}

neuroepithelium.

 _{Meskipun melalui olfaktori berpotensial untuk}

menembus sawar darah otak, namun P-gp juga terdapat di area ini.

 _{Graf et.al mengkonfrmasi bahwa P-gp terdapat di}

olfactory ephitelium dan endothelial sel yang

megelilingi olfactory bulb. Selain itu juga tedapat transport obat melalui system saraf trigeminal dari rongga hidunng menuju system saraf pusat.

 _{Terdapat beberapa barrier pada system penghantaran}

obat ini yaitu

 Tight junction  pertahanan elektrik transendotelial (1500-2000 Ω.cm2_{) yang lebih besar dari organ lain seperti kulit,}

kandung kemih, kolon dan paru-paru (3-33 Ω.cm2_).

 multidrug efux protein transporters  dapat mengurangi potensi obat untuk berpenetrasi secara sistemik ke sistem saraf pusat, contoh P-gp.

G A M B A R. P- G LI KO P R O T E I N , P OM PA E FF LU X B E R G A N TU N G AT P , U N T U K M E N C E G A H IN F LU X OB AT DA R I M E M B RA N



_{Tidak melalui FPM pada hepar}

_

_{FPM pada}

mukosa nasal.



_Enzim

_:

_{monooksigenase,}

_reduktase,

transferase, esterase, dan enzim proteolitik

pada mukosa nasal, sekret nasal, sel

epithelial nasal (pada sitosol) dan lamina

propria



_Fase

_I

_oksidatif

_(sit-P450

_dependen

monooksigenase)merupakan

FPM

untuk

xenobiotik, dan juga dekongestan nasal,

anestesi, alkolhol, nikotin dan kokain.



_{Aktivitas katalilitik daerah olfaktori > daerah}

pernapasan

 _{Enzim fase II (glutation transferase) banyak}

ditemukan pada mukosa nasal.

 _{Pada penghantaran protein dan peptide.}

aktivitas peptidase (eksopeptidase dan

endopeptidase) dan protease terjadi pada epithelium nasal dan sekret nasal.

Aminopeptidase : enzim proteolitik utama pada mukosa nasal.

Klirens dari formulasi obat dari mukosa nasal akan

berkurang pada pasien dengan kondisi patologis, yang cenderung merusak fungsi silia :

- Fungsi silia optimal pada pH 7-10 untuk trakea dan jaringan bronkhial

- Bakteri seperti Haemophilus infuenza dan

Staphylococcus mengganggu gerak silia - Peningkatan klirens mukosa : merokok

- Penurunan klirens mukosa : penderita rhinitis alergi, rhinitis atropic, dan sinusitis kronik

- Penurunan klirens mukosiliari : pasien dengan

diskinesia silia primer, pasien fbrosis sistik (akibat jumlah mucus yang tidak normal walaupun fungsi dari silia normal), pasien diabetes mellitus

Fibya Indah

1006775041

FORMULASI OBAT, CONTOH



_{Molekul dengan BM kurang dari 1000 lebih}

banyak terabsorpsi daripada molekul dengan BM

lebih besar dari 1000.



_{Bentuk molekul siklik memiliki absorpsi lebih baik}

daripada bentuk yang liniear.



_{Ukuran partikel juga berpengaruh karena partikel}

sebesar 10

μ

m dapat melewati rongga hidung dan

terdeposit di paru-paru (sediaan spray). Untuk

formulasi serbuk, ukuran partikel yang lebih

besar dari 50

μ

m telah terbukti memiliki



_{Hal lain yang perlu diperhatikan dalam}

formulasi intranasal adalah konsentrasi

larutan dan volume



_{Volume yang dapat dihantarkan dibatasi}

oleh

ukuran

rongga

hidung,

dengan

_{Sifat eksipien pada fomulasi nasal digunakan sesuai}

dengan bentuk sediaan dan sistem penghantarannya.



_Solubilizer

_{yang biasa digunakan dapat}

berupa solvent konventional atau kosolven

seperti glikol, alcohol. Bahan tersebut dapat

meningkatkan kelarutan obat. Dapat juga

digunakan surfaktan atau siklodestrin.



_Pengawet

_pada

_formulasi

_intranasal



_Antioksidan

_digunakan

_untuk

_mencegah

degradasi obat, berdasarkan profl kelarutan.

Antioksidan yang biasa digunakan diantaranya

sodium metabisulfte, sodium bisulfte, butylated

hydroxy toluene dan tokoferol.



_Humektan

_{dapat ditambahkan pada sediaan}

Nasal drops

(tetes hidung)

NASAL POWDERS

Nasal sprays

(solution/suspensi)



_{Nasal mucoadhesive particulate}

delivery

(mikro/nanopartikel,

liposom)



_{Nasal ointments}

HAL-HAL YANG PERLU



_{mikrosfer, hidrogel, dan liposom dapat}

digunakan dalam rute nasal dan dapat

meningkatkan absorpsi, menurunkan

klirens mukosiliari, dan memperlama

waktu tinggal obat dalam rongga

hidung.

PEMBAWA SEDIAAN INTRANASAL

_{Siklik oligosakarida yang memiliki permukaan luar}

hidroflik dan rongga lipoflik sehingga obat nonpolar bisa masuk.

_{Agen pengompleks untuk meningkatkan absorpsi}

sediaan nasal dengan meningkatkan kelarutan dan stabilitas obat.



_{Vesikel fosfolipid yang terdiri dari lipid}

bilayer



_{Enkapsulasi yang efektif pada molekul}

besar

dan

kecil

dengan

rentang

hidroflisitas dan nilai pKa yang luas

(Alsarra et al, 2008).



_{Meningkatkan absorpsi sediaan nasal}

seperti pada insulin dan kalsitonin

dengan

meningkatkan

penetrasi

membran.

_{Mikrosfer biasanya berasal dari polimer mukoadesif}

seperti kitosan dan alginate, yang memberi keuntungan untuk penghantaran sediaan nasal.

Faktor Fisikokimia

Obat dan Faktor

Formulasi

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

ABSORPSI OBAT DALAM

INTRANASAL DDS

FAKTOR

FISIKOKIMIA OBAT

Lipoflisitas

• _{Obat-obat lipofl diabsorpsi}

secara baik dengan laju

absorpsi cepat melalui rute transeluler.

• _{Jika terlalu lipofl  obat tidak}

larut dalam lingkungan berair di rongga hidung 

mempercepat klirens mukosilia (MCC)  waktu kontak dengan membran hidung berkurang  permeasi berkurang.

Bobot molekul

• _{Pada senyawa lipofl : BM}

> 1 kDa  absorpsinya mulai berkurang secara signifkan

• _{obat hidroflik : absorpsi}

lebih bervariasi, misalnya Na cromoglycate

(absorpsi cepat), absorpsi peptida dan protein

bervariasi dari 100% (penta peptida),

metkephamid (BM 660 Da), sampai 1%

pKa

_{Bentuk molekul akan lebih}

mudah diabsorpsi daripada bentuk ion (bermuatan)

oleh membran mukosa

hidung  dipengaruhi nilai pKa obat dan pH mukosa hidung (5,0-6,5).

_{Terutama berpengaruh}

untuk senyawa-senyawa polar (hidroflik).

FAKTOR

FISIKOKIMIA OBAT

Stabilitas

• Lingkungan rongga hidung memiliki kemampuan untuk memetabolisme obat

secara enzimatik  mengurangi stabilitas biologis dari obat 

dibentuk pro-drug maupun menggunakan inhibitor

enzim.

• Disisi lain, beberapa obat juga mungkin tidak stabil akibat mengalami hidrolisis, oksidasi, isomerisasi, reaksi dekomposisi atau

polimerisasi.

Kelarutan

• _{Agar dapat diabsorpsi obat}

harus terdisolusi di dalam cairan mukosa hidung

sehingga dapat terdispersi secara molekuler dan

Konsentrasi (Kadar)



_{Absorpsi pada intranasal DDS : difusi}

pasif (transeluler dan paraseluler)



juga

dipengaruhi oleh konsentrasi obat dalam

larutan pada membran.



_{Semakin tinggi konsentrasi}

_

_perbedaan

gradien konsentrasi yang mendorong

terjadinya difusi juga semakin besar.



_{Oleh karena itu, jika obat diformulasikan}

sebagai larutan, dipilih konsentrasi

tertinggi yang kompatibel dengan volume

dan dosis yang akurat.

pH

_{pH formulasi : sesuai pH}

stabilitas obat dan dapat meyakinkan jumlah

terbesar dari spesies obat yang tidak

terionisasi (bentuk

molekul) dilepaskan dari sediaan.

_{pH juga sedapat mungkin}

sesuai atau mendekati pH mukosa hidung ( 5,0-6,5 ) sehingga tidak

menyebabkan iritasi.

FAKTOR FORMULASI

Viskositas

•

_Peningkatan

viskositas larutan



memperlama waktu

kontak antara obat

dan mukosa hidung

sehingga dapat

meningkatkan potensi

penyerapan obat.

•

_{Viskositas tinggi}

dapat mengganggu

klirens mukosilia

(MCC) sehingga

meningkatkan

Bentuk Sediaan

 _{Tetes hidung : sediaan intranasal paling sederhana,}

namun tidak dapat menghantarkan obat dalam jumlah yang terukur secara tepat dan dapat mengakibatkan overdosis.

 _{Untuk dapat diabsorpsi, aerosol harus terdeposisi lalu}

diikuti dengan disolusi partikel padat saat digunakan.

 _{Bentuk semprotan larutan lebih disukai daripada}

semprotan bubuk karena dapat menyebabkan iritasi mukosa hidung.

 _{Saat ini dikembangkan sistem khusus seperti emulsi}

lipid, mikrosfer, liposom dan flm meningkatkan absorpsi.

Eksipien

 _{Eksipien dalam formulasi mungkin dapat menyebabkan}

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI

PENGHANTARAN SECARA INTRANASAL

Idam Titis Permana

FAKTOR FISIOLOGIS

Absorbsi dan bioavailibilitas obat secara garis besar dipengaruhi oleh luas area absorbs yang tersedia,

lama waktu kontak antara obat dan are absorpsi, adanya proses metabolism sebelum dan saat

absorpsi, keadaan keabnormalan atau patologi

AREA ABSORBSI

 _{Eptelium respiratori terdiri dari 4 tipe sel yang}

berbeda: basal, mukosa yang mengandung goblet, bagian bersilia, dan daerah yang tidak bersilia.

 _{Luas permukaan rongga nasal 160 cm2.}

 _{Sel pada daerah respirasi terdiri dari 300 mikrovilli} 

 _{Meskipun demikian efektivitas area permukaan untuk}

absorbsi dipengaruhi oleh tipe sediaan pada penghantaran obat.

 _{Diantaranya adalah diameter partikel.}

 Partikel > 10µm tersaring oleh vibrissae pada rongga hidung.

 Partikel 5-10 µm  terdeposit pada jalur nasal, kemudiann akan dibersihkan melalui proses pembersihan mukosiliari.

ALIRAN DARAH

 _{Pada vascular nasal terdapat venous sinusoid,}

arteriovenus anastosome, dan vascular  rongga nasal memiliki banyak pembuluh darah.

 _{Suplai darah yang besar dalam rongga nasal}  obat yang diabsorpsi mempunyai onset aksi yang cepat.

 _{Aliran darah nasal juga mengatur ukuran lumen nasal.}

Adanya factor lain seperti perubahan mood atau emosi, hiperventilasi, dan olahraga dapat

 _{Arteriol nasal mengandung membrane elastic dalam}

jumlah yang sangat sedikit membran dasar

endothelial bersambungan dengan membrane dasar sel-sel otot polos.

 _{Hal tersebut menybabkan aliran darah yang cepat}

WAKTU KONTAK

 _{Lamanya waktu kontak obat dengan jaringan absorpsi}

 banyaknya obat yang akan menembus mukosa.

 _{Dipengaruhi oleh kecepatan klirens obat dari area}

absorpsi oleh klirens mukosiliari dan metabolism.

 _{Klirens mukus dari hidung berlangsung setiap10-20}

 _{Partikel yg terdeposit pada daerah bersilia (turbinat)}

 klirens berlangsung cepat.

 _{Partikel terdeposit pada daerah tidak bersilia}

(anterior rongga hidung)  klirens berlangsung lambat.

PENGHALANG MUKUS

 _{Mukus mengandung polymorphonuclear leucosytes dan}

eosynophyls. Terdiri dari 2,5-3% garam, 1-2% musin

(sulphurated scyderoprotein) dan 95% air. Juga mengandung Lyzozym, enzim dan immunoglobulins, dan protein lain.

 _{Berperan sebagai physical barrier difusi obat}

 _{Memperlambat difusi air}

 _{Berikatan dengan obat}

 _{Ikatan obat dengan mucin}  difusi menurun

 Molekul obat bermuatan (+) berikatan dengan mukus glikoprotein melalui interaksi elektrostatik dengan komponen bermuatan (-) residu asam silalik dan sulfate ester.

KEADAAN PATOFISOLOGIS

 _{Kecepatan klirens mukosiliari dan kapasitan absorbsi}

nasal dipengaruhi oleh kondisi patofsiolgi rongga nasal dan hal ini akan mempengaruhi kecepatan klirens dari obat.

 _{Contoh penyakit : rhinitis, fu ringan, alergi, sinusitis,}

asma, polip pada hidung, sindrom Sjogren dan Kartagener. Selain itu faktor lingkungan seperti kelembaban, suhu dan polusi juga mempengaruhi kecepatan klirens nasal.

 _{Demam dan fu}  hipersekresi mukus, hidung tersumbat.

 _{Obat tidak dapat memberikan dosis yang optimal/}

AKTIVITAS ENZIMATIK

 _{Mukasa hidung memiliki enzim eksopeptidase (seperti}

aminopeptida, metilloproteinase, dll) dan

endopeptidase (cerynproteinase, cysteinproteinase, metalloproteinase, dll).

 _{Enzim-enzim tersebut menyebabkan degradasi}

peptida dan protein (A. Yekta Ozer. 2007)

 _{Enzim- enzim pada epitel nasal berfungsi dalam}

 _{Aktivitas enzimatik pada rongga hidung < GIT}

 _{Namun aktivitas CYP P450 di olfaktori jaringan epitel}

nasal lebih besar daripada di hati.

 _{Nasal dekongestan, anestesi, nikotin dan kokain}

IMMUNOLOGICAL CLEARANCE

 _{Sistem imun berfungsi untuk mengenali dan}

mengeliminasi materi asing.

 _{Antibodi disekresi pada rongga hidung dan terdapat}

pada lapisan mukus

 _{Dapat menetralkan antigen pada mukosa hidung.}

 _{Dapat menyebabkan munculnya gejala alergi seperti}

Yekta Ozer. 2007. Alternative Applications for Drug Delivery: Nasal and Pulmonary Routes. Turkey: Hacettepe University, Faculty of Pharmacy,

Department of Radiopharmacy, Ankara 06531.

Swatantra K.S. Kushwaha; Ravi Kumar Keshari; and A.K. Rani. 2011. Advances in Nasal Trans-Mucosal Drug Delivery. India: Pranveer Singh Institute of

Technology. Journal of Applide Phamceutical Science 01 (07);2011:21-28. Publised by www.jasposline.com

.

1. Luas permukaan besar Rongga nasal memiliki luas permukaan kira-kira 360 cm2 untuk absorpsi obat

2. Suplai darah yang besarabsorpsi dan onset aksi yang cepat.

3. Aktivitas metabolik yang rendah

4. Kemudahan akses

5. Kemudahan dalam pemberianAlat nasal seperti dosis terukur nasal spray, lebih sederhana untuk pasien dan dapat lebih mudah diterima dibanding suppositoria untuk rute intravaginal dan rektal.

6. Alternative intestinal, dilakukan ketika rute gastrointestinal tidak dapat dilakukan seperti pasien dengan mual dan

muntah, pasien dengan kesulitan menelan atau anak-anak, obat yang tidak stabil dalam cairan gastrointestinal, obat yang mengalami frst pass efect dalam jumlah besar

1. Klirens mukosiliari mengurangi waktu retensi obat dalam rongga nasal dan kesempatan untuk absorpsi.

2. Penghalang mucus. Difusi obat mungkin terbatasi dengan

penghalang fsik dari lapisan mucus dan terikatnya obat dengan musin.

3. Terbatas untuk molekul poten. Obat dengan berat molekul tinggi (sulit diabsorpsi), rute ini terbatas hanya untuk molekul obat yang poten dengan kadar plasma efektif dalam ng mL- 1 atau kurang

4. Kurangnya reprodusibilitas. Permasalahan utama dalam pemberian intranasal adalah apakah hal tersebut dapat memberikan absorpsi yang dapat diandalkan.Perubahan permeabilitas absorpsi dapat mempengaruhi apakah absorpsi obat lebih tinggi atau rendah dari seharusnya

5. Efek samping. Iritasi local dan sensitiftas terhadap obat harus

diperhatikan. Epitel nasal dan dalam particular silia sangat sensitive dan rapuh.Kerusakan pada epithelium dapat mengakibatkan

mukosiliari yang tidak normal yang berhubungan dengan penyakit pernapasan

Dinda Rahma Sesha

100670502 2

PENGEMBANGAN

TEKNOLOGI TERBARU

DALAM PENGHANTARAN

LATAR BELAKANG PENGEMBANGAN

TEKNOLOGI TERBARU INTRANASAL

 _{Berikut ini beberapa cara yg digunakan untuk}

 _{Lamanya waktu kontak antara obat dan daerah}

absorpsinya dapat meningkatkan bioavailabilitas

dari obat. Karena obat dapat dibersihkan dari rongga nasal melalui mekanisme mucociliary clearance,

menelan dan atau melalui metabolisme, maka

penghambatan mekanisme clearance ini akan menghasilkan peningkatan absorbsi.

 _{Langkah- langkah yang di lakukan adalah:}

2. MENINGKATKAN WAKTU

c. Penggunaan bahan

bioadhesive

c. Penggunaan bahan

bioadhesive

• _{Menggunakan prinsip perlekatan substrat bilologis (spt}

mukus atau jaringan). Mekanisme bioadhesiv diharapkan dapat mempengaruhi bioavailabilitas dengan cara:

• Menurunkan laju clearance pada daerah absorpsi,

sehingga mampu meningkatkan waktu absorpsi

• _{Meningkatkan konsentrasi obat lokal pada daerah adhesi/}

absorpsi

• Menjaga obat dari pelarutan dan degradasi dari sekresi

nasal.

• Beberapa macam formulasi bioadhesiv yang digunakan

adalah:

• Larutan bioadhesiv/ suspensi  digunakan peningkat

viskositas spt metilselulosa, CMC Na, kitosan, karbopol.

• Dry powder bioaadhesiv  digunakan microcrystalline

cellulose, pati hidroksietil, microcrystalline chitosan, karbomer dan asam alginat. Mekanismenya: Polimer yang berkontak dgn mukosa nasal akan terhidrasi oleh adanya air dari yang dihasilkan pada epitel nasal terjadi. Polimer yang terhidrasi tersebut menyebabkan

perubahan viskoelastisitas dari mukus.

• _{Bioadhesiv koloid  Digunakan pati, karbomer,}

 _{Salah satu mekanisme clearance pada rongga nasal}

adalah degradasi enzimatik dari zat aktif melalui sekresi nasal dan mukosa.

 _{Degradasi peptida dan protein oleh protease}

inhibitor seperti bestatin, diprotinin A dan aprotinin, akan menginhibisi leucin

aminopeptidase, dipeptidyl peptidase dan trypsin.

 _{Penggunaan peningkat penetrasi}  menurunkan metabolisme beberapa peptida  mempengaruhi absorbsi obat. Penghambatan ini terjadi akibat denaturasi leucine aminopeptidase dengan

mencegah pembentukan kompleks antara substrat-enzim.

 _{Metode ini meliputi:}

4. METODE MICELLANEOUS

Perubahan tekanan osmotik (tonisitas)

•

Penurunan pH menyebabkan peningkatan kemampuan

absorbsi

•

Perubahan pH dan tekanan osmotik melebihi konsetrasi



dapat menyebakan kerusakan pada epitel



terjadi

peningkatan permeabilitas xenobiotiknya

Penghantaran obat dalam bentuk dry

powder

•

Penghantaran obat dalam bentuk

dry powder

(tanpa

pembawa bioadhesive). Contohnya pada

insulin

feeze-dried

akan lebih baik kemampuan absorbsinya jika

Taylor, Francis. 2001. Drug Delivery and Targetting for Pharmacist and Pharmaceutical Scientists. Taylor and Francis e-Library: London and New York.

Yang, Liu. 2008. New Development of Reverse Micelles and Applications in Protein Separation and Refolding. Chinese Journal of Chemical Engineering: China.

Gordon, G.S. 1985. Nasal absorption of insulin: Enhancement by hydrophobic bile salts. Medical Sciences: USA.

Hillery, Anya M, etc. 2001. Drug Delivery and Targeting, for Pharmacists and Pharmaceutical Scientists. New York : Taylor & Francis

Pires, Anaisa, etc. 2009. Intranasal Drug Delivery: How, Why and What for?. Journal Pharmacist Pharmaceutical Science

(www.cspsCanada.org) 12(3) 288 - 311, 2009