BAB 4
HASIL PERCOBAAN DAN PEMBAHASAN
Untuk mengetahui perbedaan karakter masing-masing manitol, dilakukan serangkaian penelitian berupa penentuan bentuk polimorf dan pemeriksaan ukuran partikel. Struktur internal suatu senyawa dapat diketahui dengan metode difraksi sinar X. Puncak-puncak difraktogram menunjukkan intensitas senyawa, semakin tajam/kuat intensitas yang terbentuk maka semakin kristalin zat tersebut. Tingkat kristalinitas menunjukkan keteraturan dari posisi atom-atom penyusunnya, semakin tinggi tingkat kristalinitas semakin teratur atom penyusun kristal tersebut. Berdasarkan difraktogram dapat dilihat bahwa pada lima intensitas tertinggi (minimal tiga intensitas) manitol A, C, dan O mempunyai nilai 2θ yang sama, hanya menunjukkan pergeseran sedikit satu sama lain (Lampiran B). Hal ini berarti manitol A, C, dan O memiliki struktur internal yang sama dan bentuk polimorf yang sama. Dengan metode analisis termal menggunakan Differential Scanning Calorimetry, termogram manitol A, C, dan O, menunjukkan puncak endotermik yang tajam (suhu lebur) sekitar 170,4 – 171 ºC. Hal ini juga menegaskan bahwa manitol A, C, dan O berada pada bentuk polimorf yang sama. Sementara pada difraktogram manitol B, puncak difraktogram menunjukkan intensitas tertinggi berbeda dengan jenis manitol yang lain. Termogram manitol B menunjukkan puncak endotermik yang tajam (suhu lebur) pada 173,2 ºC. Perbedaan suhu lebur ini cukup signifikan dibandingkan jenis manitol yang lain. Oleh karena itu manitol B memiliki polimorf yang berbeda dibandingkan dengan manitol A, C, dan O.
Distribusi ukuran partikel bahan yang dipakai merupakan hal penting, karena berpengaruh kepada keberhasilan pencampuran. Ukuran partikel ibuprofen, manitol A, B, C, dan O diperiksa dengan metode pengayakan menggunakan ayakan Restch. Distribusi ukuran partikel manitol A dan B berada pada rentang yang sama yaitu 100–315 µm. Sementara ukuran partikel manitol C berada pada rentang 630-900 µm (berbentuk granul) dan manitol O 50-100 µm (serbuk halus).
Selain perbedaan struktur internal zat dan ukuran partikel, empat jenis manitol juga berbeda pada proses produksi dan berasal dari produsen yang berbeda. Manitol A dan B
merupakan manitol hasil spray-dry, manitol C merupakan manitol berbentuk granul yang dapat mengalir bebas, dan manitol O merupakan manitol awal/biasa (tanpa perlakuan). Perbedaan morfologi permukaan partikel masing-masing manitol dapat dilihat pada Lampiran E.
Pada metode tabletasi langsung, eksipien sangat memegang peranan penting. Oleh sebab itu, pemilihan eksipien yang tepat menentukan keberhasilan pencetakan tablet dengan metode ini. Banyak obat yang tidak dapat dibuat tablet dengan metode tabletasi langsung akibat adanya keterbatasan sifat teknologi berupa aliran dan kekuatan partikel atau gaya kohesi untuk menghasilkan masa yang kompak. Untuk meningkatkan disolusi dan bioavaibilitas, ukuran partikel obat dapat direduksi sampai mencapai skala mikron. Mikronisasi ini mengakibatkan meningkatnya friksi antar sesama partikulat dan menurunnya laju alir serbuk, dan juga dapat mengakibatkan kompresibilitas yang jelek (Shangraw, 1989).
Sebelum ibuprofen sebagai zat aktif dan manitol sebagai eksipien ditabletasi langsung, sifat teknologi masing-masing manitol dan ibuprofen, berupa kecepatan aliran, berat jenis ruah, berat jenis mampat dan kompresibilitas diuji.
Tabel 4.1 Data Evaluasi Sifat Teknologi
Bahan BJ Ruah BJ Mampat Kompresibilitas Kecepatan aliran
(g/ml) (g/ml) (%) (g/s) Ibuprofen 0,36 0,59 38,18 0,49 Manitol A 0,53 0,66 20,00 11,63 Manitol B 0,52 0,60 14,43 15,99 Manitol C 0,65 0,74 11,68 7,41 Manitol O 0,57 0,78 27,14 3,74 A1 0,57 0,70 18,03 4,24 B1 0,57 0,70 18,03 4,20 C1 0,71 0,85 16,33 3,69 O1 0,55 0,75 25,93 1,57 A2 0,53 0,69 23,40 3,61 B2 0,53 0,69 23,16 3,78 C2 0,62 0,78 20,99 3,81 A3 0,46 0,69 33,03 1,58 B3 0,45 0,67 31,82 2,29 C3 0,50 0,75 33,00 2,21
Keterangan :
A1 : Parteck M-200 dan ibuprofen 200 mg B1 : Pearlitol SD200 dan ibuprofen 200 mg C1 : Manogem Granular dan ibuprofen 200 mg O1 : Manitol Biasa dan ibuprofen 200 mg A2 : Parteck M-200 dan ibuprofen 300 mg B2 : Pearlitol SD200 dan ibuprofen 300 mg C2 : Manogem Granular dan ibuprofen 300 mg A3 : Parteck M-200 dan ibuprofen 400 mg B3 : Pearlitol SD200 dan ibuprofen 400 mg C3 : Manogem Granular dan ibuprofen 400 mg
Melalui data pada tabel 4.1, tampak bahwa ibuprofen memiliki sifat teknologi yang buruk. Hal ini ditunjukkan oleh persen kompresibilitas lebih besar dari 25% dan kecepatan aliran lebih kecil dari 4 g/s. Persen kompresibilitas ibuprofen yang tinggi menunjukkan bahwa ketidakmampuan bahan aktif untuk dikempa secara langsung. Kecepatan aliran ibuprofen yang rendah menunjukkan ketidakmampuan ibuprofen dalam mengalir, salah satu penyebabnya adalah ukuran partikel ibuprofen rata-rata 100-200 µm.
Bahan tambahan yang memiliki kompresibilitas dan kecepatan aliran yang baik diperlukan untuk memperbaiki karakteristik sifat teknologi ibuprofen, seperti manitol. Kemampuan manitol A, B, dan C dalam memperbaiki sifat ibuprofen, dapat dilihat dari data. Sedangkan manitol biasa menunjukkan persen kompresibilitas lebih besar dari 25% dan kecepatan aliran lebih kecil dari 4 g/s. Campuran O1 masih dapat ditabletasi langsung akan tetapi campuran tidak homogen dan terjadi perubahan bobot tablet selama pencetakan (dosis tidak seragam sebagai akibat kecepatan aliran yang rendah). Campuran A1, B1, memenuhi syarat kompresibilitas dan kecepatan aliran. Sementara C1 menunjukkan kecepatan aliran kurang dari 4 g/s. Untuk campuran A2, B2, C2, dan A3, B3, C3 dimana proporsi partikel-partikel halus melebihi 40% kecepatan aliran tampak menurun. Untuk campuran A3, B3 dan C3 kompresibilitas bahkan diatas 25%, hal ini disebabkan jumlah partikel-partikel halus mencapai 57%.
Pada pencetakan tablet, volume ruang cetak mesin tablet diatur sama untuk setiap tablet, dengan punch berukuran 13 mm. Hasil evaluasi tablet ibuprofen dapat dilihat pada tabel 4.2 – 4.3. Ukuran sembilan jenis tablet, diameter dan tebal, sebenarnya tidak memenuhi syarat pustaka akan tetapi hal ini disebabkan ukuran punch yang digunakan pada pencetakan tablet.
Tabel 4.2 Data Hasil Evaluasi Ukuran dan Bobot Tablet
Semua tablet yang dihasilkan memenuhi syarat bobot tablet, friksibilitas, kekerasan dan kadar ibuprofen. Sementara friabilitas tablet diatas batas pustaka kecuali tablet A2. Walaupun kekerasan tabet C2 dan C3 lebih rendah dibandingkan dengan A2, B2, A3, B3 (berbeda secara bermakna, ANOVA < 0,05), akan tetapi waktu hancur tablet ibuprofen dengan menggunakan manitol C (C1, C2, dan C3) tidak memenuhi syarat pustaka, yaitu hancur diatas 15 menit.
Tabel 4.3 Data Hasil Evaluasi Friabilitas, Friksibilitas, Kekerasan, Kadar Ibuprofen,Waktu Hancur, dan Disolusi
Ukuran Bobot Tablet
Diameter (mm) Tebal (mm) Rata-rata ± SB RSB (%) A1 13,04 ± 0,02 2,95 ± 0,02 700,78 ± 3,47 0,50 B1 13,04 ± 0,02 3,03 ± 0,03 700,66 ± 4,06 0,58 C1 13,05 ± 0,01 2,31 ± 0,05 697,86 ± 18,8 2,69 A2 13,05 ± 0,02 3,02 ± 0,03 700,56 ± 3,46 0,49 B2 13,05 ± 0,01 2,98 ± 0,00 700,17 ± 4,49 0,64 C2 13,04 ± 0,02 2,45 ± 0,04 700,14 ± 2,84 0,41 A3 13,05 ± 0,00 3,02 ± 0,03 699,07 ± 4,80 0,69 B3 13,05 ± 0,01 3,03 ± 0,03 705,50 ± 6,42 0,91 C3 13,05 ± 0,02 2,59 ± 0,02 699,93 ± 4,19 0,60 Syarat < 6
Friabilitas Friksibilitas Kekerasan Waktu Disolusi
(%) (%) (kg/cm²) Hancur (%) Tablet Kadar Ibuprofen (menit) A1 2,67 0,56 8,12 ± 2,95 99,06 5’48” 86,92 ± 5,5 B1 1,47 0,58 7,64 ± 2,23 93,32 6’36” 93,15 ± 3,8 C1 2,39 0,32 6,76 ± 0,72 92,92 > 15’ < 73,5 A2 0,10 0,50 8,73 ± 2,44 99,78 7’20” 83,49 ± 1,9 B2 2,50 0,35 8,72 ± 1,61 90,07 7’46” 90,72 ± 2,6 C2 1,60 0,60 7,10 ± 1,07 85,27 > 15’ < 73,5 A3 1,51 0,76 9,12 ± 1,93 98,66 8’36” < 73,5 B3 1,05 0,56 10,9 ± 1,02 94,08 10’25” < 73,5 C3 4,36 0,56 7,16 ± 0,73 85,30 > 15’ < 73,5 Syarat < 1 < 1 7 s/d 12 85-115 ≤ 15 ≥ 73,5
Tabel 4.3 Hasil Analisis Statistik Data Evaluasi Tablet dengan metode ANOVA
Keterangan :
A1 : Parteck M-200 dan ibuprofen 200 mg B1 : Pearlitol SD200 dan ibuprofen 200 mg C1 : Manogem Granular dan ibuprofen 200 mg A2 : Parteck M-200 dan ibuprofen 300 mg B2 : Pearlitol SD200 dan ibuprofen 300 mg C2 : Manogem Granular dan ibuprofen 300 mg A3 : Parteck M-200 dan ibuprofen 400 mg B3 : Pearlitol SD200 dan ibuprofen 400 mg C3 : Manogem Granular dan ibuprofen 400 mg
Dosis ibuprofen 200 dan 300 mg pada manitol A dan B dapat ditabletasi langsung dan menghasilkan tablet yang memenuhi syarat kecuali friabilitas. Ibuprofen dengan dosis 400 mg berhasil ditabletasi, tetapi tidak memenuhi syarat uji disolusi. Hal ini disebabkan jumlah zat aktif yang terlalu besar dalam tablet. Ibuprofen dengan dosis 200, 300, dan 400 mg dengan menggunakan manitol C juga berhasil ditabletasi. Akan tetapi tablet ibuprofen dengan menggunakan manitol C tidak memenuhi syarat pustaka pada friabilitas, waktu hancur (hancur lebih dari 15 menit) maupun uji disolusi. Perbedaan manitol A, B, dan C yang mempengaruhi kualitas tablet yang dihasilkan terletak pada perbedaan distribusi ukuran partikel. Ukuran partikel manitol (manitol C 630-900 µm) dan ibuprofen (100-200 µm) yang berbeda akan mengakibatkan masalah berupa tidak bercampurnya atau tidak homogennya campuran. Sebaiknya rentang ukuran partikel bahan tambahan sedekat mungkin dengan ukuran partikel bahan aktif (manitol A dan B 100-315 µm).
Parameter Tablet Nilai F Keterangan Bobot A1, B1, C1 F<0,05 Tidak berbeda
A2, B2, C2 F>0,05 Berbeda secara bermakna A3, B3, C3 F>0,05 Berbeda secara bermakna Diameter A1, B1, C1 F<0,05 Tidak berbeda
A2, B2, C2 F<0,05 Tidak berbeda A3, B3, C3 F<0,05 Tidak berbeda
Tebal A1, B1, C1 F>0,05 Berbeda secara bermakna A2, B2, C2 F>0,05 Berbeda secara bermakna A3, B3, C3 F>0,05 Berbeda secara bermakna Kekerasan A1, B1, C1 F<0,05 Tidak berbeda
A2, B2, C2 F>0,05 Berbeda secara bermakna A3, B3, C3 F>0,05 Berbeda secara bermakna
