commit to user
OPTIMASI FORMULA SEDIAAN TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN MENGGUNAKAN BAHAN MATRIKS MONTMORILLONIT DAN HPMC
DENGAN SIMPLEX LATTICE DESIGN
TUGAS AKHIR
Diajukan untuk memenuhi salah satu persyaratan memperoleh gelar Ahli Madya Farmasi
O l e h :
S Y A I FU L C H O IR I M 3509063
DIPLOMA 3 FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA 2012
commit to user
HALAMAN PENGESAHAN
PENGESAHAN
TUGAS AKHIR
OPTIMASI FORMULA TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN MENGGUNAKAN BAHAN MATRIKS MONTMORILLONIT DAN HPMC
DENGAN SIMPLEX LATTICE DESIGN
Oleh: SYAIFUL CHOIRI
M3509063
Telah dipertahankan di depan Tim Penguji pada tanggal 4 Mei 2012
dan dinyatakan telah memenuhi syarat
Surakarta, 4 Mei 2012
Pembimbing
Ahmad Ainurofiq, M.Si., Apt NIP. 19780319 200501 1 003
Penguji I
Nestri Handayani, M.Si., Apt NIP 19701112 200501 2 001
Penguji II
Anang Kuncoro R.S., S.Si., Apt NIP 19760909 200312 1 002 Mengesahkan
Dekan FMIPA UNS
Prof. Ir. Ari Handono R., M.Sc.(Hons), Ph.D NIP. 19610223 198601 1 001
Ketua Program D3 Farmasi
Ahmad Ainurofiq, M.Si., Apt NIP. 19780319 200501 1 003
commit to user
iii
PERNYATAAN
Dengan
FORMULA SEDIAAN TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN
MENGGUNAKAN BAHAN MATRIKS MONTMORILLONIT DAN HPMC
DENGAN SIMPLEX LATTICE DESIGN
tidak terdapat karya yang pernah diajukan untuk memperoleh gelar apapun di
suatu perguruan tinggi, serta tidak terdapat karya atau pendapat yang pernah
ditulis atau diterbitkan oleh orang lain, kecuali secara tertulis diacu dalam naskah
ini dan disebutkan dalam daftar pustaka.
Apabila di kemudian hari dapat ditemukan adanya unsur penjiplakan maka gelar
yang telah diperoleh dapat ditinjau dan/ dicabut.
Surakarta, April 2012
Syaiful Choiri M3509063
commit to user
iv
OPTIMASI FORMULA SEDIAAN TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN MENGGUNAKAN BAHAN MATRIKS MONTMORILLONIT DAN HPMC
DENGAN SIMPLEX LATTICE DESIGN
SYAIFUL CHOIRI
Jurusan D3 Farmasi, Fakultas MIPA Universitas Sebelas Maret
INTISARI
Teofilin telah digunakan untuk pengobatan asma, memiliki waktu paruh yang relatif pendek dan indeks terapetik yang sempit yaitu 10-20 µg/ml. Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak flukulatif. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui hasil yang paling optimum untuk komposisi kombinasi montmorillonit dan HPMC sebagai matriks sediaan teofilin lepas lambat.
Penelitian ini dilakukan dengan model simplex lattice design menggunakan bahan matriks montmorillonit (A) dan HPMC (B), sehingga didapat 3 rancangan formula yaitu Formula I (100% A), Formula II (50% A dan 50% B), dan Formula III (100% B). Setiap formula dilakukan uji sifat fisik granul dan tablet serta dilakukan uji disolusi. Data yang diperoleh dibandingkan dengan acuan standar dan dilakukan pendekatan dengan metode simplex lattice
design. Kecepatan alir, kompaktibilitas, dan pelepasan obat digunakan sebagai
parameter optimasi.
Hasil penelitian menunjukkan bahwa interaksi montmorillonit dan HPMC berpengaruh terhadap pola sifat fisis granul dan tablet serta profil disolusinya. Berdasarkan pendekatan dengan metode simplex lattice design, komposisi montmorillonit 93% dan HPMC 7% merupakan formula optimum yang menghasilkan kecepatan alir 13,30 gram/detik, kompaktibilitas 7,167 kg, pelepasan obat selama 3 jam 28,53% dan kecepatan pelepasan obat dari menit ke-180 sampai 360 11,58 mg/jam.
commit to user
v
OPTIMIZATION FORMULATION SUSTAINED RELEASE THEOPHYLLINE TABLET USING THE MATRIX
MONTMORILLONITE AND HPMC BY SIMPLEX LATTICE DESIGN SYAIFUL CHOIRI
Department of Pharmacy, Faculty of Mathematic and Science Sebelas Maret University
ABSTRACT
Theophylline has been used for treatment of asthma, has relatively short half life and narrow therapeutic index (10-20 µg/ml). Formula of sustained-release theophylline can produce more uniform serum concentrations with less fluctuation in peak-trough levels. This study was aimed to determine the most optimum results for the composition combination of montmorillonit and HPMC as matrix of sustained release theophylline tablets.
The research was done with simplex lattice design by using 2 components with matrix montmorillonite (A) and HPMC (B), three design formulas were obtained that are FI (100% A), FII (50% A and 50% B), and FII (100% B). Each formula tested the physical properties of granul and tablet, and dissolution tested. The result were compared with standart references and approached by the method of simplex lattice design. Flow rate, compactibility, and the drug release were used as optimation parameter.
The result showed that interaction between montmorillonite and HPMC influenced by the pattern of granule and tablet physical properties, and dissolution profiles. Based of simplex lattice design approaching, compotition of montmorillonite 93% and 7% HPMC is a optimum formula to result flow rate 13,30 g/sec, compactibility 7,17 kg, drug release for 3 hours 28,53% and drug release rate from minute 180-360 11,58 mg/hour.
commit to user
vi
Sesungguhnya Allah tidak merubah keadaan sesuatu kaum sehingga mereka merubah keadaan yang ada pada diri mereka sendiri (Q.S. Ar Raad : 11)
Karena Sesungguhnya sesudah kesulitan itu ada kemudahan. Sesungguhnya sesudah kesulitan itu ada kemudahan. (Q.S. Al Insyirah : 5-6)
commit to user
vii
PERSEMBAHAN
Tugas Akhir ini Kupersembahkan untuk :
Bapak dan Ibu tercinta, kakak dan adik
commit to user
viii
KATA PENGANTAR
Puji syukur penulis panjatkan kehadirat Allah SWT yang telah
melimpahkan rahmat dan karunia-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan
OPTIMASI FORMULA SEDIAAN TABLET LEPAS LAMBAT TEOFILIN MENGGUNAKAN BAHAN
MATRIKS MONTMORILLONIT DAN HPMC DENGAN SIMPLEX LATTICE
DESIGN dengan baik.
Penyusunan laporan Tugas Akhir merupakan salah satu syarat untuk dapat
memperoleh gelar Ahli Madya Farmasi pada jurusan D3 Farmasi di Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sebelas Maret Surakarta.
Dalam penulisan laporan Tugas Akhir ini penulis telah berusaha semaksimal
mungkin untuk memberikan hasil yang terbaik. Dan tak mungkin terwujud tanpa
adanya dorongan, bimbingan, semangat, motivasi serta bantuan baik moril maupun materiil,
kesempatan ini mengucapkan terima kasih kepada:
1. Prof. Ir. Ari Handono Ramelan, M.Sc.(Hons), Ph.D, selaku Dekan Fakultas
Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Sebelas Maret Surakarta.
2. Ahmad Ainurofiq, M.Si., Apt, selaku ketua program studi D3 Farmasi
Universitas Sebelas Maret Surakarta.
3. Ahmad Ainurofiq, M.Si., Apt, selaku pembimbing akademik dan pembimbing
tugas akhir atas segala ketulusan, kesabaran dan keikhlasannya dalam memberikan arahan, pengertian, saran, dan ilmunya yang tiada tara nilainya.
commit to user
ix
4. Segenap dosen pengajar dan staff jurusan D3 Farmasi yang telah banyak
memberikan ilmu dan pelajaran berharga.
5. Seseorang yang telah mendampingi dan memberikan dukungan, motivasi,
kesabaran, perhatian, dan kasih sayangnya selama ini.
6. Teman-teman seperjuangan D3 Farmasi, atas kerjasamanya selama masa-masa
kuliah.
7. Semua pihak yang tidak dapat disebutkan satu persatu, yang telah membantu
dalam Tugas Akhir ini.
Penulis menyadari masih banyak kekurangan dalam penulisan laporan
Tugas Akhir ini. Untuk itu penulis mengharapkan adanya kritik dan saran yang
membangun dari semua pihak untuk perbaikan sehingga akan menjadi bahan
pertimbangan dan masukan untuk penyusunan tugas-tugas selanjutnya. Penulis
berharap semoga laporan Tugas Akhir ini dapat bermanfaat bagi pembaca pada umumnya dan dapat menjadi bekal bagi penulis dalam pengabdian Ahli Madya
Farmasi di masyarakat pada khususnya.
Surakarta, April 2012
commit to user
x DAFTAR ISI HALAMAN .... HALAMAN PENGESAHAN .. HALAMAN PERNYATAAN ... INTISARI ... ABSTRACT ... HALAMAN MOTTO ... HALAMAN PERSEMBAHAN ... . .. . ... ... .. DAFTAR TABEL .... ... .. DAFTAR LA .. DAFTAR SINGKATAN ... BAB I PENDAHULUANA. Latar Belakang Masalah ... ..
B. Perumusan Masalah ...
C. Tujuan Penelitian ... ..
D. Manfaat Penelitian ...
BAB II LANDASAN TEORI
A. Tinjauan Pustaka... .. 1. Tablet ... ... ... i ii iii iv v vi vii viii xi xv xvii xviii xix 1 3 3 4 5 5
commit to user
xi
2. Metode Pembuatan Tablet ...
3. Sediaan Lepas Lambat ... ..
4. Pemeriksaan Kualitas Granul ...
5. Pemeriksaan Kualitas Tablet ... 6. Optimasi Simplex Lattice Design ...
7. Tinjauan Bahan ...
B. Kerangka Pemikiran ... ..
C. Hipotesis ... ..
BAB III METODE PENELITIAN
A.
B. Tempat
C.
1. Alat yang digunakan ... 2. Bahan yang digunakan ...
D. Prosedur Penelitian ...
1. Formula Tablet ...
2.
3. Uji Sifat Fisik Granul ...
a. Uji Waktu Alir ...
b. Sudut Diam Granul ...
c. Uji Penegetapan ... 4. Pengempaan Tablet ...
5. Uji Sifat Fisik Tablet ...
7 9 12 13 16 17 22 24 26 26 27 27 27 27 27 28 28 28 28 28 29 29
commit to user
xii
a. Keseragaman Bobot Tablet ...
b.
c.
d. 6.
a.
b. Pembuatan Kurva Baku ...
c.
E.
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN
A. Pembuatan Granul ... B. H 1. . 2. ... 3. Uji Peneg ... C. Penabletan ...
D. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Tablet ...
1. Keseragaman Bobot Tablet ..
2. Kerapuhan Tablet .... 3. 4. E. ... ... ... 29 30 30 30 31 31 31 31 33 34 35 35 37 39 40 42 42 44 46 47 49 49
commit to user
xiii
1. Penentuan Panjang Gelombang Serapan Maksimum
2.
3. Profil Disolusi ... ....
F. Pendekatan Optimasi dengan Metode Simplex Lattice Design ... 1. Optimasi dengan Parameter Kecepatan Alir ...
2. Optimasi dengan Parameter Kompaktibilitas ...
3. Optimasi dengan Parameter Pelepasan Obat ...
G. Penentuan Formula Optimum ...
BAB V. KESIMPULAN ... A. Kesimpulan ... B. Saran ... DAFTAR PUSTAKA ... LAMPIRAN ... 49 49 50 53 54 55 57 61 66 66 66 67 69
commit to user
xiv
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Profil Kadar Obat Vs Waktu Yang Menunjukkan Bentuk Sediaan
Konvensional dan Sediaan Sustained-Release ... . Gambar 2. Simplex Lattice Design dengan 2 Komponen ...
Gambar 3. Struktur Molekul Teofilin ...
Gambar 4. Struktur Tiga Dimensi Montmorillonit ... ...
Gambar 5. Struktur Molekul Hidroksipropil Metilselulosa ... ...
Gambar 6. Diagram Perbandingan Waktu Alir Tanpa Pelicin dan dengan
Pelicin Granul Teofilin ...
Gambar 7. Diagram Perbandingan Sudut Diam Tanpa Pelicin dan dengan
Pelicin Granul Teofilin ...
Gambar 8. Diagram Indeks Tap Granul Teofilin ... Gambar 9. Diagram CV Keseragaman Bobot Tablet Teofilin ...
Gambar 10. Diagram % Kerapuhan Tablet Teofilin ...
Gambar 11. Diagram Kekerasan Tablet Teofilin ...
Gambar 12. Kurva Baku Tablet Teofilin ...
Gambar 13. Profil Disolusi Tablet Teofilin ...
Gambar 14. Profil Kecepatan Alir Granul dengan Pendekatan Simplex Lattice
Design ... 10 17 19 20 22 36 38 39 44 45 46 50 51 55
commit to user
xv
Gambar 15. Profil Kompaktibilitas dengan Pendekatan Simplex Lattice
Design ...
Gambar 16. Profil Pelepasan Selama 3 jam dengan Pendekatan Simplex
Lattice Design ...
Gambar 17. Profil Kecepatan Pelepasan Teofilin pada menit ke-180 sampai
360 dengan Pendekatan Simplex Lattice Design ...
57
59
commit to user
xvi
DAFTAR TABEL
Tabel I. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet ... ... .
Tabel II . Formula Tablet ... ... Tabel III. Pemeriksaan Sifat Fisis Granul ... ..
Tabel IV. Data Kompresibilitas Tablet ...
Tabel V. Pemeriksaan Sifat Fisis Tablet Teofilin ...
Tabel VI. Hasil Perhitungan Rentang Keseragaman Bobot ...
Tabel VII. Pemeriksaan Waktu Hancur Tablet Teofilin ...
Tabel VIII. Kecepatan Alir Granul ...
Tabel IX. Kompaktibilitas Granul ...
Tabel X. Pelepasan Teofilin Selama 3 Jam ...
Tabel XI. Kecepatan Pelepasan Teofilin pada Menit ke-180 sampai 360 ... Tabel XII. Normalitas Parameter Optimasi ...
Tabel XIII. Respon Parameter Optimasi ...
Tabel XIV. Normalitas Kecepatan Pelepasan pada menit ke-180 sampai 360
Komposisi Montmorillonit 90% : HPMC 10% sampai
Montmorillonit 100%...
Tabel XV. Hasil Formula Optimum Menggunakan Metode Simplex Lattice
Design ... 14 27 35 41 42 43 48 54 56 58 60 63 63 64 65
commit to user
xvii
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Gambar Tablet ...
Lampiran 2. Gambar Granul Tablet Lepas Lambat Teofilin ...
Lampiran 3. Perhitungan Bahan ...
Lampiran 4. Diagram Alir Cara Kerja ...
Lampiran 5. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Granul ...
Lampiran 6. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Tablet ...
Lampiran 7. Penentuan Panjang Gelombang Maksimum dan Kurva Baku ... Lampiran 8. Hasil Uji Disolusi ...
Lampiran 9. Optimasi Simplex Lattice Design ...
Lampiran 10 Sertifikat Analis Teofilin ... 69 70 71 73 74 75 78 81 86 99
commit to user
xviii DAFTAR SINGKATAN cm = centimeter FI = Formula I FII = Formula IIFIII = Formula III
HPMC = Hidroksi Propil Metil Selulosa
g = gram
Mg Stearat = Magnesium Stearat
mg = miligram
ml = mililiter
µg = mikrogram
kg = kilogram
commit to user
1
BAB I PENDAH ULUAN A. Latar Belakang Masalah
Banyak obat asma yang diformulasikan dalam bentuk sediaan padat (tablet), cair (injeksi) dan aerosol. Akan tetapi sediaan tersebut yang merupakan
sediaan konvensional yaitu dosis pemakaian berkali-kali sehari kurang cocok
digunakan untuk mencegah dan untuk terapi serangan asma jika dibandingkan
dengan sediaan lepas lambat (sustained-release) atau pelepasan terkendali
(controlled-release) (Ansel,1989). Tujuan dari sediaan lepas lambat adalah untuk
mempertahankan konsentrasi obat dalam darah pada waktu yang lama. Berbagai
keuntungan sediaan lepas lambat diantaranya adalah mengurangi frekuensi
pemberian obat, efek obat yang lebih seragam, mengurangi fluktulasi kadar obat
dalam darah, mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping obat, pasien lebih nyaman sehingga meningkatkan efektifitas terapi (Ansel et al., 1999).
Teofilin mempunyai waktu paruh eliminasi yang relatif pendek dan indeks
terapetik yang sempit yaitu
10-digunakan dalam terapi asma. Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas
lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi dalam darah yang lebih
seragam dan kadar puncak yang tidak flukulatif. Bentuk sediaan lepas lambat
dapat menjamin kepuasan pasien terutama jika pasien kesulitan mengkonsumsi
obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al, 2001).
Formulasi sediaan lepas lambat dibuat dengan cara tertentu sehingga
commit to user
suatu matriks dengan obat berada didalamnya atau tercampur homogen dengan
bahan matriks merupakan salah satu cara yang digunakan untuk membuat sediaan
lepas lambat. Matriks hidroksipropil metilselulosa (HPMC) dapat membentuk
lapisan hidrogel yang berviskositas tinggi bila kontak dengan cairan pelarut. Gel ini merupakan penghalang fisik lepasnya obat dari matriks secara cepat (Suwaldi,
1995).
Montmorillonit merupakan salah satu jenis lempung yang berada di alam.
Montmorillonit terdiri dari lapisan berukuran besar yang tidak larut dan
kation-kation yang terikat lemah pada ruang antar lapisnya (Augustine dan Robert,
1996). Menurut penelitian yang telah dilaporkan oleh Wulandari (2010) bahwa
montmorillonit alam yang digunakan sebagai matriks tablet lepas lambat teofilin
mampu mempengaruhi sifat fisis tablet dan dapat mengendalikan pelepasan obat
tablet teofilin sebagai sediaan lepas lambat.
Berdasarkan uraian tersebut, maka perlu dilakukan penelitian lebih lanjut
tentang optimasi formulasi montmorillonit sebagai bahan pembawa obat (matriks)
yang dikombinasikan dengan HPMC untuk mengetahui hasil yang paling optimal
commit to user
B. Perumusan MasalahBerdasarkan latar belakang di atas, dapat dirumuskan suatu permasalahan
yaitu:
1. Apakah terdapat perbedaan pola sifat fisis dan profil disolusi antara tablet
lepas lambat teofilin menggunakan bahan matriks montmorillonit, HPMC
dan kombinasi bahan matriks 50% HPMC dan 50% montmorillonit?
2. Berapa perbandingan komposisi kombinasi bahan matriks montmorillonit dan HPMC pada tablet lepas lambat teofilin untuk memperoleh formula
optimum dengan pendekatan metode simplex lattice design?
C. Tujuan Penelitian
Tujuan dari penelitian ini antara lain:
1. Mengetahui perbedaan pola sifat fisis dan profil disolusi antara tablet lepas
lambat teofilin menggunakan bahan matriks montmorillonit, HPMC dan
kombinasi HPMC 50% dan montmorillonit 50%.
2. Mengetahui perbandingan komposisi montmorillonit dan HPMC yang paling
optimum sebagai material pembawa (matriks) sediaan teofilin lepas lambat
terhadap profil disolusi tablet teofilin sehingga diperoleh sediaan tablet
teofilin lepas lambat yang memenuhi persyaratan sifat fisis tablet dan mampu
commit to user
D. Manfaat PenelitianManfaat dari penelitian ini antara lain :
1. Diperoleh obat asma dengan sediaan tablet lepas lambat dengan komposisi
optimum bahan matriks kombinasi montmorillonit dan HPMC.
2. Diperoleh informasi tentang profil disolusi teofilin dari komposisi optimum
bahan matriks kombinasi montmorillonit dan HPMC.
3. Dapat membantu penderita asma yang mayoritas mempunyai kesulitan dalam
mengkonsumsi obat, sehingga dengan sediaan lepas lambat tersebut penderita
asma dapat mengurangi intensitas mengkonsumsi obat.
4. Menambah prespektif peneliti khususnya yang berkaitan dengan ilmu
pengetahuan dan teknologi pemanfaatan montmorillonit sebagai material
pembawa obat.
5. Meningkatkan daya guna lempung jenis montmorillonit sebagai pembawa obat dalam sediaan lepas lambat sehingga meningkatkan nilai ekonominya.
commit to user
5 BAB II LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka 1. TabletTablet adalah sediaan obat padat takaran tunggal. Sediaan ini dicetak dari
serbuk kering, kristal atau granulat. Umumnya dengan penambahan bahan
pembantu pada mesin yang sesuai dengan menggunakan tekanan tinggi (Voigt,
1994). Tablet dapat berbeda-beda dalam ukuran, bentuk, berat, kekerasan,
ketebalan, daya hancurnya, dan dalam aspek lainnya tergantung cara pemakaian
tablet dan metode pembuatannya (Ansel, 1989). Pada dasarnya bahan pembantu
tablet harus bersifat netral, tidak berbau, tidak berasa, dan sedapat mungkin tidak
berwarna (Voigt, 1994).
Kelebihan sediaan tablet dibanding sediaan lain diantaranya rasa obat tidak menyenangkan dibuat agar dapat diterima dan bahkan enak dengan menutup
keseluruhan tablet, ketepatan dosis serta variabilitas kandungan rendah, biaya
pembuatan murah, sediaan oral yang paling ringan dan kompak, mudah dalam
penggunaan, dapat dijadikan produk dengan profil pelepasan khusus, sifat
pencampuran kimia dan kompak, serta stabilitas mikrobiologi yang baik (Siregar
commit to user
Bahan tambahan dalam pembuatan tablet antara lain:
a. Bahan Pengisi (dilluent/filler)
Bahan pengisi adalah zat inert yang ditambahkan pada zat aktif dalam
jumlah yang cukup agar diperoleh bobot tablet yang rasional saat dicetak. Bahan pengisi yang biasa digunakan antara lain: sukrosa, laktosa, amilum,
kaolin, kalsium karbonat, dekstrosa, manitol, selulosa, sorbitol, dan bahan lain
yang cocok (Banker and Anderson, 1986).
b. Bahan Pelicin (lubricant)
Bahan pelicin memudahkan pengeluaran tablet keluar ruang cetak melalui
pengurangan gesekan antara dinding dalam lubang ruang cetak dengan
permukaan sisi tablet. Bahan pelicin juga ditujukan untuk memacu aliran
serbuk atau granul dengan jalan mengurangi gesekan di antara partikel-partikel
(Voigt, 1994). Bahan pelicin yang biasa digunakan adalah talk, mg stearat, asam stearat, kalsium stearat, natrium stearat, likopodium, lemak paraffin cair
(Banker and Anderson, 1986).
c. Bahan Pengikat (binder)
Bahan pengikat adalah bahan yang mempunyai sifat adhesif yang digunakan
untuk mengikat serbuk-serbuk menjadi granul selanjutnya bila dikempa akan
menghasilkan tablet kompak. Zat pengikat dapat ditambahkan dalam bentuk
larutan (Anonim, 1995). Bahan pengikat sebaiknya digunakan sedikit mungkin
karena apabila terlalu berlebihan menjadi penabletan yang keras sehingga tidak mudah hancur dan waktu pengempakannya membutuhkan tenaga yang lebih.
commit to user
Bahan pengikat yang biasa digunakan yaitu gula, jenis pati, gelatin, turunan
selulosa, gom arab, dan tragakan (Voigt, 1994).
d. Bahan Penghancur (disintegrant)
Bahan penghancur dimasukkan untuk menarik air masuk dalam tablet sehingga memudahkan hancurnya tablet dalam medium cair sehingga dapat pecah
menjadi granul atau partikel penyusunnya (Banker dan Anderson, 1986). Kerja
bahan penghancur adalah melawan kerja bahan pengikat dan kekuatan fisik
tablet sebagai akibat tekanan mekanik pada proses pengempaan. Makin kuat
kerja bahan pengikat maka diperlukan bahan penghancur yang lebih efektif.
Bahan penghancurnya yang umum digunakan adalah amilum, alginat, dan
selulosa (Voigt, 1994).
2. Metode Pembuatan Tablet
Pembuatan tablet terdapat 3 macam metode yaitu metode granulasi basah, metode granulasi kering, dan cetak langsung (Ansel, 1989).
a. Metode Granulasi Basah
Granul dibentuk dengan jalan mengikat serbuk dengan suatu perekat sebagai
pengganti pengompakan. Teknik ini membutuhkan larutan, suspensi, atau
bubur yang mengandung pengikat yang biasanya ditambahkan pada
campuran serbuk, namun demikian bahan pengikat itu dapat dimasukkan
kering ke dalam campuran serbuk dan cairan dapat dimasukkan sendiri (Banker
commit to user
Menurut Sheth et al. (1980), keuntungan granulasi basah antara lain:
1). Zat aktif yang larut air dalam dosis kecil, maka distribusi dan
keseragaman zat aktif akan lebih baik jika dicampurkan dengan larutan
bahan pengikat.
2). Zat aktif yang kompaktibilitasnya rendah dalam dosis yang tinggi harus
dibuat dengan metode granulasi basah, karena jika digunakan metode
cetak langsung memerlukan banyak eksipien sehingga berat tablet terlalu
besar.
3). Meningkatkan kohesifitas dan kompaktibilitas serbuk.
4). Zat-zat yang bersifat hidrofob, sistem granulasi basah dapat memperbaiki
kecepatan pelarutan zat aktif dengan perantara cairan pelarut yang cocok
pada bahan pengikat.
5). Sistem granulasi basah dapat mencegah segregasi komponen penyusun tablet yang telah homogen sebelum proses pencampuran.
Kelemahan pada granulasi basah yaitu dibutuhkan tempat kerja yang luas
dengan suhu dan kelembaban yang dikontrol karena banyak tahapan dalam
proses granulasi basah ini (Siregar & Wikarsa, 2010).
b. Metode Granulasi Kering
Proses granulasi kering sesuai untuk bahan obat yang tidak tahan pemanasan
dan kelembaban (Anonim, 1995). Pada metode granulasi kering, granul
dibentuk oleh kelembaban atau penambahan bahan pengikat ke dalam campuran serbuk obat tetapi dengan cara memadatkan massa yang jumlahnya
commit to user
pecahan-pecahan ke dalam granul yang lebih kecil. Metode ini khususnya
untuk bahan-bahan yang tidak dapat diolah dengan metode granulasi basah
karena kepekaannya terhadap uap air atau karena untuk mengeringkannya
diperlukan temperatur yang dinaikkan (Ansel, 1989). c. Metode Cetak Langsung
Metode ini digunakan untuk bahan yang mempunyai sifat mudah mengalir
sebagaimana sifat-sifat kohesinya yang memungkinkan untuk langsung
dikompresi dalam tablet tanpa memerlukan granulasi basah atau kering (Sheth
et al., 1980). Keuntungan yang utama dari tabletisasi langsung adalah bahan
obat yang peka lembab dan panas yang stabilitasnya terganggu akibat operasi
granulasi dapat dibuat menjadi tablet (Voigt, 1994).
3. Sediaan Lepas Lambat
Sediaan lepas lambat merupakan bentuk sediaan yang dirancang untuk melepaskan obatnya kedalam tubuh secara perlahan-lahan atau bertahap supaya
pelepasan lebih lama dan memperpanjang aksi obat (Ansel, 1989).
Tujuan dari sediaan lepas lambat adalah melepaskan obat secara cepat untuk
dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis berikutnya.
Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan barier kimia atau fisika untuk
mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah
dengan penyalutan, matriks lemak atau plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia
dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik. Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya adalah sebagai
commit to user
a) Mengurangi fluktulasi kadar obat dalam darah
b) Mengurangi frekuensi pemberian obat
c) Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien
d) Mengurangi efek samping yang merugikan e) Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan
Sedangkan kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah :
1. Biaya produksi lebih mahal dibandingkan sediaan konvensional
2. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat
lepas secara cepat
3. Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis
4. Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tiba-tiba
mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh
akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional
5. Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki dosis besar (500 mg)
6. Tidak semua zat aktif sesuai dengan sediaan lepas lambat (Siregar dan
Wikarsa, 2010)
Gambar 1. Profil kadar obat vs waktu yang menunjukkan bentuk sediaan konvensional dan sediaan sustained release
Konsentrasi efektif
commit to user
Pada Gambar 1 dijelaskan antara pelepasan obat bentuk sediaan
konvensional dan sustained-release. Pada bentuk sediaan konvensional kadar obat
dalam darah pada waktu yang relatif singkat, dan pada sediaan sustained-release
kadar obat dalam darah dapat dipertahankan pada waktu yang diperpanjang. Ada beberapa teknologi dalam sediaan lepas lambat, salah satunya dengan
matriks. Suatu matriks dapat digambarkan sebagai pembawa padat inert yang
didalamnya obat tersuspensi (tercampur) secara merata. Matriks digolongkan
menjadi 3 karakter (Lachman dkk., 1994) yaitu :
a. Matriks tidak larut, inert
Polimer inert yang tidak larut seperti polietilen, polivinil klorida,
kopolimer akrilat, dan etilselulosa telah digunakan sebagai dasar untuk
banyak formulasi di pasaran. Tablet yang dibuat dari bahan-bahan ini
didesain untuk dimakan dan tidak pecah dalam saluran cerna. b. Matriks tidak larut, terkikis
Matriks jenis ini mengontrol pelepasan obat melalui difusi pori dan erosi.
Bahan yang termasuk dalam golongan ini adalah asam stearat, stearil
alkohol, malam carnauba, dan polietilen glikol.
c. Matriks Hidrofilik
Sistem ini mampu mengembang dan diikuti oleh erosi dari bentuk gel
sehingga obat dapat terdisolusi dalam media air. Matriks hidrofilik
diantaranya adalah metil selulosa, hidroksietil selulosa, hidroksipropil metil selulosa, natrium karboksimetil selulosa, natrium alginat, xanthan
commit to user
akan terbentuk lapisan matrik terhidrasi. Lapisan ini bagian luarnya akan
mengalami erosi sehingga menjadi terlarut. Keuntungan matriks
hidrofilik adalah sederhana, relatif murah dan aman, mampu memuat
dosis dalam jumlah yang besar, dan mudah produksi.
4. Pemeriksaan Kualitas Granul
Pemeriksaan granul dilakukan untuk mendapatkan tablet yang baik.
Keseragaman bentuk granul didapat menyebabkan keseragaman bentuk tablet,
sehingga akan dihasilkan massa tablet yang tetap dengan ketepatan takaran yang
tinggi. Pemeriksaan kualitas granul meliputi : waktu alir, sudut diam,
kompaktibilitas, dan pengetapan. Uji pemeriksaan kualitas granul perlu dilakukan
sebelum proses penabletan.
a. Waktu Alir
Waktu alir adalah waktu yang diperlukan serbuk atau granul untuk mengalir melalui corong. Sifat aliran dipengaruhi oleh bentuk partikel dan ukuran
partikel melalui gaya kohesi diantara partikel. Sifat aliran ini dapat diperbaiki
melalui bahan pelicin yang menurunkan gesekan antar partikel. Uji dilakukan
dengan menimbang 100 g granul, dimasukkan kedalam alat penguji waktu alir
yang berupa corong yang ditutup pada lubang keluarnya. Penutup dibuka
kemudian alat pencatat waktu dihidupkan sampai semua serbuk atau granul
keluar dari corong. Begitu semua granul keluar stopwatch dimatikan. Waktu
yang diperlukan untuk keluarnya serbuk atau granul dicatat sebagai waktu alirnya, kemudiaan dihitung kecepatan alirnya sebagai banyaknya serbuk yang
commit to user
granul yang baik adalah tidak kurang dari 10 gram perdetik untuk 100 gram
granul (Parrot, 1971).
b. Sudut Diam
Sudut diam adalah sudut maksimum yang dibentuk permukaan serbuk dengan permukaan horizontal pada waktu berputar. Bila sudut diam lebih kecil atau
sama dengan 30° biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat mengalir bebas,
bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40° biasanya daya mengalirnya
kurang baik (Banker and Anderson, 1986).
c. Uji Pengetapan
Indeks pengetapan granul ditentukan setelah dilakukan penghentakan terhadap
sejumlah granul sehingga diperoleh volume yang konstan. Pada saat volume
konstan partikel serbuk berada pada kondisi paling mampat. Sifat fisik massa
granul yang baik memiliki harga pengetapan lebih kecil dari 20% (Lachman dkk, 1994).
d. Kompaktibilitas
Uji kompaktibilitas dilakukan untuk mengetahui kemampuan granul saling
melekat menjadi massa yang kompak, digunakan mesin tablet single punch
dengan tekanan yang diatur berdasarkan kedalaman punch atas turun ke ruang
die. Kompaktibilitas ditunjukan dengan kekerasan tablet yang dihasilkan. 5. Pemeriksaan Kualitas Tablet
Pemeriksaan kualitas tablet meliputi : keseragaman bobot, kekerasan, kerapuhan, dan waktu hancur.
commit to user
a. Keseragaman Bobot
Keseragaman bobot ditetapkan sebagai berikut: ditimbang 20 tablet,
dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu, tidak boleh
lebih dari 2 tablet yang menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan dalam kolom A dan tidak boleh satu tablet pun yang
bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga kolom B. Jika
perlu dapat digunakan 10 tablet dan tidak satu tablet yang bobotnya
menyimpang lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dalam kolom A
maupun kolom B (Anonim, 1979).
Tabel I. Persyaratan Penyimpangan Bobot Tablet Bobot Rata-rata Penyimpangan Bobot Rata-rata dalam %
A B
25 mg atau kurang 15% 30%
26 mg - 150 mg 10% 20%
151 mg - 300 mg 7,5% 15%
Lebih dari 300 mg 5% 10%
Suatu formulasi tablet dikatakan memenuhi keseragaman bobot
jika nilai untuk tablet tidak bersalut dengan bobot rata-rata 300 mg, tidak
boleh lebih dari 2 tablet yang menyimpang bobotnya lebih besar dari 5%
dan tidak satupun yang menyimpang dari 10% dihitung dari bobot rata-rata
tablet (Anonim, 1979).
b. Kekerasan
Kekerasan adalah batasan yang dipakai untuk manggambarkan ketahanan tablet melawan tekanan-tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan, dan
terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, pengangkutan, dan
commit to user
kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat bahan yang dikempa.
Kekerasan pada umumnya diperiksa dengan alat yang dinamakan Hardness
Tester. Tablet yang baik memiliki kekerasan diatas 4 kg (Voigt,1994).
c. Kerapuhan atau friabilitas
Kerapuhan dinyatakan sebagai massa seluruh partikel yang dilepaskan dari
tablet akibat adanya beban penguji mekanik (Voigt, 1994). Sifat tablet yang
berhubungan dengan kerapuhan diukur dengan menggunakan friability
tester. Nilai kerapuhan kurang dari 1% dianggap kurang baik (Banker and
Anderson, 1986).
e. Waktu Hancur
Enam tablet dimasukkan ke dalam keranjang dan diturun-naikkan secara
teratur dengan frekuensi 28-32 kali per menit pada suhu 37±20C. Untuk
tablet tidak bersalut dikatakan baik apabila waktu hancurnya kurang dari 15 menit (Anonim, 1979). Waktu hancur suatu tablet dipengaruhi oleh sifat
konsentrasi bahan tambahan. Bahan tambahan tersebut bukan merupakan
bahan penghancur melainkan hanya meningkatkan kerja bahan penghancur
menjadi optimal (Voigt, 1994).
f. Uji Disolusi
Disolusi adalah proses suatu zat solid memasuki pelarut untuk menghasilkan
suatu larutan. Disolusi secara singkat didefinisikan sebagai proses suatu
solid melarut. Bentuk sediaan farmasetik solid dan bentuk sediaan sistem terdispersi solid dalam cairan setelah dikonsumsi kepada seseorang akan
commit to user
diikuti dengan absorbsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemik dan akhirnya
menunjukkan respon klinis (Siregar dan Wikarsa, 2010).
Uji disolusi digunakan untuk mengetahui profil obat secara in-vitro,
dimana tablet dimasukkan dalam alat dissolution tester berisi medium yang mirip dengan cairan lambung. Melalui percobaan ini dapat diketahui profil
farmakokinetik obat dalam tubuh. Alat yang digunakan dalam uji ini adalah
USP yang mencakup monografi volume yang dipakai, kecepatan (rpm), dan
batas waktu (Lachman, 1994).
6. Optimasi Simplex Lattice Design
Optimasi adalah suatu pendekatan empiris yang dapat digunakan untuk
memperkirakan jawaban yang tepat sebagai suatu fungsi dari variabel-variabel
yang sedang dikaji sesuai dengan respon-respon yang dihasilkan dari rancangan
percobaan yang dilakukan.
Suatu formula merupakan campuran yang terdiri dari beberapa komponen.
Permasalahan umum dalam studi formulasi terjadi bila komponen-komponen
formula diubah-ubah dalam upaya untuk mengoptimalkan hasil. Setiap perubahan
fraksi dari salah satu komponen dari campuran akan merubah satu variabel atau
bahkan lebih fraksi komponen lain. Metode simplex lattice design dapat
digunakan untuk menentukan proporsi relatif bahan-bahan yang digunakan dalam
suatu formula, sehingga diharapkan akan dapat dihasilkan suatu formula yang
paling baik sesuai dengan kriteria yang ditentukan.
Jika Xi adalah fraksi dari komponen I dalam campuran fraksi, maka :
commit to user
Campuran akan mengandung sedikitnya 1 komponen dan jumlah fraksi dari
semua komponen akan tetap (=1), maka :
X1 + X2 + X3 +...+Xq = 1
Area yang menyatakan semua kemungkinan kombinasi dari komponen-komponen dapat dinyatakan oleh interior dan garis batas dari suatu gambar dengan q tiap
sudut dan q-1 dimensi. Simplex lattice design yang paling sederhana adalah
dengan 2 variabel atau komponen ( Kurniawan dan Sulaiman, 2009).
Jika ada 2 komponen (q = 2) maka akan dinyatakan dalam satu dimensi
dengan dua sudut yaitu merupakan gambar garis yang menyatakan banyaknya tiap
komponen seperti terlihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Simplex lattice design dengan dua komponen
Titik A merupakan suatu formula yang hanya mengandung komponen A,
titik B menyatakan suatu formula yang hanya mengandung komponen B,
sedangkan garis AB menyatakan semua kemungkinan campuran A dan B. Titik C
menyatakan campuran 0,5 A dan 0,5 B (Amstrong dan James, 1996).
Hubungan fungsional antara respon dengan komposisi dapat dinyatakan
dengan persamaan :
Y = X1A +X2B +X1.2C ...(1)
Keterangan :
Y = respon X1.2 = koefisien regresi interaksi A-B
commit to user
Koefisien diketahui dari perhitungan regresi dan Y adalah respon atau hasil
yang diinginkan. Nilai A ditentukan, maka B dapat dihitung. Semua nilai
didapatkan, dimasukkan ke dalam garis maka akan didapat contour plot yang
diinginkan (Amstrong dan James, 1996).
Dalam menentukan formula optimum, perlu diperhatikan sifat fisik granul
dan tablet yang dihasilkan. Penentuan formula optimum didapatkan dari respon
total yang paling besar, respon total dapat dihitung dengan rumus, yaitu :
Rtotal = R1 + R2 + R3 +Rn ...(2)
R1,2,3,n merupakan respon masing-masing sifat fisisk granul dan tablet.
Dari persamaan di atas diperoleh respon total dan formula optimum maka
dilakukan verifikasi pada tiap formula yang memiliki respon paling optimum pada
setiap uji sifat fisisk granul dan tablet (Amstrong dan James, 1996).
7. Tinjauan Bahan
a. Teofilin
Teofilin mengandung satu molekul air hidrat atau anhidrat. Mengandung
tidak kurang dari 97,0% dan tidak lebih dari 102,0% C7H8N4O2 dihitung
terhadap zat yang dikeringkan. Berupa serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa pahit, stabil di udara. Sukar larut dalam air, tetapi lebih mudah larut
dalam air panas, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam
ammonium hidroksida, agak sukar larut dalam etanol, dalam kloroform, dan
dalam eter (Anonim, 1995). Bentuk sediaan lepas lambat (modified-release)
teofilin dapat memberikan konsentrasi plasma yang cukup ketika diberikan
commit to user
Gambar 3. Struktur molekul teofilin (Anonim, 1995)
b. Montmorillonit
Lempung alam mengandung mineral dengan komposisi silika-alumina yang
tinggi. Montmorillonit merupakan salah satu lempung yang terdapat di alam
dengan rumus :
Mx[Si3,93Al0,07][Al1,42Fe0,15Mg0,43]O10(OH)2...(3)
M = Na+,K+, Ca2+ dan Mg2+
Montmorillonit terdiri dari lapisan berukuran besar yang tak larut dan
kation-kation yang terikat lemah pada ruang antar lapis. Lapis-lapis pada
lempung terdiri dari satu lapis oktahedral diantara dua lapis tetrahedral atau
sering disebut dengan komposisi lapisan 2:1. Lapisan oktahedral merupakan
lapisan alumunium oksida dan lapisan tetrahedral merupakan lapisan silika
oksida, dimana kedua lapisan ini terikat bersama-sama dengan atom
oksigen, seperti ilustrasi pada Gambar 4.
Silisium pada lapisan tetrahedral dapat tersubtitusi isomorfis oleh
logam bervalensi lebih rendah seperti Al3+. Subtitusi isomorfis juga dapat
terjadi pada Al3+ di lapisan oktahedral oleh logam bervalensi lebih rendah
seperti Mg2+, Li+, dan Fe2+. Akibat dari subtitusi isomorfis menyebabkan
commit to user
diimbangi dengan adanya kation-kation seperti Na+, Ca2+, dan Mg2+
terhidrat yang menempati ruang antar lapis.
Gambar 4. Struktur tiga dimensi montmorillonit
Lempung montmorillonit berstruktur seperti sandwich dan muatan
negatif lapisan alumina-silikanya dipisahkan oleh muatan positif kation
seperti Ca2+,Na+, dan K+. Dalam lapisan silikat, atom silika berkoordinasi
dengan empat atom oksigen. Atom oksigen terletak pada empat sudut dari
struktur tetrahedral dengan atom silika sebagai pusatnya seperti ditunjukkan
dalam Gambar 4. Dalam lembaran tetrahedral, tiga dari empat atom oksigen dari tiap tetrahedral berbagi dengan tiga tetrahedral tetangga. Atom oksigen
ke empat dari tiap tetrahedral mengarah ke bawah ke arah yang sama
berbagi dengan oktahedral tetangga (Augustine dan Robert, 1996).
c. Laktosa
Laktosa adalah bentuk disakarida dari karbohidrat yang dapat dipecah
commit to user
serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa agak manis. Kelarutan larut dalam 6
bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih, sukar larut dalam etanol
(95%), praktis tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. Khasiat dan
penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979). d. Amprotab (Amylum pro tablet)
Amprotab adalah nama dagang dari amylum manihot yaitu pati yang
diperoleh dari umbi akar Manihot uttilisima Pohl (Famili Euphorbiaceae).
Amprotab adalah amilum protablet yaitu amilum yang dikhususkan untuk
bahan tambahan dalam pembuatan tablet. Amprotab sebagai bahan
penghancur yang mampu meningkatkan kapilaritas, mengabsorbsi
kelembaban, mengembang, dan meninggikan daya pembasahan tablet atau
bersifat hidrofilisasi. Pemerian serbuk halus, kadang-kadang berupa
gumpalan kecil, putih, tidak berbau, tidak berasa. Kelarutan praktis tidak larut dalam air dingin dan dalam etanol (95%). Khasiat dan penggunaan
sebagai zat tambahan (Anonim, 1979).
e. HPMC(Hydroksipropil methylcellulosum)
Hidroksipropilmetilselulosa adalah suatu propilenglikol eter dari
metilselulosa yang mengandung bagian O-metil dan O-(2-hidroksipropil)
selulosa. HPMC terdapat dalam beberapa tipe yang bervariasi dalam
viskositas dan tingkat substitusi. Dalam sediaan oral, HPMC digunakan
sebagai bahan pengikat tablet, bahan penyalut, dan matrik tablet lepas lambat. (Parfitt, 1999).
commit to user
O O O H OR H H OR H H2C OR H H OR H H OR H2C OR H O R = -CH2CH(CH3)OH, -CH3 n-2 2 Gambar 5. Struktur Hidroksipropil metilselulosaSifat fisika kimia HPMC ditentukan oleh kandungan gugus metoksi,
hidroksipropil dan berat molekulnya. Sifat pengembangan (swelling) dan
kelarutan HPMC tergantung pada berat molekul, derajat substitusi
cross-linking, dan grafting. Pembentukan lapisan gel adalah hal yang penting
untuk pelepasan obat dari sistem HPMC. Pada keadaan awal HPMC
berbentuk seperti kaca (glassy state), akibat penetrasi air ke dalam sediaan
maka terjadi penurunan temperatur glass-transition (Tg) HPMC. Pada
suatu konsentrasi air tertentu maka polimer mengalami transisi dari glassy
state menjadi rubbery state sehingga terjadi peningkatan mobilitas cincin
makromolekul sehingga koefisien difusi obat lebih besar (Bodmeier & Siepmenn, 1999).
HPMC adalah merupakan bahan matriks hidrofil yang dapat
mengendalikan pelepasan kandungan obat di dalamnya ke dalam medium
pelarut. HPMC dapat membentuk lapisan hidrogel yang kental (viskosistas
tinggi) pada sekeliling sediaan setelah kontak dengan cairan medium
commit to user
secara cepat (Suwaldi, 1995). HPMC dalam sediaan lepas lambat dapat
digunakan sebagai bahan penyalut tablet, granul sebagai matriks, atau
kombinasi metode-metode tersebut.
f. Mg Stearat
Mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari 8,5% MgO,
dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian serbuk halus, putih,
licin, dan mudah melekat pada kulit, bau lemah khas. Kelarutan praktis
tidak larut dalam air, dalam etanol (95%) dan dalam eter. Khasiat dan
penggunaan sebagai zat tambahan (Anonim, 1979).
g. Talk (Talkum)
Merupakan magnesium silikat hidrat alam, kadang-kadang mengandung
sedikit aluminium silikat. Pemerian serbuk hablur, sangat halus, licin,
mudah melekat pada kulit, bebas butiran, warna putih atau putih kelabu. Kelarutan tidak larut dalam hampir semua pelarut. Khasiat dan penggunaan
sebagai zat tambahan (Anonim, 1979).
E. Kerangka Pemikiran
Asma merupakan penyakit yang banyak dijumpai di masyarakat baik dalam
tingkat ringan ataupun tingkat kronis (menahun). Obat dalam bentuk sediaan lepas
lambat dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan
sejumlah obat segera setelah pemakaiaannya, secara tepat menghasilkan efek
terapetik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode
commit to user
penggunaan sediaan dalam bentuk konvensional yaitu dosis pemakaian
berkali-kali dalam sehari yang kurang sesuai digunakan untuk mencegah dan terapi
serangan asma.
Teofilin digunakan sebagai bronkodilator dalam pengobatan obstruksi saluran napas yang reversibel seperti asma. Teofilin memiliki waktu paruh yang pendek
sekitar 6-12 jam dan indeks terapinya yang sempit yaitu
10-teofiin dalam sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan kosentrasi
teofilin dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak flukulatif.
Montmorillonit mempunyai pori-pori atau basal spacing yang mampu
memasukkan teofilin kedalamnnya sehingga montmorillonit dapat melepaskan
teofilin secara lepas lambat. Montmorillonit dapat melepaskan teofilin secara
lepas lambat dengan melepaskan dosis secara cepat untuk dosis awalnya
kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dari dosis berikutnya. Namun perlu dilakukan pengembangan untuk meningkatkan kemampuan montmorillonit dalam
membawa teofilin dan melepaskan obat secara lepas lambat.
Pengembangan kemampuan montmorillonit dalam membawa obat dapat
dikombinasikan dengan bahan matriks lain. HPMC merupakan matriks turunan
selulosa yang merupakan matriks hidrofilik yang telah banyak digunakan dalam
bahan matriks pada formulasi tablet lepas lambat. HPMC akan membentuk
hidrogel viskositas tinggi jika kontak dengan pelarut, gel ini yang dapat
mengendalikan pelepasan obat secara lambat dan lebih stabil. Kombinasi dari bahan matriks montmorillonit dan HPMC diharapkan dapat memperbaiki sifat
commit to user
membawa obat sehingga dapat melepaskan teofilin dengan cepat pada awalnya
(loading dose) yang kemudian diikuti dengan pelepasan lambat (maintenance
dose) dengan kecepatan peleapasan teofilin lebih stabil dan profil disolusi yang
mendekati orde nol.
F. Hipotesis
1. Penggunaan matriks montmorillonit, HPMC, dan kombinasi HPMC 50% dan
montmorillonit 50% diduga memberikan perbedaan pola sifat fisis dan profil
pelepasan teofilin pada tablet lepas lambat teofilin.
2. Perbandingan komposisi montmorillonit yang lebih banyak dari pada HPMC
commit to user
26
BAB III
METODOLOGI PENELITIAN A. Metode Penelitian
Metode penelitian yang dilakukan adalah eksperimental laboratorium untuk memperoleh data hasil. Dilakukan dalam 3 tahap yaitu tahap pertama
pembuatan tablet teofilin dengan matriks montmorillonit, tahap kedua adalah
pembuatan tablet teofilin dengan matriks kombinasi HPMC 50% dan
montmorillonit 50%, dan tahap ketiga pembuatan tablet teofilin dengan matriks
HPMC. Perbedaan antara ketiga tahap dimana pada formulanya pada
masing-masing tablet adalah pada matriksnya (bahan pembawa obat). Adapun formula I
matriksnya adalah montmorillonit, sedangkan untuk formula II matriksnya
kombinasi montmorillonit 50% dan HPMC 50%, dan formula III matriksnya
adalah HPMC. Selanjutnya dilakukan penelitian melakukan beberapa uji sifat fisis granul, sifat fisis tablet, dan uji disolusi dari tablet teofilin. Untuk
menentukan formula optimum komposisi kombinasi bahan matriks
montmorillonit dan HPMC dilakukan pendekatan dengan metode simplex lattice
design dengan parameter kecepatan alir, kompaktibilitas, pelepasan obat selama
3 jam, dan kecepatan pelepasan obat pada menit ke-180 sampai 360.
B. Tempat dan Waktu Penelitian
Tempat penelitian ini dilaksanakan di 3 tempat yaitu di Laboratorium
Teknologi Farmasi Unversitas Sebelas Maret, Laboratorium Kimia Dasar Universitas Sebelas Maret, dan Laboratorium Teknologi Farmasi Universitas
commit to user
C. Alat dan Bahan1. Alat yang digunakan
Alat yang digunakan adalah : Mesin tablet single punch (Korsch,
Jerman), ayakan 16 mesh dan 18 mesh, oven, corong kaca, mixer, pengukur waktu alir (stopwatch), volumenometer, hardness tester (Stokes Monsanto dan
Guoming YD-1), friability tester (Guoming CS-2), disintegration tester
(Guoming BJ-2), alat disolusi tipe dayung (Guoming RC-1), spektrofotometer
UV-Vis (UV mini-1240 Shimadzu, Japan), neraca analitik (Sartorius BP 221
S), pH meter (Hanna 8514), alat alat gelas, dan alat pendukung lainnya.
2. Bahan yang digunakan
Bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah : teofilin, HPMC,
akuades, montmorillonit, magnesium stearat, laktosa, amprotab, talk, dan
larutan dapar fosfat pH 7,2.
D. Prosedur Penelitian 1. Formula Tablet
Formula yang digunakan untuk membentuk massa granul yang
digunakan dalam penelitian ini dapat dilihat dalam Tabel II, berikut ini:
Tabel II. Tabel Formula
Komposisi Kandungan per tablet (mg)
Formula I Formula II Formula III
Teofilin 200 200 200 Montmorillonit 85 42,5 - HPMC - 42,5 85 Laktosa 95 95 95 Amprotab 95 95 95 Magnesium stearat 1 1 1 Talk 9 9 9 Amilum 10% 15 15 15 Berat Total 500 500 500
commit to user
Penentuan formula dengan model simplex lattice design dilakukan
dengan menggunakan perbandingan komposisi motmorillonit dan HPMC
dalam proporsi tertentu (0-1 bagian). Dalam hal ini 1 bagian = 85 mg dan 0
bagian = 0 mg
2. Pembuatan Granul
Kombinasi bahan obat teofilin, bahan matriks (formula I menggunakan
bahan matriks montmorillonit, formula II menggunakan bahan matriks
kombinasi montmorillonit 50% dan HPMC 50%, formula III menggunakan
bahan matriks HPMC), laktosa, amprotab dicampur hingga homogen selama
15 menit dengan putaran 60 rpm. Campuran massa homogen ditambahkan
musilago amyli 10% kedalam campuran bahan sehingga terbentuk massa
granul basah. Massa granul basah kemudian diayak dengan ayakan 16 mesh,
dikeringkan dalam oven pada suhu 60oC selama 3 jam. Granul kering diayak dengan ayakan 18 mesh, dicampur dengan magnesium stearat dan talkum
dengan mixer selama 10 menit.
3. Uji Sifat Fisis Granul
a. Uji Waktu Alir
Ditimbang 100 g granul dimasukkan ke dalam corong yang ujung
tangkainya ditutup. Penutup corong dibuka dan granul dibiarkan mengalir
sampai habis. Waktu yang dibutuhkan granul untuk melewati corong dicatat
sebagai waktu alir. Pengujian waktu alir dilakukan sebelum dan sesudah penambahan bahan pelicin.
commit to user
b. Uji Sudut Diam
Granul sebanyak 100 g dimasukkan ke dalam alat pengukur sudut diam
sampai penuh dan diratakan, tutup dibuka dan granul dibiarkan mengalir
sampai habis. Tinggi kerucut dan diameter yang terbentuk diukur, sudut diam dihitung.
)
h = tinggi kerucut
r = jari jari kerucut
c. Uji Pengetapan
Sejumlah granul dimasukkan kedalam volumenometer secara perlahan dan hati-hati. Kemudian alat dijalankan dan perubahan volume akibat
perlakuan getaran dicatat. Pengamatan dilakukan setelah volume serbuk
tidak mengalami perubahan lagi yang besarnya diungkapkan dalam
persamaan berikut:
% indeks pengetapan = x 100% ...(5)
T = Indeks tap (%)
Vo = Volume awal granul sebelum perlakuan (ml)
Vt = Volume granul akhir (ml)
4. Pengempaan Tablet
Granul yang telah memenuhi persyaratan dalam uji sifat fisisnya dicetak
menjadi tablet. Sebelumnya granul ditambahkan dengan magnesium stearat
commit to user
punch dengan bobot tiap tablet 500 mg. Tekanan kompresi pada pembuatan
tablet dikendalikan antara 10-12 kg sehingga bobot tablet tiap formula sama.
5. Uji Sifat Fisis Tablet
a. Keseragaman Bobot Tablet
Ditimbang 20 tablet, dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu
persatu tidak boleh lebih dari dua tablet yang bobotnya menyimpang dari
5% dari bobot rata-rata dan tidak satu pun tablet yang menyimpang lebih
dari 10% dari rata-ratanya untuk tablet dengan bobot lebih dari 300 mg
(Anonim 1979). Dan keseragaman bobot dapat dihitung harga koefisien
variasinya.
CV =
CV = koefisien variasi X = rata-rata bobot tablet
SD = simpangan baku
b. Kerapuhan Tablet
Dua puluh tablet dibersihkan dari partikel halus yang menempel, lalu
ditimbang. Tablet dimasukkan ke dalam friability tester diputar selama 4
menit dengan kecepatan 25 putaran permenit, lalu tablet diambil, dibebas
debukan, dan ditimbang kembali. Kerapuhan tablet dihitung dengan rumus:
Kerapuhan = x100%...(7)
Keterangan :
M1 = bobot tablet sebelum diuji M2 = bobot tablet setelah uji
commit to user
c. Kekerasan Tablet
Pemerikasaan kekerasan tablet menggunakan alat hardness tester. Sebuah
tablet diletakkan pada alat dengan posisi horizontal, alat dikalibrasi hingga
posisi 0,00. Alat diputar hingga tablet retak atau patah. Skala yang tertera pada alat dibaca. Percobaan dilakukan 5 kali dan dihitung harga putaranya.
d. Waktu Hancur Tablet
Sejumlah 6 tablet dimasukkan dalam alat disintegration tester, diturun
naikkan keranjang secara teratur sampai tablet habis dan dicatat waktu dari
masing masing tablet tersebut.
6. Uji Disolusi Tablet
a. Penentuan Panjang Gelombang
Larutan induk teofilin dibuat dengan cara sebagai berikut: 200 mg teofilin
ditimbang seksama lalu dilarutkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Dari larutan ini kemudian diambil 1,0 ml dan diencerkan
dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Larutan ini diamati
absorbansinya pada panjang gelombang 200-300 nm sehingga diketahui
panjang gelombang yang memiliki serapan maksimum.
b. Pembuatan Kurva Baku
Larutan induk teofilin dibuat dengan cara sebagai berikut: 200 mg teofilin
ditimbang seksama lalu dilarutkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2
hingga 100 ml, kemudian diambil 1,0 ml dan diencerkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 100 ml. Dari larutan induk teofilin ini diambil
masing-commit to user
masing diencerkan dengan larutan dapar fosfat pH 7,2 hingga 10 ml. Seri
larutan tersebut diukur serapannya dengan spektrofotometer pada panjang
gelombang maksim um teofilin . Dibuat kurva regresi linear antara kadar
teofilin dan serapannya sehingga diperoleh persamaan regresi linear yang selanjutnya digunakan untuk menentukan kadar teofilin dalam uji disolusi.
c. Uji Disolusi
Uji disolusi sediaan lepas lambat teofilin menggunakan alat disolusi model
USP XXIII dengan pengaduk dayung dilakukan dengan cara sebagai
berikut:
1) Medium dapar fosfat pH 7,2 500,0 ml dimasukkan ke dalam labu
disolusi, pengaduk dayung diatur pada kecepatan 100 rpm dengan jarak
pengaduk dayung dari dasar adalah 2,5 ± 0,2 cm. Tablet dimasukkan ke
dalam labu disolusi. Suhu percobaan dipertahankan berada dalam kisaran 37 ± 0,5 °C.
2) Sampel diambil pada menit ke 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360
sebanyak 10,0 ml. Sampel yang diambil diganti dengan medium disolusi
baru dalam jumlah yang sama sehingga volume medium disolusi tetap.
3) Sampel diukur serapannya pada spektrofotometer panjang gelombang
commit to user
E. Analisa Hasil
Penelitian dengan judul Optimasi Formula Sediaan Tablet Lepas
Lambat Teofilin Menggunakan Bahan Matriks Montmorillonit dan HPMC
dengan Simplex Lattice Design ini menggunakan 2 jenis analisa data, yaitu: a. Data yang diperoleh dari pengujian dibandingkan dengan persyaratan yang
terdapat dalam Farmakope Indonesia dan kepustakaan lainnya.
b. Pendekatan statistik
Data yang diperoleh dianalisis dengan pendekatan simplex lattice design.
Persamaan yang diperoleh dari perhitungan dengan pendekatan simplex
lattice design digunakan untuk menentukan formula paling optimum
commit to user
34
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN A. Pembuatan Granul
Pada penelitian ini pembuatan tablet didahului dengan pembuatan granul menggunakan metode granulasi basah, proses granulasi basah yaitu dengan cara
seluruh zat berkhasiat dicampur, lalu dibasahi dengan bahan pengikat, setelah itu
dikeringkan dalam oven dan diayak, setelah kering ditambah bahan pelicin dan
ditablet (Anief, 2006). Bahan pengikat yang digunakan yaitu musilago amyli
10% berfungsi untuk meningkatkan kohesifitas antar partikel serbuk, dimana
mekanisme yang terjadi adalah pembentukan jembatan cair sehingga partikel
serbuk menjadi semakin berdekatan. Jumlah musilago amyli yang digunakan
untuk membentuk masa elastis pada setiap formula dikendalikan sama. Setelah
ditambah bahan pengikat bahan yang membentuk masa granul diayak dengan ayakan 16 mesh dan dikeringkan dalam oven pada suhu 600C selama 3 jam.
Pengeringan ini bertujuan untuk mengurangi kadar air yang terdapat pada granul.
Granul yang sudah kering kemudian diayak dengan ayakan ukuran 18 mesh untuk
menyeragamkan bentuk ukuran dari granul tersebut. Granul yang terbentuk
sedapat mungkin mempunyai ukuran yang seragam, karena besarnya perbedaan
ukuran granul akan berpengaruh pada fluiditas granul sehingga berpengaruh pada
commit to user
B. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Granul
Pemeriksaan sifat fisis granul dilakukan untuk mengetahui granul yang akan
diproses menjadi tablet memenuhi persyaratan sehingga diharapkan dapat
memperoleh tablet dengan mutu yang baik. Pemeriksaan sifat fisis granul dilakukan sebelum dan sesudah penambahan bahan pelicin kecuali pada uji
pengetapan dilakukan setelah penambahan bahan pelicin. Hal ini bertujuan untuk
mengetahui adanya bahan pelicin mampu memperbaiki sifat alir granul.
Pemeriksaan sifat fisis granul ini terdiri dari waktu alir, sudut diam, dan
pengetapan. Hasil pemeriksaan sifat fisis granul dapat dilihat pada Tabel III (lihat
lampiran 5).
Tabel III. Hasil Pemeriksaan Sifat Fisis Granul
Pemeriksaan F I F II F III
Waktu Alir (detik)
tanpa pelicin 7,30 ± 0,09 10,70 ± 0,074 8,88 ± 0,115 Waktu Alir (detik)
dengan pelicin 6,98 ± 0,205 10,176 ± 0,214 8,376 ± 0,166 Sudut Diam tanpa pelicin 28,77 ± 0,470 30,61 ± 0,375 29,71 ± 0,54 Sudut Diam dengan pelicin 27,88 ± 0,520 29,57 ± 0,55 29,53 ± 0,16 Indeks Pengetapan(%) 9,833 ± 0,289 10,833 ± 0,289 12,333 ± 0,289 Keterangan:
F I : Formula tablet dengan matriks montmorillonit 100%
F II : Formula tablet dengan matriks montmorillonit 50% dan HPMC 50% F III : Formula tablet dengan matriks HPMC 100%
Masing-masing percobaan dilakukan dengan 3x replikasi percobaan. Indeks pengetapan dilakukan sampai volume konstan.
1. Uji Waktu Alir
Waktu alir adalah waktu yang dibutuhkan sejumlah granul untuk
mengalir dalam suatu alat. Kecepatan alir granul berpengaruh pada proses
commit to user
7,3 10,7 8,88 6,98 10,176 8,376 0 2 4 6 8 10 12 F I F II F III FormulaWaktu Alir
Tanpa Pelicin Pelicin Keterangan:FI: Formula tablet dengan matriks Montmorillonit 100%
FII: Formula tablet dengan ma triks Montmorillonit 50% da n HPMC 50% FIII: Formula tablet dengan matriks HPMC 100%
mengalir tiap detik. Pemeriksaan waktu alir granul berpengaruh terhadap
keseragaman bobot, hal ini dikarenakan granul mempunyai sifat alir yang baik
akan mengisi ruang kompresi dengan konstan, tidak ada rongga dalam tablet,
sehingga tablet yang dihasilkan memiliki bobot yang seragam dan kandungan aktif juga akan seragam (Parrot, 1971). Waktu alir yang baik adalah kurang
dari 10 detik untuk 100 gram granul dengan demikian kecepatan alirnya lebih
dari 10 gram/detik.
Kecepatan aliran dari granul dipengaruhi oleh bentuk partikel, ukuran
partikel, kondisi permukaan, kelembaban granul, dan penambahan bahan
pelicin. Diagram perbandingan waktu alir tablet tanpa pelicin dan dengan
pelicin dapat dilihat pada Gambar 6 (lihat lampiran 5a).
Gambar 6. Diagram Perbandingan Waktu Alir Tanpa Pelicin Dengan Pelicin Granul Teofilin
commit to user
Hasil pemerikasaan waktu alir granul seperti pada Gambar 6,
menunjukkan bahwa granul dengan penambahan bahan pelicin memiliki waktu
alir yang lebih cepat dibandingkan dengan tanpa bahan pelicin. Hal tersebut
menunjukkan bahwa penambahan bahan pelicin dapat mempercepat waktu alir dari granul ketika melewati corong, sehingga dapat memperbaiki sifat alir
granul dengan mekanisme mengurangi gesekan antar partikel granul sehingga
granul akan lebih mudah dalam mengalir. Granul pada formula I yang
mengandung matriks montmorillonit 100% menunjukkan respon waktu alir
yang paling cepat diantara formula lainnya. Granul pada formula III yang
mengandung matriks HPMC 100% menunjukkan waktu alir yang masih
memenuhi persyaratan. Menurut penelitian yang dilakukan oleh Wulandari
(2010) bahwa granul yang mengandung matriks montmorillonit mempunyai
sifat alir yang baik, sedangkan untuk granul yang mengandung matriks HPMC memiliki sifat alir yang kurang baik (Saraswati, 2009). Granul pada formula II
yang mengandung matriks kombinasi montmorillonit 50% dan HPMC 50%
menunjukkan kenaikan waktu alir dibandingkan dengan dua formula lainnya
yang disebabkan adanya interaksi antara kedua bahan matriks yaitu dari
matriks montmorillonit dan HPMC yang mengembang ketika kontak dengan
bahan pengikat.
2. Uji Sudut Diam
Sudut diam adalah sudut yang dapat dibentuk oleh sejumlah granul setelah granul diberi perlakuan. Sudut diam merupakan salah satu uji granul
commit to user
granul yang baik bila sudut diam yang dibentuk antara tinggi puncak granul
dengan dasar granul yang horisontal membentuk sudut antara 25 - 45 (Siregar
dan Wikarsa, 2010). Perbandingan sudut diam antar granul tanpa pelicin
dengan granul dengan pelicin dapat dilihat pada Gambar 7 (lihat lampiran 5b).
Gambar 7. Diagram Perbandingan Sudut Diam Tanpa Pelicin dan Dengan Pelicin Granul Teofilin
Berdasarkan hasil pengamatan sudut diam seperti pada Gambar 7,
diperoleh hasil bahwa sudut diam dari ketiga formula sebelum ataupun
sesudah penambahan bahan pelicin sudah memenuhi standar yaitu antara 25
-45 . Semakin kecil nilai sudut diam granul memiliki sifat alir yang baik
sehingga granul dapat mengalir dengan baik pula. Penambahan bahan pelicin
memperbaiki sifat alir granul sehingga granul mudah mengalir. Dengan
penambahan bahan pelicin dapat menurunkan besarnya sudut diam yang
commit to user
mengandung matriks montmorillonit memiliki sudut diam terkecil diantara
kedua formula lainnya. Pada formula II memiliki sudut diam yang lebih besar
dari formula III disebabkan karena waktu alir dari formula II lebih besar dari
pada formula III.
3. Uji Pengetapan
Pengetapan merupakan penurunan volume sejumlah granul akibat
hentakan dan sentakan. Semakin kecil indeks tap pengetapan suatu granul
maka semakin baik sifat fisik massa granul begitu juga dengan kompresibilitas
pada saat pencetakan menjadi tablet. Granul dengan indeks tap kurang dari
20% adalah granul yang mempunyai sifat fisik granul yang baik (Lachman,
dkk, 1994). Perbandingan indeks tap untuk ketiga formula dapat dilihat pada
Gambar 8 (lihat lampiran 5c).
