Reseptor Sinyal dan Transkripsi Intraseluler -Prasetya SI
Klasifikasi Reseptor
Klasifikasi reseptor berdasarkan mekanisme kerjanya
1. Reseptor kanal ion
Reseptor kanal ion berperan sebagai pengikat ligan spesifik sekaligus sebagai kanal untuk keluar-masuk ion3. Ligan (molekul sinyal) seperti neurotransmitter asetilkolin dan epinefrin yang dilepaskan oleh neuron prasinaps berikatan dengan reseptor pada membran pascasinaps. Ikatan tersebut menyebabkan perubahan struktur reseptor sehingga kanal untuk masuk atau keluarnya satu atau beberapa ion menjadi terbuka. Aliran ion-ion seperti natrium, kalium, atau kalsium menimbulkan efek pada sel pascasinaps1.Setelah respon sel selesai, molekul sinyal dilepaskan dari situs pengikatan dank anal tertutup kembali.Ion yang mengalami perpindahan akan dikembalikan ke tempat semula menggunakan protein karier tertentu pada membran3.
2. Reseptor enzyme-coupled reseptor tirosin kinase (RTK).
mengkatalisis fosforilasi, protein tersebut akan dibuat inaktif kembali melalui pelepasan gugus fosfat yang dikatalisis oleh protein fosfatase. Rangkaian fosforilasi (phosphorylation cascade) akan berakhir pada aktivasi protein yang akan menjalankan respon seluler.
Telah teridentifikasi kurang lebih 20 kelas RTK, diantaranya adalah sebagai berikut4 : a. Epidermal growth factor receptor
b. Reseptor insulin. Insulin ada pada membran sudah dalam bentuk dimer (subunit α dan β) yang jika teraktivasi akan mengikat protein IRS (Insulin Receptor Substrate)2.
c. Insulin-Like Growth Factor-1 d. Neural growth factor receptor
e. Platelet-Derived Growth Factor Receptor f. Fibroblast Growth Factor Receptor
g. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor
h. Hepatocyte Growth Factor Receptor
3. Tyrosine kinase-associated receptors
4. Reseptor serin-treonin kinase/ reseptor heptaheliks
dengan heterotrimeric GTP-binding protein (G-protein) disebut dengan G-protein-coupled receptors1. G-protein memiliki 3 subunit yang memiliki kemampuan mengikat nukleotida guanosin, yaitu subunit α, β, dan γ. Ketiga subunit tersebut saat inaktif menyatu dan membentuk kompleks yang mengikat guanosin difosfat (GDP) pada subunit α. Pengikatan molekul sinyal pertama (first messenger) dengan reseptor heptaheliks menyebabkan reseptor mengalami perubahan konformasi dan memungkinkan coupling dengan G-protein sehingga G-protein melepaskan GDP dari subunit α. Kemudian, subunit α mengikat GTP sehingga subunit α terdisosiasi dari kompleks G-protein. Subunit α akan bergerak menuju dan berikatan dengan protein membran didekatnya yang merupakan protein efektor3 atau disebut juga membrane-bound target protein (suatu enzim) yang menginisiasi persinyalan intraseluler1. Protein efektor akan mengubah aktivitas kanal ion1 atau meningkatkan konsentrasi enzim intraseluler3 seperti adenilat siklase atau fosfolipase C yang merupakan second messenger.Proses persinyalan akan segera berhenti ketika first messenger lepas dari reseptor, lalu subunit α melepaskan GTP dan mengikat GDP untuk menjadi terinaktivasi. Subunit α kembali berikatan dengan subunit lainnya untuk membentuk membrane bound trimeric G protein inaktif1.
Macam-macam sistem caraka kedua (second messenger system)pada reseptor heptaheliks diantaranya :
(nb: skema mekanisme cAMP yang lebih lengkap dapat dilihat di Sherwood ed. 7 hal 121)
G-protein yang menstimulasi ativasi sistem adenilil siklase-cAMP disebut stimulatory G-protein (GS-protein). Adenilil siklase merupakan membrane-bound enzyme yang jika diaktivasi oleh GS-protein akan mengkatalisis ATP menjadi ATP siklis (cAMP) di dalam sitoplasma. C-AMP mengkatalisis cC-AMP-dependent protein kinase yang memulai cascade of enzymes dimana satu enzim yang teraktivasi akan mengkatalisis enzim kedua, enzim kedua mengkatalisis enzim ketiga, dan seterusnya. Pada akhirnya, designated protein akan teraktivasi sehingga memicu rangkaian reaksi biokimia yang pada akhirnya memunculkan respon seluler. Mekanisme cascade bertahap seperti ini penting agar jumlah molekul sinyal pertama yang sedikit dapat mengaktivasi molekul kedua yang lebih banyak (amplifikasi), molekul kedua mengaktivasi molekul ketiga yang lebih banyak dan seterusnya sehingga dihasilkan cascading activating force yang kuat untuk sel secara keseluruhan.
Apabila pengikatan ligan pada reseptor diikuti dengan coupling protein G inhibitorik (Gi-protein), aktivitas adinilil siklase akan dihambat, produksi cAMP menurun,menghasilkan aksi inhibitorik pada sel.
(skema yang lengkap lihat di Sherwood ed. 7 hal 123)
Pengikatan molekul sinyal ekstraseluler menyebabkan domain intrasel reseptor mengikat G-protein. G-protein akan mengaktivasi protein efektor berupa isozim fosfolipase C2 yang akan memecah komponen ekor fosfolipid membran plasma3, yaitu fosfatidilinositol bifosfat (PIP
2) menghasilkan dua second messenger, yaitu diasilgliserol (DAG) dan inositol trifosfat (IP3)1. Jenis izosim fosfolipase C yang memecah PIP2 pada sistem reseptor heptaheliks adalah izosim fosfolipase C beta (PLCβ) , sedangkan pada sistem reseptor protein kinase, yang memecah PIP2 adalah PLCγ(2).
IP3 yang hidrofilik berdifusi menuju sitosol dengan memberikan efek berupa mobilisasi ion kalsium dari retikulum endoplasma dan mitokondria. Ion kalsium sendiri merupakan suatu second messenger, simak poin 3.
c. Sistem kalsium (Ca2+ )-kalmodulin
Peningkatan konsentrasi ion kalsium intrasel dapat berasal dari cairan ekstraseluler yang masuk melalui kanal ion kalsium akibat perubahan potensial membran atau dari RE yang keluar akibat terbukanya IP3-gated receptor channel pada membran RE oleh kerja IP3. Ion kalsium sebagai second messenger akan berikatan dengan kalmodulin, suatu protein yang memiliki 4 situs pengikatan kalsium dan akan teraktivasi jika 3 situsnya terisi kalsium.Kalmodulin yang teraktivasi akan mengalami perubahan bentuk dan fungsi sehingga dapat mengaktivasi atau menghambat protein kinase melalui fosforilasi untuk menimbulkan efek seluler. Contoh protein kinase yang difosforilasi oleh kalmodulin adalah myosin kinase yang akan menyebabkan kontraksi otot polos1.
Mekanisme kerja molekul sinyal yang mengubah aktivitas genetik sel1
1. Hormon steroid meningkatkan sintesis protein
Hormon steroid memiliki reseptor yang terletak di dalam sitoplasma. Hormon steroid yang disekresikan oleh korteks adrenal atau gonad mempengaruhi sel dengan cara menimbulkan sintesis protein pada sel target. Protein yang
dihasilkan dapat berupa enzim, protein transport, atau protein struktural. Mekanisme kerja hormon steroid adalah sebagai berikut.
a. Hormon steroid berdifusi menembus membran plasma mencapai sitoplasma untuk berikatan dengan protein reseptor spesifik
b. Kompleks hormon steroid-reseptor berdifusi atau ditranspor menuju nukleus
c. Kompleks berikatan dengan situs tertentu pada rantai DNA yang mentranskripsikan gen tertentu untuk mensintesis mRNA
d. mRNA menuju sitoplasma untuk ditranslasikan menjadi protein baru 2. Hormon tiroid meningkatkan transkripsi gen
Reseptor hormon tiroid terletak pada kompleks kromosom yang mengendalikan promotor atau operator gen. Hormon tiroid yang meliputi tiroksin dan triiodotironin meningkatkan frekuensi transkripsi gen spesifik pada nukleus1
.
Superfamili reseptor yang terletak pada nukleus diantaranya sebagai berikut4 : Thyroid hormone receptors (TRs),
Ligan-ligan (terutama hormon) memiliki kelarutan tertentu, entah itu larut dalam lemak
atau larut dalam air yang menentukan pada reseptor mana hormon itu akan berikatan. Ligan yang larut dalam air, meliputi hormon peptida, protein, dan katekolamin tidak mampu
menembus membran plasma sehingga berikatan dengan reseptor di permukaan luar
membran plasma. Reseptor di dalam sitoplasma biasanya mengikat hormon steroid. Hormon tiroid berikatan dengan reseptor yang
terdapat pada nukleus.
Retinoic acid receptors (RARs), Vitamin D receptors (VDRs)
Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs)
Referensi :
1. Guyton AC, Hall JE. Textbook of Medical Physiology. 11th ed. Philadelphia : Elsevier Inc.; 2006.Chapter 74, Introduction to Endocrinology; p.910-916
2. Prijanti AR.Sinyal&Transduksi Sinyal. Ppt dosen kita pada matkul transduksi sinyal lol
3. Sherwood L. Human Physiology : From Cells to Systems. 7th ed. Belmont : Brooks/Cole; 2010.Chapter 4, Principles of Neural and Hormonal Communication;p.113-124
