TESIS
HUBUNGAN POSITIF TINGKAT EKSPRESI
HER2/neu DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI
SQUAMOUS CELL CARCINOMA SERVIKS UTERI
EFRISCA M BR DAMANIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
i
TESIS
HUBUNGAN POSITIF EKSPRESI HER2/neu
DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI SQUAMOUS
CELL CARCINOMA SERVIKS UTERI
EFRISCA M BR DAMANIK NIM 1114098103
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
ii
HUBUNGAN POSITIF EKSPRESI HER2/neu DENGAN
DERAJAT DIFERENSIASI SQUAMOUS CELL
CARCINOMA SERVIKS UTERI
Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister dan Program Dokter Spesialis Patologi Anatomi Pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik
Program Pascasarjana Universitas Udayana
EFRISCA M BR DAMANIK NIM 1114098103
PROGRAM MAGISTER
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA
UNIVERSITAS UDAYANA
DENPASAR
iii
Lembar Pengesahan
TESIS INI TELAH DISETUJUI TANGGAL 9 November 2015
Pembimbing I, Pembimbing II,
DR.dr.I Gusti Ayu Sri Mahendradewi,SpPA(K) dr.L P Iin Indrayani,SpPA(K) NIP. 196502011996012001 NIP. 197303112002121002
Mengetahui,
Ketua Program Studi
Pendidikan Dokter Spesialis-1 Patologi Anatomi FK universitas Udayana/RSUD Sanglah Denpasar
iv
Lembar Penetapan Panitia Penguji Tesis Ini Telah Diuji pada 11 November 2015
Panitia Penguji Tesis Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana, Nomor : 3773/UNI4.4/HK/2015 Tanggal 3 November 2015
Ketua : DR. dr. I Gusti Ayu Sri Mahendra Dewi, SpPA(K) Anggota :
1. dr.Luh Putu Iin Indrayani,Sp PA(K) 2. dr. Moestikaningsih, SpPA (K)
v
Surat Pernyataan Bebas Plagiat
Nama : dr. Efrisca M Br Damanik
NIM : 111409803
Program Studi : Magister Ilmu Biomedik (Combine-Degree)
Judul : Hubungan Positif Tingkat Ekspresi HER2/neu Dengan Derajat Diferensiasi Squamous Cell
Carcinoma Serviks Uteri
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat.
Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan peraturan perundang-undangan yang berlaku.
Denpasar, 11 November 2015 Yang membuat pernyataan,
vi
UCAPAN TERIMA KASIH
vii
Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana dan dosen akademik penulis yang sudah seperti orang tua penulis sendiri, sekaligus tim penguji yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialis memberikan perhatian, bimbingan, masukan, nasihat dan pengarahan selama menjalani pendidikan spesialis maupun dalam penyelesaian tesis ini. Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan untuk dr. Moestikaningsih, SpPA (K) dan Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi, MPH, PhD sebagai tim penguji yang telah banyak sekali membantu penulis dengan memberikan bimbingan, dorongan, semangat, masukan, saran dan koreksi dari awal pendidikan hingga selesainya tesis ini. Selain itu penulis juga menyampaikan rasa terima kasih kepada:
1. Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD, FINASIM dan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT (K), MKes yang memberikan kesempatan dan fasilitas untuk mengikuti dan menyelesaikan Program Magister Pascasarjana dan Program Pendidikan Dokter Spesialis I di Universitas Udayana.
2. Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, SpS (K), atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk menjadi mahasiswa Program Pascasarjana Universitas Udayana.
viii
4. Dr. Anak Ayu Sri Saraswati, MKes, Direktur RSUP Sanglah Denpasar Periode 2013-2018, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk melanjutkan pendidikan di Bagian Patologi Anatomi dan membantu meringankan dana dalam melakukan penelitian di Laboratorium Patologi Anatomi RSUP Sanglah Denpasar.
5. dr. AAAN. Susraini, SpPA (K) sebagai Kepala Bagian/SMF Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar Periode 2014-2018 yang telah memberikan kesempatan mengikuti program pendidikan spesialisasi dan memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan spesialisasi.
6. Drs. I Ketut Tunas, Msi dan dr. I Wayan Gede Artawan Eka Putra, M.Epid yang telah membantu memberi masukan dan saran dalam pengolahan data dan statistik mulai dari awal hingga akhir penulisan tesis ini.
7. Dr. I Ketut Mulyadi, SpPA (K) selaku dosen pengajar Program Studi ilmu Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana yang banyak membantu dan memberikan bimbingan selama menjalani pendidikan spesialisasi kepada penulis dari awal pendidikan sampai menyelesaikan pendidikan.
ix
9. Semua dosen Pascasarjana Program Magister Ilmu Biomedik Combined Degree dan Ilmu Patologi Anatomi atas ilmu yang telah dibagikan kepada peneliti sehingga membantu menyelesaikan tesis ini.
10.Seluruh teman sejawat residen di bagian Patologi Anatomi dan pegawai di Bagian/SMF Patologi Anatomi FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar atas bantuan dan kerjasamanya selama ini.
x
tersayang, Putri Permata Fobia dan Jeremy Fobia terima kasih atas semangat, kasih, dukungan dan pengertian selama penulis menjalani pendidikan.
Semoga tesis ini memberikan manfaat dan sumbangan yang berguna bagi perkembangan pelayanan di Laboratorium Patologi Anatomi dan bidang Ilmu Patologi Anatomi. Terakhir, semoga Tuhan Yesus Kristus, selalu melimpahkan rahmatnya kepada kita semua.
Denpasar, November 2015
xi
ABSTRAK
HUBUNGAN POSITIF EKSPRESI HER2/neu DENGAN DERAJAT DIFERENSIASI SQUAMOUS CELL CARCINOMA SERVIKS UTERI
Skuamosa sel karsinoma serviks uteri merupakan karsinoma yang paling sering terjadi pada serviks uteri dan merupakan peringkat kedua terbanyak setelah karsinoma payudara yang menyebabkan kematian. Belum dilakukannya skrining massal berdasarkan populasi terhadap kanker serviks uteri secara intensif menyebabkan tingginya angka penderita baru, bahkan angka kematian pada penderita kanker serviks uteri meskipun telah ada pap smear untuk mendeteksi adanya kanker serviks uteri. Hubungan derajat diferensiasi dan ekspesi HER2/neu pada karsinoma sel skuamosa serviks uteri masih menimbulkan perdebatan. Tujuan penelitian ini untuk membuktikan hubungan positif ekspresi HER2/neu antara derajat diferensiasi karsinoma sel skuamosa serviks uteri.
Penelitian ini menggunakan metode analitik potong lintang. Sampel penelitian adalah blok paraffin karsinoma sel skuamosa serviks uteri derajat diferensiasi I, II dan III dari Bagian/SMF Patologi Anatomi FK UNUD/RSUP Sanglah Denpasar dari 1 Januari 2013 sampai dengan 30 September 2015 dilakukan rediagnosis untuk mendapatkan sampel yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi agar tercapai besar sampel minimal 48 yang masing-masing terdiri dari 15 sampel well differentiated carcinoma (I) 16 sampel moderate
differentiated carcinoma (II) dan 17 sampel poorly differentiated carcinoma (III).
Kemudian dilakukan pulasan imunohistokimia HER2/neu. Hasil penelitian dianalisis dengan Kendall’s rank correlation dan uji Spearman untuk melihat hubungan derajat diferensiasi dengan ekspresi HER2/neu.
Ekspresi HER2/neu positif 28,6% (n=8) pada derajat diferensiasi I, 32,1% (n=9) pada derajat diferensiasi II, 39,3% (n=11) pada derajat diferensiasi III. Dengan uji Spearman didapatkan perbedaan bermakna (p<0,05) dan uji Kendall’s
rank correlation menunjukkan tidak adanya hubungan bermakna antara derajat
diferensiasi dengan ekspresi HER2/neu (p<0,005).
Dapat disimpulkan bahwa terdapat korelasi positif antara derajat diferensiasi dan ekspresi HER2/neu tetapi secara analisis statistik tidak bermakna. Kata kunci: ekspresi HER2/neu, derajat diferensiasi, karsinoma sel skuamosa serviks uteri.
xii
ABSTRACT
POSITIF CORRELATION BETWEEN DIFFERENTIATED GRADE AND HER2/neu EXPRESSION IN SQUAMOUS CELL
CARCINOMA OF THE UTERINE CERVIX
Squamous cell carcinoma of the uterine cervix is the most common carcinoma of the cervix uteri and the second largest after breast carcinomas that causes death. Not to do togather screening of the population-based on the cervical cancer with intensive, resulted high numbers of new patients, mortality in patients with cervical cancer even have done of pap smear to detect cervical cancer. Relations differentiation degree and ekspesi HER2/neu in squamous cell carcinoma of the uterine cervix still controvertion. The aim of this study was to prove the positive correlation between expression of HER2/neu and differentiation grade in squamous cell carcinoma of the uterine cervix.
This study was perfomed using a cross sectional analytical method. Sample of this study were paraffin blocks from squamous cell carcinoma uterine cervix grade I, II and III at Pathology Anatomy Department Udayana University/RSUP Sanglah Denpasar from 1st January 2013 to 30th September 2015. Re-diagnoses histopathologically was conducted to get the desired inclution and exclution sample and to achieve 48 minimum samples which consisted of 15 sample well differentiated carcinoma (I), 16 sample moderate differentiated carcinoma (II), 17 sample poorly differentiated carcinoma (III), Afterwards
stained with HER2/neu immunohistochemistry. This study analized by Kendall’s
rank correlation to determine the correlation between differentiated degree and HER2/neu expression.
HER2/neu expression was positif 28,6% (n=8) in grade I, 32,1% (n=9) in grade II, 39,3% (n=11) in grade III. By using Kendall’s rank correlation, there was no significant statistic correlation (p>0,05) and Speraman test, grading was not significant correlation with HER2/neu expression (p>0,005).
Conclution that positif correlation between expression of HER2/neu and differentiation degree but no correlation in analized statistic.
xiii
DAFTAR ISI
SAMPUL DALAM ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PENGESAHAN ... iii
LEMBAR PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v
xiv
2.1 Anatomi & Histologi Serviks Uteri ... 8
2.2 Karsinoma Serviks Uteri ... 9
2.2.1 Klasifikasi ... 9
2.2.9 Penatalaksanaan dan Prognosis ... 22
2.3 HER2/neu ... 23
2.3.1 Struktur HER2/neu ... 23
2.3.2 Fungsi HER2/neu ... 25
2.3.3 Overekspresi HER2/neu pada Kanker ... 27
2.3.4 Ekspresi HER2/neu pada Karsinoma Serviks Uteri ... 30
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 35
3.1. Kerangka Berpikir ... 35
3.2. Konsep Penelitian ... 37
3.3. Hipotesis Penelitian ... 38
xv
4.4.1.2 Populasi terjangkau ... 40
4.4.2 Sampel Penelitian ... 41
4.4.3 Kriteria Inklusi dan Eksklusi ... 41
4.4.3.1 Kriteria inklusi ... 41
4.4.3.2 Kriteria eksklusi ... 41
4.4.4 Besar Sampel ... 42
4.4.5 Teknik Pengambilan Sampel ... 43
4.5.Variabel Penelitian ... 43
4.5.1.Klasifikasi Variabel ... 43
4.5.2.Definisi Operasional Variabel ... 43
4.6. Bahan Penelitian ... 44
4.7 Instrumen Penelitian ... 45
4.8 Prosedur Penelitian ... 45
4.8.1 Cara Pengumpulan Data ... 45
4.8.2 Prosedur Pemeriksaan Bahan ... 46
4.8.2.1 Prosedur pulasan HE ... 46
xvi
4.8.3 Alur Penelitian ... 50
4.9 Analisis Data ... 51
BAB V HASIL PENELITIAN ... 53
5.1 Karakteristik Sampel Penelitian ... 53
5.2 Ekspresi HER2/neu dengan Derajat Diferensiasi SCC serviks Uteri………55
BAB VI PEMBAHASAN ... 60
6.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 60
6.2 Hubungan Ekspresi HER2/neu dengan Derajat Diferensiasi SCC serviks uteri ... 61
6.3 Kelemahan Penelitian……….65
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 67
7.1 Simpulan ... 67
7.2 Saran ... 67
DAFTAR PUSTAKA ... 68
xvii
DAFTAR TABEL
Tabel 2.1 Klasifikasi karsinoma sel skuamosa serviks uteri berdasarkan
WHO……….10
Tabel 4.1 Perhitungan Besar Sampel berdasarkan Prevalensi per Variabel……..12
Tabel 5.1 Distribusi Sampel Berdasarkan Umur & Derajat Diferensiasi SCC …54 Tabel 5.2 Distribusi Sampel Berdasarkan Derajat Diferensiasi SCC …………...54 Tabel 5.3 Distribusi Sampel Berdasarkan Pemeriksaan IHK HER2/neu ………55 Tabel 5.4 Distribusi Sampel Berdasarkan Interpretasi pemeriksaan IHK
xviii
DAFTAR GAMBAR
Gambar 2.1 Squamocolumnar junction dan epitel endoserviks………..8
Gambar 2.2 Zona transformasi serviks.………...9
Gambar 2.3 Frekuensi jumlah kanker pada wanita berdasarkan mortalitas dan morbiditas………..………...11
Gambar 2.4 Grafik insiden karsinoma serviks uteri dan karsinoma payudara tahun 2009-2011 diIndonesia……….13
Gambar 2.5 Hubungan infeksi HPV dengan kanker serviks………..…………..16
Gambar 2.6 A,B,C Squamous cell carcinoma……….19
Gambar 2.7 Reseptor ErbB-2 dan Struktur HER2/neu ………....24
Gambar 2.8. Jalur transduksi utama HER2/neu……….26
Gambar 2.9 Overekspresi pada HER2/neu………....28
Gambar 2.10 Ekspresi HER2/neu………..34
Gambar 3.1 Konsep Penelitian………...38
Gambar 4.1 Skema Rancangan Penelitian…………...……….39
Gambar.4.2 Skema Alur Penelitian………..50
Gambar 5.1 Ekspresi HER2/neu dengan skor +1 pada derajat diferensiasi I……58
xx
MAPK = mitogen-activated protein kinase mRNA = Messenger Ribonucleic Acid mTOR = mammalian target of rapamycin NF�B = nuclear factor �B
NKSCC = Non Keratinizing Squamous Cell Carcinoma ORF = Open Reading Frame
PBS = Phosphate Buffer Saline PI3K = phosphatidylinositol 3-kinase PLC = phospolipase C
PKC = protein kinase C
PTEN = phosphatase and tensin homolog pRb = Protein Retinoblastoma
RR = Relative Risk
SCC = Squamous Cell Carcinoma TNF = Tumor Necrosis Factor URR = Upstream Regulatory Region
xxi
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Keterangan Kelaikan Etik..………...73 Lampiran 2. Surat Ijin Penelitian………..74 Lampiran 3. Data Sampel ………...75 Lampiran 4. Analisis Statistik ………...76 Lampiran 5. Analisis HER2/neu dengan Derajat Diferensiasi SCC serviks uteri
1
BAB I PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Kanker serviks uteri merupakan salah satu masalah penting pada wanita di dunia. Karsinoma serviks uteri adalah keganasan kedua yang paling sering terjadi dan merupakan penyebab kematian pada wanita setelah kanker payudara. Hal ini merupakan sesuatu yang menakutkan karena kanker serviks pada stadium awal tidak menunjukkan gejala dan penderita cenderung datang pada stadium lanjut. Belum dilakukannya skrining massal berdasarkan populasi terhadap kanker serviks uteri secara intensif menyebabkan tingginya angka penderita baru, bahkan angka kematian pada penderita kanker serviks meskipun telah ada pap smear untuk mendeteksi adanya kanker serviks uteri.
2
dengan insiden tersering pada usia 45-54 tahun (Anonim, 2011). Insiden
squamous cell carcinoma di RSUP Sanglah Denpasar mulai 1 Januari 2013
sampai dengan 30 September 2015 terdapat 130 kasus terdiri dari: 36 kasus (27,69%) well differentiated carcinoma, 30 kasus (23%) moderately differentiated
carcinoma, dan 64 kasus (49,2%) poorly differentiated carcinoma.
Squamous cell carcinoma (SCC) adalah suatu keganasan pada epitel
dengan diferensiasi sel skuamosa pada permukaan serviks uteri dan merupakan keganasan tersering pada serviks uteri. Insidensi terjadi biasanya pada usia tua, tetapi meningkat pada usia muda pada wanita kulit putih (70%) (Fuchs et al., 2007). SCC serviks uteri berdasarkan derajat diferensiasi sudah dikenal sejak tahun 1977 dan sampai sekarang masih digunakan. Saat ini SCC berdasarkan AJCC/UICC TNM 7th ed College of American Pathologists (CAP) tahun 2014 dibagi atas well differentiated carcinoma, moderately differentiated carcinoma
dan poorly differentiated carcinoma (Witkiewicz et al., 2011; Anonim a, 2014).
Berdasarkan WHO dibagi atas keratinizing squamous cell carcinoma, non
keratinizing squamous cell carcinoma dan bermacam-macam tipe lainnya (Stoler
et al, 2014). SCC serviks uteri merupakan karsinoma sel epitel skuamosa yang
infiltratif diantara stroma desmoplastik dengan sitoplasma luas eosinofilik, perbandingan inti dan sitoplasma meningkat, inti pleomorfik, membran inti
irregular dan anak inti prominent. Karsinoma skuamosa serviks uteri bisa dengan
3
Penatalaksanaan kanker serviks uteri selain berdasarkan histopatologi, juga berdasarkan faktor klasik yang digunakan untuk mendiagnosis kanker serviks uteri yaitu faktor klinis mengacu pada TNM Classification dan FIGO Staging
System for Cervical Carcinoma, yaitu: tumor primer, Regional Lymph Nodes (N),
Distant Metastasis (M), Resection Margins, dan Lymph-Vascular Invasion, tipe
histologi, grading, dengan terapi radiasi baik kombinasi kemoterapi (kemoradiasi) dengan tindakan operasi maupun paliatif (Anonim, 2014 a).
Penanganan masa kini yang telah dilakukan yaitu dengan marker pemeriksaan molekuler dan imunohistokimia pada karsinoma servik uteri untuk menentukan target terapi yaitu p53, c-myc, EGFR, VEGF, Cox2, dan lain-lain (Stoler et al., 2014). Penelitian dengan menggunakan HER2/neu pada SCC berdasarkan derajat diferensiasi dalam tujuan sebagai target terapi dan faktor prognosis sangat jarang dilakukan mengingat latar belakang SCC serviks uteri memiliki prevalensi angka kesakitan dan kematian yang tinggi.
4
meningkat pada metastasis ke kelenjar limfa dan parametrium (Joseph dan Raghuveer, 2015). Sedangkan overekspresi HER2/neu telah dilaporkan pada keganasan epitel yaitu pada kanker paru, prostat, kandung kemih, pankreas, esofagus dan sarkoma (Ghaffarzadegan et al., 2006; Arman etal., 2014). Ekspresi HER2/neu pada SCC serviks uteri berdasarkan derajat diferensiasi dalam tujuan menentukan target terapi dan prognosis pada karsinoma serviks belum jelas diketahui. Hal ini terjadi karena masih sangat sedikit jurnal yang membahas tentang ekspresi HER2/neu sebagai prognosis dan target terapi terhadap SCC serviks uteri berdasarkan derajat diferensiasi. Kondisi ini menyebabkan penanganannya menjadi lebih sulit dan prognosis menjadi lebih buruk. Diperlukan suatu pemeriksaan ekpspresi HER2/neu yang dapat dipakai sebagai faktor prognostik dan dasar target terapi pada SCC serviks uteri.
5
HER2/neu berhubungan dengan potensial keganasan dan prognosis yang buruk pada variasi tumor (Fuchs et al., 2007).
Pada sedikit penelitian yang ada dinyatakan bahwa terdapat perdebatan ekspresi HER2/neu pada kanker serviks uteri. Ada yang menyatakan bahwa ekspresi HER2/neu ditemukan pada 29,7% kasus, ada yang mendapatkan 40%, dan ada hanya 3,2 % kasus yang mengekspresi HER2/neu pada SCC (Shen et al., 2008). Pada hasil penelitian sebelumnya mencatat bahwa tingkat ekspresi HER2/neu pada SCC lebih rendah dari adenocarcinoma serviks uteri (Fuchs et
al., 2007). Pada satu penelitian ditemukan 84,61% ekspresi HER2/neu terpulas
pada adenocarcinoma serviks uteri (Barbu et al., 2013). Pada penelitian lain membandingkan ekspresi HER2/neu pada tumor primer serviks uteri dengan metastasis ke kelenjar limfa, didapatkan hasil bahwa tidak ditemukan ekspresi HER2/neu baik dari kasus tumor serviks uteri maupun metastasis ke kelenjar limfe (Shen et al., 2008).
6
HER2/neu dan keragaman histopatologi tumor dalam penelitian yang sama (Fuchs et al., 2007).
Belum pernah dilakukanpenelitian tentang hubungan HER2/neu dengan SCC serviks uteri berdasarkan derajat diferensiasi dalam hubungannya dengan target terapi dan prognosis pasien terutama di Bali RSUP khususnya di Sanglah Denpasar, sehingga dibutuhkan penelitian untuk dapat memahami lebih jelas secara biologi, terutama molekuler karsinoma serviks agar lebih selektif dalam pengembangan dan strategi terapi klinis yang tepat. Berdasarkan hal diatas maka penelitian ini dilakukan.
1.2 Rumusan Masalah
Apakah terdapat hubungan positif antara ekspresi HER2/neu dengan berbagai derajat diferensiasi squamous cell carcinoma serviks uteri?
1.3 Tujuan Penelitian
1.Untuk mengetahui hubungan ekspresi HER2/neudengan SCC serviks uteri berdasarkan derajat diferensiasi yang nantinya dapat dipakai sebagai faktor prognosis dan dasar target terapi.
2. Untuk mengetahui hubungan positif ekspresi HER2/neu dengan berbagai
7
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat Akademik
Dari segi ilmu pengetahuan, hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan data molekuler tentang ekspresi HER2/neu yang dihubungkan dengan berbagai derajat diferensiasi SCCserviks uteri dan memberikan tambahan pengetahuan yang mendukung HER2/neu dan berbagai derajat diferensiasi SCC serviks uteri sebagai faktor prognosis.
1.4.2 Manfaat Praktis
Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan informasi kepada klinisi bahwa ekspresi HER2/neu yang tinggi berkaitan dengan derajat diferensiasi yang lebih tinggi dan memiliki prognosis yang lebih buruk, sehingga penanganan SCC serviks uteri dapat menjadi pertimbangan dalam penatalaksanaan pasien khususnya pemberian target terapi.
1
1
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan Histologi Serviks Uteri
Serviks uteri terdiri dari porsio vagina eksternal (ektoserviks) dan jalur endoserviks. Ektoserviks dapat dilihat pada pemeriksaan vagina dilapisi oleh epitel skuamosa matur yang berhubungan dengan dinding vagina. Epitel skuamosa terletak di tengah tepat dijalur kecil yang disebut external os yang mengarah ke jalur endoserviks. Mukosa kelenjar endoserviks dilapisi oleh sel kolumnar, epitel penghasil musin (Gambar 2.1) (Rosen, 2009; Ellensondan Pirog, 2015). Titik dimana terjadi pertemuan antara epitel skuamosa dan epitel kolumnar disebut squamocolumnar junction / zona tranformasi (Gambar 2.2) (Nucci dan Crum, 2010).
Gambar 2.1
Squamocolumnar junction dengan sel matur, epitel skuamosa dengan glikogen,
2
Gambar 2.2
Zona transformasi serviks. Skema zona transformasi (atas) gambar diferensiasi
squamocolumnar junction (panah vertikal) area ini (dari kiri - kanan), sel
skuamosa dan diferensiasi sel kolumnar (Nucci dan Crum, 2010).
2.2 Karsinoma Serviks Uteri
Karsinoma serviks uteri merupakan tumor ganas yang berasal dari serviks uteri. Karsinoma serviks uteri dapat berasal dari bermacam-macam jenis sel. SCC adalah karsinoma yang paling sering terjadi (76%) (Stoler et al., 2014), diikuti oleh adenocarcinoma serviks uteri (10-25%) ( Wilbur et al., 2014).
2.2.1 Klasifikasi
3
Tabel 2.1 Klasifikasi karsinoma sel skuamosa serviks uteri berdasarkan WHO (Kurman et al., 2014)
A. Tumor dan prekursor sel skuamosa a. Lesi intraepitelial skumosa
b. Squamous cell carcinoma, non specific
1. Keratinizing
2. Non keratinizing
3. Basaloid 4. Verukosa 5. Kondilomatosa 6. Papiler
7. Lymphoepithelioma-like
8. Squamotransitional carcinoma
c. Lesi jinak sel skuamosa
Berdasarkan AJCC/UICC TNM 7th ed College of American Pathologists (CAP) tahun 2014, protokol penanganan spesimen pasien karsinoma serviks uteri (Anonim a 2014) membagiderajat diferensiasi histologi yaitu;
4
2.2.2 Epidemiologi
Karsinoma serviks uteri adalah kanker terbanyak kedua atau ketiga yang terjadi pada wanita dengan kira-kira 0,5 juta kasus didunia setiap tahun (Stoler et al., 2014). Di literatur lain mengatakan di seluruh dunia kanker serviks uteri adalah penyakit kedua yang paling sering pada wanita setelah kanker payudara, hampir 500.000 kasus baru pertahun (Gambar 2.3) (Lindstrom, 2010).
Data secara global Insidensi mortalitas
Rata-rata usia standard per 100.000 Rata-rata usia standard per100.000 Gambar 2.3
Frekuensi jumlah kanker terbanyak pada wanita: berdasarkan insiden dan mortalitas (Lindstrom, 2010)
SCC lebih sering terjadi yaitu 76% dari semua kanker serviks (Stoler et al., 2014). Adenocarcinoma adalah keganasan kedua yang paling sering setelah
squamous cell carcinoma (10-25%) (Wilbur et al., 2014).
5
berkembang, sedangkan di negara industri insiden kanker serviks berkurang kira-kira 60% pada dekade terakhir, sejak dilakukan program deteksi dini dan terapi terhadap lesi prekursor pada serviks - CIN (Lindstrom, 2010).
Terdapat 274.000 kematian wanita setiap tahun dengan kanker serviks, dan menduduki urutan ketiga diseluruh dunia. Dengan angka mortalitas 55%. Angka mortalitas ini bervariasi mulai dari wilayah dengan resiko rendah dengan prognosis yang baik, sedangkan pada negara berkembang banyak kasus yang tidak dilaporkan dengan stadium lanjut. Pada negara dengan akses kepedulian kesehatannya tidak tersedia dilaporkan angka kematian yang sangat tinggi mencapai 80%, seperti di Sub-Sahara Afrika, dan merupakan salah satu negara dengan angka kematian tertinggi di dunia karena kanker serviks (Lindstrom, 2010, Anonim, 2014).
6
Gambar 2.4
Grafik insiden karsinoma serviks uteri dibandingkan dengan karsinoma payudara selama tahun 2009-2011 di Indonesia (Anonim, 2009; Anonim, 2010; Anonim,
2011).
pertengahan, dengan usia puncak pada usia 45-54 tahun. Walaupun demikian kanker serviks dapat ditemukan pada anak-anak dibawah usia 15 tahun yaitu
adenocarcinoma (Anonim, 2009; Anonim, 2010; Anonim, 2011).
2.2.3 Etiologi
Faktor penyebab utama kanker serviks adalah infeksi human
papillomavirus (HPV) yang ditularkan melalui hubungan seksual (Stoler et al.,
2014). Virus HPV yang ditularkan melalui hubungan seksual merupakan penyebab terbanyak penyakit menular seksual pada pria dan wanita di seluruh dunia. HPV berhubungan dengan berbagai kondisi klinis yang bervariasi, mulai dari lesi yang tidak berbahaya sampai kanker (Hwang et al., 2012).
7
merupakan anggota dari keluarga Papovaviridae, yang mempunyai ciri relatif kecil, tidak berkapsul, memiliki diameter 55 nm, sirkular, doble stranded DNA genom yang berefleksi dalam inti sel pejamu, melepaskan virion dengan kapsid protein berbentuk ikosaherdal. Gambaran morfologi koilositotik atipik, termasuk
perinuclear cytoplasmic clearing, dengan pembesaran inti dan hipekromasia, telah
ditetapkan sebagai tanda patognomonik efek HPV dan hasil langsung dari replikasi aktif genom virus (Hwang et al., 2012).
2.2.4 Faktor Risiko
Sebagian besar faktor host dan lingkungan sangat mempengaruhi, untuk menilai kemungkinan HPV bisa menjadi suatu neoplasma serviks uteri. Seseorang individu akan mempunyai risiko terinfeksi HPV risiko tinggi (faktor risiko mayor) yang lebih besar jika mempunyai pasangan seksual multipel, atau mempunyai satu pasangan seksual yang mempunyai pasangan seksual multipel. Hubungan seksual pada usia dini juga meningkatkan risiko terinfeksi HPV.
Keterlibatan immunitas, maupun terapi immunosupresan atau infeksi
human immunodeficiency virus (HIV), dapat meningkatkan risiko cervical
intraepithelial neoplasia (CIN) dan kanker invasif dari 5 menjadi 10. Diantara
8
dengan kanker serviks, penggunaan hormonal maupun genetik juga mempengaruhi terjadinya kanker serviks (Stoler et al., 2014).
2.2.5 Patogenesis
Siklus hidup HPV bergantung dari proses maturasi dari sel epitel skuamosa normal. Heterogenitas tipe HPV, spesies yang terkena, dan jarangnya
interspecies transmissibility mengesankan bahwa virus ini dapat koevolusi dengan
penjamunya (Thomison et al., 2008).
Genom HPV mempunyai panjang 6900 sampai 8000 base-Pair (bp) molekul (Thomison et al., 2008) yang memiliki kemampuan untuk mengkode enam protein awal (E1, E2, E4-E7) dan dua protein akhir (L1 dan L2) yang diperlukan untuk replikasi virus DNA di dalam inti sel pejamu dan untuk berkumpulnya partikel virus yang baru diproduksi dalam sel yang terinfeksi (Doorbar, 2006; Paavonen, 2007). Kedua kelompok tersebut dipisahkan oleh
upstream regulatory region (URR) yang berfungsi untuk meregulasi replikasi
DNA dengan mengontrol transkripsi open reading frames (ORF). URR juga mengandung berbagai variasi genom virus (Munoz et al., 2006; Stanley, 2010). HPV dikategorikan menjadi high-risk human papillomavirus (HR-HPV) dan
low-risk human papillomavirus (LR-HPV), bergantung dari kemampuan virus tersebut
9
spontan menghilang dan tidak berkembang menjadi lesi displasia dan kanker. Tipe HR-HPV yang klasik adalah HPV 16 dan HPV 18, sedangakan tipe LR-HPV 0antara lain HPV 6 dan HPV 11 (Thomison et al., 2008).
Transmisi HPV terjadi terutama dengan kontak kulit ke kulit. Kebanyakan kanker serviks timbul pada squamocolumnar junction, yaitu antara epitel kolumnar endoserviks dan epitel skuamosa ektoserviks, dimana pada tempat tersebut terjadi perubahan metaplasia yang terus menerus. Aktivitas metaplasia terbanyak tersebut terjadi pada saat pubertas, kehamilan pertama, dan menurun setelah menopause. (Stolen et al., 2014).Kondisi predisposisi non herediter adalah kondisi klinis tertentu yang berkaitan dengan peningkatan risiko penyakit kanker yang tengah berkembang. Kondisi ini dibagi dua yaitu inflamasi kronik dan kanker serta kondisi prekanker. Meskipun mekanisme persisnya yang menghubungkan inflamasi kronik dan karsinogenesis tidak diketahui, reaksi inflamasi kronik dapat menyebabkan produksi sitokin setempat yang berkesinambungan yang dapat menstimulasi pertumbuhan sel yang sudah mengalami transformasi (Gambar 2.5) (Hellweg et al., 2006; Stricker dan kumar, 2008).
Gambar.2.5
10
2.2.6 Aspek Klinis
Wanita dengan kanker serviks awal dan prekanker biasanya tidak memiliki gejala. Gejala sering kali tidak terlihat sampai timbul kanker invasif. Gejala yang timbul yaitu perdarahan pervaginal yang abnormal (51,9%–100%) setelah adanya hubungan seksual dengan pasangan, perdarahan saat menopause, perdarahan yang hilang timbul, atau masa menstruasi yang panjang. Perdarahan setelah pemeriksaan klinis juga bisa terjadi. Gejala lain yaitu adanya cairan yang keluar dari vagina yang bisa mengandung darah dan nyeri saat berhubungan seks juga merupakan gejala dari kanker serviks (25%–79%) (Eze et al., 2013).
Langkah yang dilakukan untuk mendiagnosis kanker serviks yaitu dengan melakukan Pap smear. Bila ditemukan ada lesi prekanker maka disarankan untuk tindakan kolposkopi oleh dokter kebidanan atau tindakan pemeriksaan lain oleh ahli kebidanan. Bila dilakukan biopsi/operasi dilakukan pemeriksaan mikroskopis oleh ahli patologi (Saslow et al., 2012).
Pemeriksaan penunjang lain yang dapat digunakan yaitu dilakukan pemeriksaan magnetic resonance imagning (MRI) yang dapat membantu melihat massa tumor dan adanya perluasan kanker apakah sampai ke otak atau ke spinal
cord. Computed tomography (CT) juga membantu mengetahui apakah ada
11
2.2.7 Morfologi
2.2.7.1 Squamous cell carcinoma
Squamous cell carcinoma yaitu suatu karsinoma invasif yang disusun oleh
sel-sel epitel skuamosa dengan derajat diferensiasi yang berbeda. SCC berdasarkan grading dibagi atas well differentiated squamous (grade 1)
moderately differentiated squamous (grade 2)dan poorly differentiated squamous
(grade 3) (Witkiewicz et al., 2011; Anonim a, 2014). Secara makroskopis tampak
dengan lesi eksofitik, dan tumbuh dari permukaan, sering juga dengan struktur papiler atau polipoid (Rosen 2009;Witkiewicz et al., 2011; Weels et al., 2014).
Secara histologi SCC well differentiated squamous (grade 1) yang paling mencolok adalah keratin yang banyak disebut mutiara keratin diantara sarang sel epitel yang neoplastik, individual keratin (diskeratosis) kadang juga bisa ditemukan. Sel epitel neoplastik berupa sel matur dengan jembatan antar sel jelas dan inti yang besar, sitoplasma yang luas, membran inti irregular, hiperkromatik, mitosis dapat ditemukan di pinggir sarang sel neoplastik. Stroma sering di infiltrasi sel radang kronik kadang dengan giant cell benda asing.
12
Gambar 2.6
A. Well differentiated squamous cell carcinoma, B. Moderately squamous
cell carcinoma, C. Poorly differentiated squamosacell carcinoma
(Hellweg et al., 2006; Witkiewicz et al., 2011; Stoler et al., 2014).
Pada poorly differentiated squamous (grade 3) sel-sel epitel neoplastik dengan inti pleomorfik, membran inti irregular, hiperkromatik, sitoplasma sempit, anak inti menonjol, mirip dengan high grade squamous intra epithelial lesion (HSIL). Bisa ditemukan sel bizar, sel raksasa, banyak mitosis dan bisa ditemukan mitosis abnormal. Tidak ditemukan keratinisasi dan jaringan nekrosis (Gambar 2.6 A, B dan C) (Witkiewicz et al., 2011).
Berdasarkan WHO klasifikasi squamous cell carcinoma invasif dibagi atas keratinizing squamous cell carcinoma, non keratinizing squamous cell
carcinoma dan tipe lainnya. Keratinizing squamous cell carcinoma serupa dengan
gambaran well diferensiasi squamous. Non keratinizing squamous cell carcinoma adalah sarang karsinoma sel skuamosa tanpa adanya mutiara keratin, inti bulat oval, kromatin clumping, dan dapat ditemukan mitosis. Squamous cell carcinoma tipe lain yaitu tipe basaloid yaitu kanker sel skuamosa dengan tipe sel basal tersusun atas sarang-sarang dengan tipe sel immatur, dengan sitoplasma sempit.
Squamous cell carcinoma tipe verukosa yaitu tumor dengan diferensiasi yang
tinggi, inti hiperkromatik, undulasi, permukaan membentuk warty, menginvasi
13
stroma dan mendorong batas membran. Bedakan dengan kondiloma yang mengandung fibrovaskular core dan koilosit. Squamous cell carcinoma tipe kondilomatosa yaitu squamous cell carcinoma dengan gambaran koilositotik atipia dan fibrovascular core. Squamous cell carcinoma tipe papiler yaitu tumor dengan pola papiler. Lymphoepithelioma-like yaitu tumor tersusun atas pulau-pulau sel undifferentiated dengan latar belakang infiltrat sel limfosit.
Squamotransitional carcinoma, yaitu mengandung elemen keganasan skuamosa,
sebagian tumor dengan fibrovascular core (Hellweg et al., 2006; Rosen 2009; Stoler et al., 2014).
Yang digunakan penelitian ini adalah SCC berdasarkan AJCC/UICC TNM 7th ed
College of American Pathologists (CAP) tahun 2014.
2.2.8 Stadium Patologi
Berdasarkan klasifikasi FIGO dan TNM klasifikasi karsinoma kanker serviks berdasarkan American Joint committee on Cancer (AJCC) stadium patologi dapat dibagi(Anonim a, 2014:Stoler et al., 2014) yaitu:
Pada tumor primer
14
Invasif stroma dengan kedalaman maksimal 0,05 mm diukur dari dasar epitel mengarah ke horizontal kurang dari 0,7 mm.
T1a1 IA1 Invasi stroma kurang dari 0,3 mm dengan kedalaman kurang dari 0,7 mm.
T1a2 IA2 Invasi stroma lebih dari 3 mm dan tidak lebih dari 7 mm. T1b IB Secara klinis lesi terlihat dan secara mikroskopis lesi lebih
dari T1a/IA2.
T1b1 IB1 Lesi terlihat ukuran kurang dari 4,0 cm. T1b2 IB2 Lesi terlihat ukuran lebih dari 4,0 cm.
T2 II Tumor menginvasi uterus tetapi tidak ke dinding pelvis atau sepertiga bawah vagina.
T2a IIA Tumor tanpa invasi ke parametrium.
T2a1 IIA1 Lesi yang terlihat secara klinis kurang dari 4,0 cm. T2a2 IIA2 Secara makroskopis lesi terlihat ukuran lebih dari 4 cm. T2b IIB Tumor dengan invasi perimetrium.
T3 III Tumor menembus dinding pelvis, termasuk sepertiga.
bagian bawah vagina, karena hidronefrosis atau penyakit ginjal non fungsional.
T3a IIIA Tumor menginvasi sepertiga bawah vagina.
T3b IIIB Tumor menembus dinding pelvis, karena hidronefrosis atau penyakit ginjal non fungsional.
15
menembus bagian atas pelvis.
2.2.9 Penatalaksanaan dan Prognosis
Penatalaksanaan kanker serviks uteri selain berdasarkan histopatologi, juga berdasarkan faktor klasik yang digunakan untuk mendiagnosis kanker serviks uteri yaitu faktor klinis mengacu pada TNM Classification dan FIGO Staging
System for Cervical Carcinoma, yaitu: tumor primer, Regional Lymph Nodes (N),
Distant Metastasis (M), Resection Margins, dan Lymph-Vascular Invasion, tipe
histologi, grading, dengan terapi radiasi baik kombinasi kemoterapi (kemoradiasi) dengan tindakan operasi maupun paliatif (Anonim, 2014 a). Atas dasar keberhasilan awal dari kanker payudara dan beberapa keganasan yang menggunakan kemoradiasi, maka masih tetap dilakukan uji klinis untuk menyelidiki obat sebagai target terapi molekul potensial pada manusia lainnya termasuk pada keganasan kanker serviks (Shen et al., 2008).
16
pasien pada stadium III, dan 3% pada pasien stadium IV (Wilbur et al., 2014). Diharapkan melalui radiasi dan kemoterapi yang tepat dengan menggunakan rejimen yang tepat terhadap pasien-pasien kanker serviks dapat meningkatkan angka kelangsungan hidup pasien karsinoma serviks, dan bahkan membantu pasien untuk memperoleh kesembuhan total.
2.3 HER-2/neu
2.3.1 Struktur HER2/neu
17
Gambar 2.7
Resptor ErbB mempunyai struktur yang terdiri dari ektraseluler ligand-binding domain, transmembran domain, intraseluler sitoplasmik domain yang terdiri dari
carboxyl-terminal dan tyrosine kinase domain (Mulyana, 2014).
Ke empat protein ini memiliki struktur yang mirip satu sama lainnya, yaitu terdiri dari extracellular ligand-binding domain yang mengandung cysteine-rich
region, intracellular juxtamembrane yang pendek, tyrosine kinase domain dan
carboxy tail yang mengandung tyrosine phosphorilation site. Aktivasi dari salah satu reseptor ini akan memicu pembentukan homodimer atau heterodimer, selanjutnya akan terjadi fosforilasi satu sama lainnya yang diikuti dengan ikatan dengan molekul-molekul yang terlibat dalam proses signal transduksi berikutnya (Fuchs et al., 2007; Iqbal dan Iqbal, 2014; Mulyana, 2014; Arman et al., 2014).
Pada mamalia, ligan yang berikatan dan mengaktivasi EFGR diantaranya
Epidermal Growth Factor (EGF), TGF-α, heparin-binding EGF-like growth
18
mengaktivasi HER-4 diantaranya HB-EGF, betacellulin, dan epiregulin. Neuregulin merupakan protein yang dapat mengaktivasi EFGR dan HER-3. Sampai saat ini belum diketahui adanya molekul yang dapat mengaktivasi HER-2/neu dan HER-3 mempunyai aktivitas tirosin kinase yang efektif. Meskipun demikian, heterodimer HER2/neu/HER-3 akan menimbulkan modul transduksi signal yang sangat poten dari sepasang reseptor yang secara tunggal merupakan reseptor yang inaktif (Fuchs et al., 2007; Iqbal dan Iqbal, 2014; Arman et al., 2014)
2.3.2 Fungsi HER2/neu
Fungsi reseptor HER sebagai monomer pada permukaan sel. Setelah ligan berikatan dengan domain ekstraseluler. Protein HER menjalani dimerisasi dan transfosforilasi dari domain intraseluler. HER2/neu telah diketahui secara langsung dapat mengaktifkan ligan dan heterodimer bersama dengan family HER lainnya seperti HER1 dan HER3. Homodimer maupun heterodimer di autofosforilasi oleh residual tirosin pada domain sitoplasmik dan memulai berbagai jalur sinyal reseptor dan terutama mengaktifkan mitogen-activated
protein kinase (MAPK), phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase (PI3K),
dan protein kinase C (PKC) yang dihasilkan oleh proliferasi sel, kelangsungan
19
sebagai pengatur pertumbuhan sel dan kelangsungan hidup. Selain itu dimerisasi HER2/neu melaporkan bila terjadi kesalahan tempat dan merupakan degradasi cepat dalam inhibitor siklus sel. Protein p27KIP1 menyebabkan terjadinya perkembangan siklus sel. HER2/neu juga dapat diaktifkan dengan sempurna pada reseptor membran lainnya seperti insulin seperti pertumbuhan reseptor faktor 1. Gambar 2.9 menunjukkan jalur transduksi utama diatur oleh empat anggota keluarga HER yaitu EGFR, HER2/neu. HER3, dan HER4 (Iqbal, 2014).Reseptor homodimer atau heterodimer mengaktivasi jalur sinyal hilir untuk pertumbuhan sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup. HER2/neu pada konformasi terbuka menjadi mitra dimerisasi sebagai satu famili. PI3K / AKT aksis (yang diatur oleh
Gambar 2.8
20
PTEN melibatkan efektor utama lainnya seperti NFkB dan mTOR) dan kaskade Raf / MAPK sebagai dua jalur downstream signaling yang paling penting dan paling ekstensif dipelajari yang diaktifkan oleh reseptor HER. Ras berada pada tempat teratas dan berfungsi sebagai sinyal transduser yang nonaktif.
Faktor ketiga yang memiliki peranan yang penting dalam jaringan adalah PKC, yang diaktifkan oleh PLC. Sebagai hasil dari jalur sinyal ini, faktor inti yang berbeda direkrut dan dimodulasi oleh transkripsi gen yang berbeda, dan melibatkan perkembangan siklus sel, proliferasi, dan kelangsungan hidup.
2.3.3 Overekspresi HER2/neu pada Kanker
21
melalui mekanisme yang berbeda secara tidak langsung yang dimediasi oleh AKT. Inhibisi ekspresi p53 akhirnya menghambat apoptosis, p53 telah menunjukkan adanya disregulasi beberapa gen pro - apoptosis yang terlibat dalam jalur apoptosis intrinsik (Gambar 2.10) (Ceran, 2012; Arman et al., 2014).
Gambar 2.9
Overekspresi HER2/neu pada kanker (Ceran, 2012)
22
1. HER2/neu pada payudara terekspresi pada 15-30 % dari kanker payudara yang invasif, dan sebagai faktor prognosis dan prediksi. Kanker payudara dapat memiliki hingga 25-50 salinan gen HER2/neu bahkan sampai 40-100 kali lipat, sehinggamengakibatkan 2 juta reseptorprotein HER2/neu diekspresikan pada permukaan sel tumor (Vaidyanatahan et al., 2010). 2. Pada kanker lambung overekspresi HER2/neu terpulas pada 10-30% dan
berkorelasi dengan hasil yang buruk dan penyakit yang lebih agresif. Ekspresi protein HER2/neu pada kanker lambung pertama kali dijelaskan pada sebuah studi dengan ditemukan pada 23 % dari 200 tumor yang direseksi (Erik et al., 2013).
3. Pada kanker esofagus dimana overekspresi HER2/neu dilaporkan pada 0-83 % dari kanker esofagus cenderung lebih tinggi pada adenokarsinoma (10-83 %) dibandingkan dengan karsinoma sel skuamosa (0-56 %) (Iqbal dan Iqbal, 2014).
4. Pada kanker ovarium overekspresi HER2/neu terlihat 20-30% sel keganasan di epithelial (Ellena et al., 2005).
5. Pada kanker endometrial terutama pada karsinomaserosa dilaporkan overekspresi HER2/neu antara 14-80%.
6. Pada keganasan yang lain, seperti pada kanker paru overekspresi
23
7. Pada keganasan di serviks uteri masih kontroversi, dan masih akan terus dilakukan penelitian tentang hubungan ekspresi HER2/neu dengan kanker serviks.
2.3.4 Ekspresi HER2/neu pada Karsinoma Serviks Uteri
Ekspresi HER-2/neu pada karsinoma serviks berbeda dengan karsinoma payudara, dimana overekspresi HER-2/neu pada payudara telah terbukti merupakan faktor prognostik independen. Kasus karsinoma payudara berkorelasi dengan prognosis yang jelek, menunjukkan ekspresi reseptor estrogen dan progesteron yang kurang, serta tidak berespon terhadap terapi hormonal. Peningkatan level HER-2/neu sirkulasi terhadap pasien karsinoma payudara dengan metastasis berkorelasi dengan berkurangnya efikasi terhadap kemoterapi. Pemeriksaan IHK HER-2/neu sudah merupakan suatu prosedur standar pada kasus karsinoma payudara. Reseptor HER2/neu berhubungan dengan perilaku biologi agresif, prognosis yang buruk dan resistensi terapi pada sebagian besar keganasan, termasuk pada kanker serviks uteri (Barbu et al., 2013; Joseph dan Raghuveer, 2015).
Pada kasus karsinoma serviks uteri korelasi antara overekspresi HER2/neu dengan prognosis masih kontroversi (Costa et al., 2009). Pada satu temuan dimana terdapat hubungan prognostik yang signifikan antar reseptor HER (HER1-HER4) pada SCC serviks uteri. Amplifikasi gen HER2/neu menggunakan
fluorescence in situ hybridization (FISH). Dilakukan pengecatan IHK pada 78
24
pada HER-2/neu, 58 kasus (74,4%) pada HER3 dan 62 kasus (79,5%) pada HER4. Disimpulkan bahwa pada overekspresi HER1 terdapat hubungan yang signifikan berkaitan dengan faktor prognostik yang buruk. Pada overekspresi HER2/neu dan HER3 terdapat hubungan yang signifikan yaitu berkaitan dengan prognostik yang buruk dimana terdapat perbedaan yang signifikan antara staging
dan grading. Pada overekspresi HER4 tidak menunjukkan perbedaan yang
signifikan berkaitan dengan faktor prognostik. Pada temuan ini dikatakan bahwa overekspresi HER2/neu dan HER3 pada karsinoma serviks uteri sama dengan yang ditemukan pada kanker payudara yaitu menunjukkan faktor prognostik yang buruk (Fuchs et al., 2007). Masih terdapat perdebatan ekspresi HER2/neu pada kanker seviks uteri yang menyatakan bahwa ekspresi HER2/neu ditemukan pada 29,7% kasus, 40%, dan ada hanya 3,2 % kasus yang mengekspresi HER2/neu pada SCC (Shen et al., 2008). Temuan terbaru lain yaitu adanya hubungan prognostik beberapa IHK pada 13 kasus adenocarcinoma serviks uteriyaitu pada musinus, endometrioid, dan tipe serosa. IHK yang dipakai adalah CD105
microvessels,VEGF, EGRF-1 dan c-erbB-2 (HER2/neu). Disimpulkan bahwa
pada adenocarcinoma serviks uteri ditemukan aktifitas angiogenik yang meningkat pada tumor. Dimana beberapa IHK ini dapat dipakai sebagai target terapi dan faktor prognostik dari adenocarcinoma serviks uteri berdasarkan subtipe. (Barbu et al., 2013).
25
Reporting guidline. Dimana 20 kasus (58,83%) SCC, 4 kasus (11,76%)
adenocarcinoma serviks uteri dan 10 kasus (29,41%) CIN. Pada 4 kasus
adenocarcinoma, 2 kasus well differentiated adenocarcinoma terpulas +2 dan 2
kasus moderately differentiated adenocarcinoma terpulas +3, ditemukan hubungan yang signifikan antara HER2/neu dengan adenocarcinoma berdasarkan
grading. Pada 20 kasus SCC berdasarkan grading ditemukan 8 kasus poorly
differentiated SCC yang terpulas +3, dan 4 kasus +2, pada moderately
differentiated SCC terdapat 3 kasus terpulas +3, dan 1 kasus +2. Berdasarkan
staging FIGO, pada SCC stage 2 terdapat masing-masing 5 kasus yang terpulas
+2 dan +3, pada stage 3 terdapat masing-masing 3 kasus terpulas +2 dan +3, stage 4 terdapat 3 kasus +3. Hubungan SCC dengan HER2/neu berdasarkan metastasis ke kelenjar limfa dan parametium ditemukan 6 kasus terpulas +3 pada nodul metastasis ke kelenjar limfa dan parametrium, 5 kasus terpulas +3 hanya di parametrium saja. Temuan ini menyimpulkan bahwa intensitas ekpresi HER2/neu meningkat berdasarkan grading dan ditemukan metastasis ke kelenjar limfa dan parametrium (Joseph dan Raghuveer, 2015).
26
dengan HER-2/neu yang positif (Fritz dan Cabbrera., 2005). Pada satu temuan menuliskan adanya hubungan ekspresi EGFR dan HER2/neu pada karsinoma serviks uteri primer dan metastasis ke kelenjar limfa berimplikasi sebagai target radioterapi. Dimana dilakukan penelitian dengan immunohistokimia EGFR dan HER2/neu pada 53 blok parafin dari tumor primer dan adanya metastasis ke kelenjar limfa dengan menggunakan Hercep Test scoring. Hasilnya ditemukan overekspresi (+2 atau +3) EGFR pada 34 kasus (64%) pada tumor primer serviks uteri dan terdapat 32 kasus (60%) pada metastasis ke kelenjar limfa. Tidak satupun dari tumor primer serviks uteri dan nodul yang metastasis ke kelenjar limfa yang mengekspresikan HER2/neu. Disimpulkan bahwa HER2/neu sebagai target potensialradioterapi yang buruk terhadap penanganan kanker serviks uteri. Ekspresi EGFR merupakan target potensial radioterapi yang baik pada kanker serviks uteri ( Shen et al., 2008).
Beberapa mencatat bahwa squamous cell carcinoma tingkat ekspresi HER2/neu lebih rendah dari adenocarcinoma serviks uteri. Ekspresi HER2/neu juga merupakan suatu pertentangan, baik sebagai faktor prognostik maupun sebagai target terapi potensial pada kanker serviks.Pada penelitian lain ditemukan perbedaan peningkatan overekspresi HER-2/neu antara 0 sampai 83% pada karsinoma serviks (Schuell et al., 2006).
American Society of Clinical Onkologi (ASCO) dan College of American
Pathologists (CAP) telah merekomendasikan pedoman dalam pengujian
HER2/neu. Interpretasi ekspresi HER2neu menurut The 2014 ASCO/CAP HER-2
27
terpulas positif, dan pola pulasan pada membran sel. Gambaran karakteristik pulasan di skoring sebagai berikut; 0 jika tidak ada pewarnaan atau menunjukkan
pewarnaan membran yang tidak lengkap dan samar / nyaris tak terlihat ≤ 10 %
dari sel-sel tumor. +1 jika pewarnaan membran tidak lengkap dan samar / nyaris tak terlihat > 10 % dari sel-sel tumor, + 2 pewarnaan melingkar yang tidak lengkap dan / atau lemah / sedang pada > 10 % sel-sel tumor atau bila pewarnaan
memenuhi membran secara sempurna pada ≤ 10 % sel-sel tumor, dan +3 jika
pewarnaan lengkap memenuhi membran pada > 10 % sel-sel tumor (Joseph dan Raghuveer, 2015).
Gambar 2.10
Ekspresi HER2/neu, A. Nilai skor 0, B. Nilai skor +1, C. Nilai skor +2, D. Nilai skor +3 (Iqbal dan Iqbal, 2014).
A B
28
29
BAB III
KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN
3.1 Kerangka Berpikir
Kanker serviks uteri merupakan kaganasan tersering pada wanita yang menimbulkan kematian utama di Bali, terutama karena serviks uteri pada stadium awal tidak menunjukkan gejala, sehingga penderita cenderung datang pada stadium lanjut, penanganannya juga menjadi sulit dan prognosis menjadi lebih buruk. Infeksi HPV dan beberapa faktor risiko juga mempengaruhi timbulnya karsinoma serviks. SCC adalah keganasan yang paling sering terjadi pada karsinoma serviks uteri di Bali. SCC dapat dibagi berdasarkan derajat diferensiasi yaitu well differentiated (grade 1), moderately differentiated (grade 2) dan poorly
differentiated (grade 3). Diperlukan suatu pemeriksaan penunjang yang dapat
dipakai sebagai target terapi dan prognostik kanker serviks.
Proto-onkogen merupakan gen yang memproduksi faktor pertumbuhan yang mempunyai peranan penting terhadap sel normal. HER2/neu termasuk famili
protein reseptor kinase klas I yang paling banyak diekspresikan pada sel-sel
30
menginduksi ekspresi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), suatu faktor proangiogenik, yang dimediasi oleh Hypoxia-inducible factor (HIF1). HER-2/neu menghambat apoptosis yang diinduksi oleh Tumor Necrosis Factor (TNF) melalui jalur Akt/NF-kB. Semua perubahan diatas mempengaruhi laju pertumbuhan tumor, dan laju pertumbuhan tumor berhubungan dengan derajat diferensiasi tumor. HER2/neu juga menekan p53 melalui mekanisme yang berbeda secara tidak langsung yang dimediasi oleh AKT.
31
3.2 Konsep Penelitian
Berkembangnya lesi displasia, CIN 1,2,3 dan karsinoma in situ menjadi karsinoma serviks dipengaruhi oleh faktor risiko mayor yaitu HPV risiko tinggi dan faktor risiko minor yaitu seks bebas, infeksi, IUD, genetik dan lain-lain. Dilakukan penelitian ini untuk mengetahui hubungan protein HER2/neu yang diekspresikan oleh sel-sel ganas skuamosa serviks uteri berdasarkan derajat diferensiasi di RSUP Sanglah.
Keterangan: Bagian yang bergaris tebal adalah yang diteliti. Gambar 3.1
Derajat diferensiasi I Derajat diferensiasi III
HER2/neu
Lesi displasia CIN 1, 2, 3
Karsinoma in situ
Karsinoma sel skuamosa
32
3.3 Hipotesis Penelitian
