HUBUNGAN STRUKTUR, IKATAN KIMIA DAN AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT TIM KIMIA MEDISINAL FFS UHAMKA

HUBUNGAN STRUKTUR, IKATAN KIMIA

DAN

AKTIVITAS BIOLOGIS OBAT

Materi



Macam-macam ikatan kimia:

 Ikatan kovalen  Ikatan ion

 Ikatan ion-dipol  Ikatan hydrogen

 Ikatan van der waal’s  Ikatan hidrofob

Pendahuluan

 Sebagaimana diketahui, respon biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus

fungsional molekul resptor. Ikatan ini dapat

berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.  Pada umumnya ikatan obat-reseptor bersifat

reversibel sehingga obat akan segera meninggalkan reseptor jika kadar obat dalam cairan luar sel

menurun

 Pada interaksi obat reseptor, senyawa dapat

menggabungkan beberapa ikatan yang lemah  secara total menghasilkan ikatan yang kuat dan stabil (untuk obat antikanker dan AB)

No. Tipe ikatan Kekuatan ikatan (kkal/mol) contoh 1 Kovalen 40-140 _H 3C-CH2-CH3 2 Ion-ion saling memperkuat 10 3 Ion 5 4 Hidrogen 1-7 5 Ion-dipol 1-7 6 Dipol-dipol 1-7 7 Transfer muatan 1-7 8 Van der Waal’s 0,5-1

IKATAN KOVALEN

 Terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama

 Ikatan kimia paling kuat denan rata-rata kekuatan ikatan 100 kkal/mol

 Pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu

 Ikatan obat-reseptor melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil

 Berikut adalah contoh obat yang mekanisme kerjnya melibatkan ikatan kovalen

a. Turunan nitrogen mustar

 Merupakan senyawa pengalkilasi yang umumnya digunakan sebagai antikanker

 Contoh: mekloretamin, klrambusil, siklofosfamid dan tiotepa

 Mekanisme kerja:

senyawa melepaskan ion Cl- _{membentuk kation antara} yang tidak stabil diikuti pemecahan cincin membentuk ion karbonium yang reaktif. Ion ini bereaksi melalui Rx alkilasi dengan gugus-gugus elektron donor (gugus

karboksilat, fosfat dan sulfhidril pada asam amino, asam nukleat dan protein)

Keterangan:

R dan R’ : gugus karboksilat asam amino protein atau gugus fosfat dan adenil asam nukleat

b. Turunan AB

β-laktam

Turunan penisilin dan sefalosporin mengandung cincin β-laktam dan merupakan pengasilasi kuat dan

memiliki spsifisitas yang tinggi terhadap gugus aminoserin enzim transpeptidase (enzim yang mengkatalisis tahap akhir sintesis dinding sel

bakteri) dinding sel bakteri mejadi lemah, mudah lisis kematian bakteri

IKATAN ION

 Merupakan ikatan yang dihasilkan dari gaya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan

 Makromolekul dalam sisitem biologis yang berfungsi sebagai target adalah protein dan asam nukleat

(memiliki kationgugus amino dan anion karboksilat)

Contoh: AB golongan akridin

 Pada pH 7,3 suhu 37 akridin terdapat dalam bentuk

terionisasi sebanyak 60%  aktif sebagai AB

 Penambahan subtituen amin pada C3, C6dan C9 

meningkatkan aktivitas

Struktur umum akridin 4-aminoakridin Ion 9-aminoakridin

INTERAKSI ION-DIPOL & DIPOL-DIPOL

Perbedan keelektronegatifan atom C dan atom lain seperti O dan N akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu berikatan

dengan ion atau dipol lain

Gugus-gugus yang mempunyai fungsi dipolar antara lain gugus karbonil, ester, amida, eter dan nitril.

Contoh: Turunan Metadon

 Senyawa narkotik analgesik

 Strukturnya mengandung N basa dan karbonil

 Dalam larutan dapat membentuk siklik akibat daya tarik menarik dipol-dipol

 Dalam bentuk siklik senyawa berinteraksi dengan reseptor analgesik

 Bila gugus C=O dihilangkan atau diganti  aktivitas analgesik senyawa akan hilang. Karena daya tarik menarik dipol-dipol dan kemampuan membentuk siklik juga akan hilang senyawa tidak dapat berinteraksi dengan reseptor analgesik

IKATAN HIDROGEN

 Adalah ikatan antara atom H dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai

sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap, ex: O, N dan F

 Macam ikatan hidrogen:

 Ikatan hidrogen intramolekul, terjadi dalam satu

molekul (kekuatan > inter)

Pengaruh ikatan hidrogen

 Ikatan hidrogen mempengaruhi sifat fisika kimia senyawa

 titik didih  titik lebur

 kelarutan dalam air

 kemampuan membentuk kelat  Keasaman

Contoh (1): Turunan pirazolon

Ikatan intermolekul yang besar

Terjadi perubahan sifat fisika kimia: kenaikan titik lebur (127 o_C),

kelarutan dalam pelarut nonpolar <<  sukar menembus BBB  tidak

menimbulkan efek analgesik

Polimer 1-fenil-3-metil-5-pirazolon

1-fenil-2,3-dimetil-5-pirazolon

Metil pada posisi N2 menyebabkan hilangnya ikatan hidrogen

intermolekul dan lemahnya tenaga ikat antar molekul

titik lebur (112 o_{C), kelarutan dalam} pelarut nonpolar >>  mudah

menembus BBB  menimbulkan efek analgesik

Contoh (2): Turunan asam hidroksibenzoat

 pKa 3

 Membentuk ikatan hidrogen intramolekul  Kelarutan dalam air <<

 Koefisien partisi benzen/air 300x >

asam-p-hidroksibenzoat  mudah menembus BBB  menimbulkan efek analgesik

Asam-o-hidroksibenzoat

Polimer Asam-p-hidroksibenzoat

 pKa 4,5. Membentuk ikatan hidrogen intermolekul  Kelarutan dalam air >> sukar menembus BBB  tidak

Contoh (2): Turunan ester asam hidroksibenzoat

 Metil ester o-hidroksibenzoat

 Membentuk ikatan hidrogen

intramolekul

 Gugus hidroksil fenol terlindungefek

antibakterinya lemah

Metil salisilat

Bentuk dimer dari nipagin

 Metil ester p-hidroksibenzoat (nipagin)  Membentuk ikatan hidrogen intermolekul

IKATAN VAN DER WAAL’S

 Merupakan tarik menarik antar molekul atau atom yang

tidak bermuatan

 Letaknya berdekatan ±4-6Å

 Meskipun secara individu ikatannya lemah, tapi hasil

penjumahan ikatan van der waal’s merupakan faktor pengikat yang cukup bermakna, t.u untuk senyawa dengan BM >>

 Terlibat pada:

 interaksi cincin benzen dengan daerah bidang datar reseptor  Interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein

Contoh: Turunan isatin-β-tiosemikarbazon

 Merupakan antivirus

 Aktivitas dipengaruhi oleh radius senyawa  Radius semakin >  aktivitas semakin <

Isatin-β-tiosemikarbazon Subtituen Radius (Å) Aktivitas relatif Posisi 5 Posisi 6 - 1,2 100 100 F 1,35 35,5 43,1 Cl 1,80 4,2 11,7 Br 1,95 3,1 10,5 CH3 2,0 0 0,3 I 2,5 0 3,9

IKATAN HIDROFOB

 adalah ikatan yang terjadi karena

penggabungan

daerah non polar obat dengan daerah non polar reseptor melalui ikatan hidrogen 

membentuk struktur quasi-crystalline (iceberg)

TRANSFER MUATAN

 Menurut Baker, kompleks transfer muatan

dikelompokkan menjadi 2, yaitu senyawa yang berfungsi sebagai donor elektron dan asptor elektron

 Sebagai donor elektron adalah:

 Senyawa kaya π elektron seperti alkena, alkuna dan

senyawa aromatik yang tersubtitusi dengan gugus elektron donor

 Senyawa yang memiliki sepasang elektron sunyi seperti

R-O:-H, R-O:-R, R-S:-R, R-I:, R3N:, dan R-S:-S-R, yang juga dapat berfungsi sebagai aseptor proton dalam ikatan hidrogen

TRANSFER MUATAN

 Sebagai aseptor elektron adalah:

 Senyawa yang kekurangan π elektron seperti

1,3,5-trinitrobenzen, tetrasianoetilen dan tetraklorobenzokuinon

 Molekul mengandung hidrogen yang bersifat asam lemah

seperti Br3C-H, R-O-H, Ar-O-H, R-S-H dan imidazol-H, yang juga dapat berfungsi sebagai donor proton dalam ikatan hidrogen

Dalam sistem biologis??

 Makromolekul sistem bologis bekerja sebagai

komponen reseptor mempunyai gugus protein atau asam amino yang dapat membentuk kompleks

melalui transfer muatan.

 Donor elektron: aspartat, glutamat, sistin, metionin, dan

tirosin (hanya cincin aromatik)

 Aseptor elektron: sistein, arginin, lisin

 Donor dan aseptor elektron: histidin, asparagin, glutamin,

serin, treonin, hidroksiprolin, triptofan, tirosin (hanya gugus OH) dan fenilalanin (hanya cincin aromatik)

Contoh:

 Beberapa obat halusinogen, psikomimetik,

psikotropik dan turunan indol bersifat sebagai

donor elektron, dapat membentuk kompleks melalui transfer muatan dengan reseptor yang bersifat

aseptor elektron

 Senyawa dengan derajat spesifisitas tinggi dapat menggabungkan beberapa ikatan lemah seperti ik. hidrogen, ion, ion-dipol, dipol-dipol, dan ik. Van der waal’s secara total akan menghasilkan ikatan

 a: ik. Van der waal’s

atau ikatan hidrofob

 b: ik. dipol-dipol  c: ik. ion

Ikatan asetilkolin dengan asetilkolin esterase

Ikatan prokain dengan reseptor

 a: ik. Van der waal’s

atau ikatan hidrofob

 b: ik. ion-dipol

 c: ik. Hidrogen

 d: ik. Ion