HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI OBAT

(1)

HUBUNGAN STRUKTUR, HUBUNGAN STRUKTUR,

SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI PROSES ABSORPSI, DISTRIBUSI

DAN EKSKRESI OBAT DAN EKSKRESI OBAT

Oleh:

Siswandono

Laboratorium Kimia Medisinal

(2)

Proses absorpsi dan distribusi obat

Absorpsi Distribusi

m.b. m.b. m.b. (membran biologis)

O O O O + R (OR)

+ + +

P P P (Protein)

(OP) (OP) (OP)

Respons biologis

Cairan intra- vaskular

Cairan inter- stisial

Cairan inter- seluler Obat

Reseptor

Kompleks

(3)

Fasa-fasa penting dalam kerja obat

Pabrikasi

Saluran cerna Bentuk sediaan

Peredaran darah

Obat bebas Jaringan

Protein plasma

Reseptor

Metabolisme Ekskresi

(Depo)

per oral, rektal

(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

per i.m. per i.v.

Absorpsi

(ketersediaan hayati)

Respons biologis

bioinaktivasi

bioaktivasi - Fasa farmasetik

- Fasa farmakodinamik - Fasa farmakokinetik (ADME)

(formulasi, dosis)

Toksisitas

(4)

Hubungan perubahan pH dengan % bentuk molekul

Bentuk mol. obat Æ mudah larut dalam lemak Æ mudah menembus membran biologis Æ jumlah yang berinteraksi dengan reseptor besar Æ aktivitas biologis besar pula

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Asam lemah Basa lemah

pH

% Bentuk Molekul

100

50

(5)

Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna

Distribusi teoritis senyawa amin aromatik (AR-NH

₂

, pKa = 4,0) dalam saluran cerna

Lemak membran

Lambung

Usus

(pH = 1 - 3)

(pH = 5 - 8)

P l a s m a

( pH = 7,4) Ar-NH2

Ar-NH2

Ar-NH3+

Ar-NH2

Ar-NH2 Ar-NH3+

per oral

(6)

Hubungan pKa dengan fraksi obat terionisasi (C

_i

) dan yang tidak terionisasi (bentuk molekul = C

_u

) dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbalch :

Untuk asam lemah :

pKa = pH + log C

_u

/C

_i

Contoh :

RCOOH RCOO^- + H⁺ pKa = pH + log (RCOOH)/(RCOO^-)

Untuk basa lemah :

pKa = pH + log C

_i

/C

_u

Contoh :

RNH₃⁺ RNH₂ + H⁺

pKa = pH + log (RNH₃⁺)/(RNH₂)

(7)

Perbandingan

Perbandingan absorpsi absorpsi beberapa beberapa obat obat yang bersifat yang bersifat asam asam atau atau basa basa pada pada berbagai berbagai pH pH di di lambung lambung dan dan usus usus halus halus tikus tikus

Obat pKa

pH 1 pH 8 pH 4 pH 8 Asam

Asam salisilat 3,0 61 13 64 10

Ase tosal 3,5 35 - 41 -

Tiope ntal 7,6 46 34 - -

Fe nol 9,9 40 40 - -

Asam be nzoat 4,2 - - 62 5

Asam sulfonat - 0 0 0 0

Basa

Anilin 4,6 6 56 40 61

p-Toluidin 5,3 0 47 30 64

Aminopirin 5,0 - - 21 52

Kuinin 8,4 - 18 9 54

Be nzalkonium klorida - 0 0 0 0

% Absorpsi

Lambung Tikus Usus Halus Tikus

(8)

Hubungan koefisien partisi kloroform/air (P) dan prosen absorpsi bentuk molekul beberapa

senyawa asam dan basa

Nama Obat P*) % Absorpsi

Tiopental 100 67

Anilin 26,4 54

Asetanilid 7,6 43

Asetosal 2,0 21

Asam barbiturat 0,008 5 Manitol < 0,002 < 2

P ↑ , Kelarutan dalam lemak ↑

Absorbsi bentuk molekul ↑

(9)

Interaksi Obat dengan Biopolimer

Æ mempengaruhi awal kerja, masa kerja dan besar efek biologis obat

• Interaksi Tidak Khas

• Interaksi Khas

Interaksi tidak khas

Æ interaksi obat dengan biopolimer

Æ hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama Æ tidak terjadi perubahan struktur mol. obat / biopolimer Æ bersifat reversibel

Æ ikatan kimia yang terlibat kekuatannya relatif lemah

Æ tidak menghasilkan respons biologis.

(10)

Interaksi

Interaksi Obat Obat dengan dengan Protein Protein

Sifat Æ reversibel.

Ikatan kimia yang terlibat : ikatan-ikatan ion, hidrogen, hidrofob dan ikatan van der Waals.

6,5 % komposisi darah Æ protein, ± 50 % dari protein Æ albumin, BM ± 69.000, bersifat amfoter, pH isoelektrik < pH fisiologis (7,4) Æ dalam darah bermuatan negatif. Albumin mengandung ion Zwitter (gugus NH

₃⁺

dan COO

^-

) Æ dapat berinteraksi dengan kation dan anion obat.

Kadar obat bebas dalam darah berkaitan dengan kadar obat yang terikat oleh protein plasma.

Bila protein plasma telah jenuh, obat bebas dalam cairan darah berinteraksi dengan reseptor Æ respons biologis (+).

Bila kadar obat bebas dalam darah ↓, kompleks obat-protein

plasma terurai dan obat bebas kembali ke plasma darah.

(11)

Untuk berinteraksi dengan protein plasma, molekul obat harus mempunyai struktur dengan derajat kekhasan tinggi.

Contoh :

Analog tiroksin, untuk dapat bergabung secara maksimal dengan albumin plasma, strukturnya harus mempunyai :

a. struktur inti difenileter,

b. empat atom iodida pada posisi 3,5 dan 3',5', c. gugus hidroksil fenol bebas,

d. rantai samping alanin atau gugus anion yang terpisah dengan tiga atom C dari inti aromatik.

Bila salah satu keempat syarat di atas tidak dipenuhi Æ

penggabungan analog tiroksin dengan albumin plasma ↓

(12)

Hubungan

Hubungan struktur struktur analog analog tiroksin tiroksin dengan dengan penggabungan penggabungan albumin plasma

albumin plasma

No.

R 3,5 3’,5’ R’ Te tapan

Pe nggabungan

Pe rsyaratan

1 H I, I I, I CH2-CH(NH2)-COOH 500 a, b, c, d (+)

2 H I, I I, I CH2-CH2-COOH 160 a, b, c, d (+)

3 H I, I I, I CH2-COOH 100 d (-)

4 H I, I I, I COOH 72 d (-)

5 H I, I I, I CH2-CH2-NH2 32 d (-)

6 CH3 I, I I, I CH2-CH(NH2)-COOH 20 c (-)

7 H Cl, Cl Cl, Cl CH2-CH(NH2)-COOH 23 b (-)

8 H I, H I, I CH2-CH(NH2)-COOH 24 b (-)

9 H H, H I, I CH2-CH(NH2)-COOH 6 b (-)

10 H H, H H, H CH2-CH(NH2)-COOH 660 b (-)

Struktur umum : R O O R'

3

5

3'

5'

(13)

Fungsi kompleks obat-protein :

1. Transpor senyawa biologis, contoh : pengangkutan O₂ oleh hemoglobin, Fe oleh transferin dan Cu oleh seruloplasmin.

2. Detoksifikasi keracunan logam berat, contoh : pada keracunan Hg, Hg diikat secara kuat oleh gugus SH protein sehingga efek toksisnya dapat dinetralkan.

3. Meningkatkan absorpsi obat, contoh : dikumarol diabsorpsi dengan baik di usus karena dalam darah obat diadsorpsi secara kuat oleh protein plasma.

4. Mempengaruhi sistem distribusi obat Æ membatasi interaksi obat dengan reseptor, menghambat metabolisme dan ekskresi obat Æ memperpanjang masa kerja obat.

Contoh : suramin, obat antitripanosoma, dosis tunggal diberikan secara I.V., Æ mencegah serangan penyakit tidur selama 2-3 bulan, karena ukuran molekul besar Æ tidak dapat melewati filtrasi glomerulus dan ikatan kompleks suramin-protein plasma cukup kuat Æ kompleks terdisosiasi dengan lambat, melepas obat bebas sedikit demi sedikit.

(14)

Interaksi Obat dengan Jaringan

Obat dapat berinteraksi dengan jaringan membentuk depo di luar plasma darah

Contoh : Klorpromazin, kadar dalam jaringan otak dan plasma darah (501 : 11)

Kuinakrin (Atebrin), antimalaria, kadar total obat dalam jaringan hati 2000 x > protein plasma, setelah 4 jam pemberian per oral.

Jaringan otak

Obat bebas = 1

Obat terikat = 500

Plasma darah

Obat bebas = 1

Obat terikat = 10 Total = 11 Total = 501

Membran lemak

Selektif permeabel

(15)

Pengikatan obat oleh protein plasma dan jaringan dapat memberi penjelasan mengapa kadar total obat yang tinggi dalam darah belum tentu mempunyai keefektifan yang tinggi.

Æ Respons biologis ditentukan oleh kadar obat bebas dalam darah dan bukan kadar total obat dalam darah.

Darah Jaringan Darah Jaringan

Obat bebas Obat terikat

Kadar total

Obat A Obat B

KEM

(16)

Interaksi Obat dengan Asam Nukleat

Obat tertentu dapat berinteraksi dengan asam nukleat dan terikat secara reversibel pada asam ribosa nukleat (ARN), asam deoksiribosa nukleat (ADN) atau nukleotida inti sel.

Contoh : Kuinakrin, terikat pada asam nukleat dengan kuat sehingga untuk mencapai secara cepat kadar kemoterapetik harus diberikan dosis awal yang besar.

Interaksi Obat dengan Jaringan Lemak

Kelarutan dalam lemak dapat berpengaruh terhadap aktivitas obat.

Contoh : Tiopental (pKa = 7,6), nilai P lemak/air = 100 (log P = 2). Dalam plasma darah (pH = 7,4), terdapat dalam bentuk mol. ± 50 % Æ kelarutan dalam lemak besar. Pemberian dosis tunggal secara I.V., obat cepat didistribusikan ke jaringan otak (SSP) Æ terjadi efek anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental juga cepat terakumulasi dalam depo lemak Æ kadar obat dalam plasma ↓ drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental pada jaringan otak masuk kembali ke plasma darah Æ kadar anestesi tidak tercapai lagi (masa kerja obat singkat).

(17)

Pengaruh Lain-lain dari Interaksi Tidak Khas

Afinitas terhadap tempat pengikatan (binding site) tiap obat berbeda-beda Æ terjadi persaingan antar molekul obat atau antara molekul obat dengan bahan normal tubuh dalam memperebutkan tempat pengikatan.

Albumin Obat A

Obat B

Obat A bebas

+

Afinitas obat B terhadap albumin > obat A

Contoh:

1. Turunan fenilbutazon, kumarin dan asam salisilat dapat mendesak turunan sulfonamida dari ikatannya dengan albumin. Sulfonamida yang terbebaskan Æ menimbulkan efek antibakteri lebih lanjut.

2. Asam salisilat dosis tinggi dapat mendesak tiroksin dari ikatannya dengan protein plasma. Tiroksin yang terbebaskan berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.