SIFAT FISIKA KIMIA terhadap
FARMAKOKINETIK
PROSES TERJADINYA RESPON
BIOLOGIS
• Obat masuk kedalam tubuh melalui oral, parenteral, anal, dermal, dll mengalami proses ADME
• Kadang mengalami mpdifikasi fisika
(perubahan sediaan), kimia (perubahan struktur)
• Obat didistribusikan melalui sawar membran lalu terikat reseptor sel sasaran.
Fase penentu terjadinya aktivitas obat
• Fase Farmasetik
meliputi pabrikasi, dosis, formulasi, bentuk sediaan. Perannya agar dapat diabsorbsi
• Fase Farmakokinetik
ketersidiaan obat untuk mencapai jaringan sasaran atau reseptor respon biologis • Fase Farmakodinamik
Nasib obat dalam darah
Disimpan dalam jaringan
Terikat oleh protein plasma (albumin)
Obat bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel target
Mengalami metabolisme (bioaktivasi, bioinaktivasi, biotoksifikasi,
biointoksifikasi) Dieksresikan
Nasib obat dalam darah (cond)
• Sisi kehilangan
tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor. Co:
metabolisme, protein darah, depo penyimpanan. • Depo penyimpanan
sisi kehilangan yang berfungsi sebagai tempat penyimpanan obat sebelum berinteraksi dgn
reseptor. (bersifat reversibel) Co: jaringan lemak, hati, ginjal, otot.
HUBUNGAN STRUKTUR,
FISIKOKIMIA - ABSORBSI
HUBUNGAN STRUKTUR, FISIKOKIMIA -
ABSORBSI
Proses absorbsi sangat penting dalam
menentukan aksi farmakologis obat. Pemberian secara parenteral tidak mengalami proses
absorbsi.
Yang dimaksud dengan absorbsi adalah: • Absorbsi obat melalui saluran cerna • Absorbsi obat melalui mata
• Absorbsi obat melalui paru • Absorbsi obat melalui kulit
Absorbsi di saluran cerna
• Faktor yang mempengaruhi absorbsi:
– Bentuk sediaan
– Sifat fisikakimia obat – Faktor biologis
Perbandingan absorbsi pada usus tikus
Obat pKa
% absorbsi
lambung Usus halus pH 1 pH 8 pH 4 pH 8 Asam Asam salisilat 3,0 61 13 64 10 Asetosal 3,5 35 - 41 - Tiopental 7,6 46 34 - - Fenol 9,9 40 40 - - Asam benzoat 4,2 - - 62 5 Asam sulfonat - 0 0 0 0 Basa Anilin 4,6 6 56 40 61 P-toluidin 5,3 0 47 30 64 Aminopirin 5,0 - - 21 52 Kuinin 8,4 - 18 9 54 Benzalkonium klorida - 0 0 0 0
Hubungan koefisien partisi & absorbsi
Nama obat P % Abs
Tiopental 100 67 Anilin 26,4 54 Asetanilid 7,6 43 Asetosal 2,0 21 Asam butirat 0,008 5 Manitol <0,002 <2
Absorbsi di mata
• Diabsorbsi sebagian di kelenjar konjungtiva sebagian lagi di kornea.
• Kecepatan penetrasi dipengaruhi oleh ionisasi dan koefisien partisi obat
• Bentuk yang cepat diabsorbsi adalah asam lemah dan tidak terionisasi.
• Untuk basa lemah penetrasi lebih cepat pada suasana basa.
Absorbsi di paru
• Diabsorbsi oleh epitel paru & membran mukosa saluran napas
• Absorbsi sangat cepat karena luas permukaan sangat besar
• Faktor yang mempengaruhi:
– Kadar obat dalam alveoli – Keofisien partisi gas/darah – Kecepatan aliran darah paru
Absorbsi di kulit
• Tujuannya untuk efek lokal atau sistemik
• Absorbsi sangat dipengaruhi oleh kelarutan
obat dalam lemak untuk menambus membran lemak biologis.
HUBUNGAN STRUKTUR,
FISIKOKIMIA - DISTRIBUSI
FAKTOR KECEPATAN DISTRIBUSI OBAT
• Sifat fisikakimia obat • Sifat membran biologis
• Kecepatan distribusi aliran darah • Ikatan obat dengan sisi kehilangan
• Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat
Struktur Membran Biologis
• Membran sel bersifat semi permeabel • Ketebalan ± 8 nm
• Untuk mendapatkan efek, obat harus
menembus membran epitel, sel target, sel MO • Fungsi membran:
– Penghalang dengan sifat permeabilitas khas (reseptor, glikoprotein, bilayer)
Komponen Membran Sel
• Lapisan lemak bimolekuler • Protein
• Mukopolisakarida Contohnya:
Sel epitel sal cerna, sel epitel paru, sel endotel pembuluh darah, sawar darah otak, sawar
Model Membran Sel
• Model Davson-Danielli (1935)
struktur membran sel terdiri dari dua bagian, bagian dalam adalah lemak bimolekuler,
bagian luar adalah satu lapis protein yang mengapit lapisan lemak. Protein bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.
Model Membran Sel (cond)
• Model Robertson (1964)
memperjelas model membran
Davson-Danielli. Bahwa bagian polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan disellimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.
Model Membran Sel (cond)
• Model Singer dan Nicholson (1972) dikenal model cairan mosaik.
struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara
lemak bimolekul tersebut. Beberapa protein terintegral, dan beberapa perifer.
Hubungan struktur, fisikakimia, dengan
distribusi obat
• Difusi Pasif
– Melalui pori
– Melarut pada lemak penyusun membran – terfasilitasi
• Difusi Aktif
– Pengengkutan aktif – Pinositosis
Interaksi obat dengan biopolimer
Interaksi tidak khas Interaksi khas
Protein Enzim biotrasnformasi
Jaringan Reseptor
Asam nukleat
Mukopolisakarida Jaringan lemak
Tidak memberikan efek farmakologis
Memberikan efek farmakologis
Interaksi khas: enzim biotransformasi
• Bila ditinjau dari tipe interkaski tidak khas, tetapi bila ditinjau dari akibat interaksinya ternyata sangat khas
• Contoh: – Fisostigmin – Asetozalamid – Tetraetiltiuram disulfida – Tranil sipromin – alopurinol
Interaksi khas: reseptor
• Tubuh mengandung makromolekul protein yang dapat berfungsi sebagai:
– Menyusun alat regenerasi sel (asam nukleat) – Pengangkutan senyawa biologis (Hb)
– Kontraksi otot (aktin & miosin)
– Katalisator dan mengontrol proses mekanisme tubuh (enzim)
Mekanisme interaksi dengan
makromolekul
• Fungsi organ khas sebagian besar diatur oleh mokromolekul
• Fungsi pemicu biologis tergantung pada struktur molekul yang terllibat
Rangsangan Fisika, kimia, biologis Organ sasaran Perubahan komformasi Modifikasi Fungsi Biologis
Reseptor
• Adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau
atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat khas, yang dapat berinteraksi
secara terpulihkan dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional khas,
Tahapan interaksi obat-reseptor
1. Kombinasi molekul obat dengan reseptor khas. Interaksi ini memerlukan afinitas
2. Kombinasi yang dapat menyebabkan
perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respon biologis.
Kombinasi obat-reseptor ini memerlukan efikasi (energi aktivitas intrinsik), suatu kemampuan untuk merubah konformasi protein respon
Bagian khas reseptor
• Bagian yang bertanggung jawab terjadinya
afinitas terbentuk kompleks obat-reseptor • Bagian yang bertanggung jawab untuk
terjadinya efikasi timbul respon biologis O + R <=> [OR] respon biologis
HUBUNGAN STRUKTUR,
FISIKOKIMIA - EKSKRESI
Ekskresi Obat
• Obat yang telah dimetabolisme akan segera di eliminasi (dikeluarkan)
• Obat bersifat lebih polar akan lebih mudah di eliminasi
• Organ ekskresi obat:
– Paru - air liur – Ginjal - air susu
Ekskresi Melalui Paru
• Berkarakteristik molekul gas • Obat-obat inhalasi:
siklopropan, etilen, NO, halotan, eter, enfluran, dll
• kecepatan ekskresi di paru dipengaruhi oleh koefisien partisi darah/udara
– Cepat (siklopropan, NO) – Lambat (eter, halotan)
Ekskresi Melalui Ginjal
Filtrasi Glomerulus
• ginjal menerima sekitar 20-25% cairan tubuh (1,2-1,5 L/min) 10% disaring
• Pori ± 40Å. • BM < 5000.
Ekskresi Melalui Ginjal
Reabsorbsi Tubulus Ginjal
• Sebagian obat akan diabsorbsi kembali secara difusi pasif
• Dipengaruhi: sifat fisikokimia & koefisien partisi lemak/air
• Obat dengan elektrolit lemah akan direabsorbsi (pH= 4,8-7,5)
• Sulfaetidol (t½= 11,5 jam, pH=5) jika pH urin dibuat basa menjadi 8 t½= 4,2 jam
Ekskresi Melalui Ginjal
Sekresi Aktif Tubulus Ginjal
• Obat dapat bergerak dari plasma darah ke urin melalui membran tubulus dengan mekanisme pengangkutan aktif
• Bentuk terionisasi asam (as.salisilat, penisilin, probenezid, tiazid, asaminohipurat, dll)
• Bentuk terionisasi basa (morfin, kuinin, meperidin, prokain, histamin, tiamin)
Ekskresi Melalui Empedu
• Obat dengan BM < 150 dan dapat
dimetabolisis menjadi bentuk lebih polar. • Umumnya obat yang terkonjugasi asam
glukoronat, asam sulfat, glisin. • Ada dua jalur:
– Diekskresi usus besar tinja
– Direabsorbsi usus halus mengalami reaksi
menjadi bentuk nonpolar lalu terabsorbsi (dikenal siklus enterohepatik)
