HUBUNGAN DERAJAT STROMAL TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES (TILs) DENGAN TOTAL PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN (tPSA) PADA BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA (BPH) DAN ADENOKARSINOMA PROSTAT
HASIL PENELITIAN
Disusun Oleh:
M. TAUFIK SIREGAR NIM : 167041038
PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2019
LYMPHOCYTES (TILs) DENGAN TOTAL PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN (tPSA) PADA BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA (BPH) DAN ADENOKARSINOMA PROSTAT
HASIL PENELITIAN MAGISTER
Untuk Memperoleh Gelar Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Disusun Oleh:
M. TAUFIK SIREGAR NIM : 167041038
PROGRAM PENDIDIKAN MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMIK
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2019
iii
HASIL PENELITIAN
PROGRAM MAGISTER KEDOKTERAN KLINIK PATOLOGI ANATOMIK FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
Judul Penelitian : Hubungan Derajat Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia (BPH) dan Adenokarsinoma Prostat
Nama : M. Taufik Siregar NIM : 167041038
Program Studi : Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Jangka Waktu : 12 Bulan
Lokasi Penelitian: Unit Patologi Anatomik RSUP H. Adam Malik Pembimbing : 1. Dr. dr. H. Delyuzar, M.Ked(PA), Sp.PA(K)
2. Dr. dr. Lidya Imelda Laksmi, M.Ked(PA), Sp.PA
iv
Judul Penelitian : Hubungan Derajat Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia (BPH) dan Adenokarsinoma Prostat
Nama : M. Taufik Siregar NIM : 167041038
Diuji pada
Hari / Tanggal : Senin / 15 Juli 2019
Pembimbing : 1. DR.dr. Delyuzar, M.Ked(PA), Sp.PA(K)
2. DR.dr. Lidya Imelda Laksmi, M.Ked(PA), Sp.PA Penguji : 1. DR.dr. Betty, M.Ked(PA), Sp.PA
2. dr. Jessy Chrestella, M.Ked(PA), Sp.PA
v
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME
Saya yang bertanda tangan dibawah ini : Nama : M. Taufik Siregar NIM : 167041038
Departemen : Patologi Anatomik
Judul KTI : Hubungan Derajat Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia (BPH) dan Adenokarsinoma Prostat.
Jenis KTI : Tesis
Dengan sebenarnya menyatakan bahwa:
1. Karya tulis ilmiah ini adalah hasil karya saya sendiri tanpa ada tindakan plagiarisme dalam bentuk apapun sesuai dengan peraturan yang berlaku untuk memenuhi tugas sebagai peserta didik dalam Program Pendidikan Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran USU
2. Seluruh sumber yang saya kutip maupun yang saya rujuk telah saya nyatakan dengan benar.
3. Apabila diketahui dan terbukti pada kemudian waktu bahwa karya tulis ilmiah ini tidak sesuai dengan surat pernyataan ini maka saya bersedia menerima sanksi sebagaimana yang berlaku.
Medan, 15 Juli 2019
(dr. M. Taufik Siregar) NIM : 167041038
vi
Puji syukur kehadirat Allah SWT atas berkat dan rahmat-Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan penelitian magister dengan judul “Hubungan Derajat Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia (BPH) dan Adenokarsinoma Prostat ”.
Tesis ini merupakan salah satu syarat yang harus dipenuhi oleh penulis dalam rangka memenuhi persyaratan untuk meraih gelar Magister Kedokteran Patologi Anatomik (M.Ked(PA)) dalam Program Magister Kedokteran Klinik pada Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
Dengan selesainya tesis ini, penulis mengucapkan terimakasih yang sebesar-besarnya kepada :
1. Rektor Universitas Sumatera Utara, Prof. Dr. Runtung Sitepu, SH,M. Hum dan seluruh jajaran yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendidikan pada Program Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
2. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, Dr. dr. Aldy Safruddin Rambe, Sp. S (K), atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan kepada penulis untuk dapat menyelesaikan pendidikan Program Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
3. Ketua Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Rodiah Rahmawaty Lubis, M.Ked (Oph), Sp.M (K) yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk mengikuti pendikan Program Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
4. Sekretaris Program Studi Magister Kedokteran Klinik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Dr. dr. Riza Z. Tala, M.Ked (OG), Sp.OG (K).
5. Pembimbing I (Dr. dr. H. Delyuzar, M. Ked(PA), Sp. PA (K)) dan Pembimbing II (Dr. dr. Lidya Imelda Laksmi, M. Ked(PA), Sp. PA) yang
vii
telah membimbing penulis mulai dari persiapan hingga penyelesaian tesis ini.
6. Penguji I (Dr.dr. Betty, M.Ked(PA), Sp.PA) dan Penguji II (dr. Jessy Chrestella, M.Ked(PA), Sp.PA) yang telah bersedia menguji, mengoreksi, dan memberikan saran-saran pada penulisan tesis ini.
7. Kepala Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara, dr. T. Ibnu Alferraly, M. Ked (PA), Sp. PA, D. Bioeth atas bantuannya selama penulis menjalankan pendidikan Program Magister Kedokteran Klinik di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara.
8. Dewan Guru lainnya, yakni dr. Joko S. Lukito, Sp. PA (K), dr. Soekimin, Sp.PA (K), dr. T. Kemala Intan, M. Pd, M. Biomed, dan dr. Causa Trisna Mariedina, M. Ked (PA), Sp. PA, atas bimbingan dan masukan-masukan selama penulis menjalani Program Magister Kedokteran Klinik di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Sumatera Utara.
9. Kepala Unit dan staff Patologi Anatomik RSUP Haji Adam Malik Medan, dr. Sutoyo Eliandy, M. Ked (PA), Sp.PA, dr. Jamaluddin Pane, Sp. PA, dr.
Sumondang M. Pardede, Sp. PA, dr. Stephen Udjung, Sp. PA, dan dr. Lely Hartati, M. Ked (PA), Sp. PA yang telah memberikan fasilitas dan izin bagi penulis untuk memenuhi sampel data penelitian ini.
10. Kedua orangtua, alm. H. Abdul Kadir Siregar dan Hj Emma Hasibuan, abangda Letkol Inf. Andrian Siregar, adinda dr. Fandi Ibrahim Siregar, dan Dewi Yana Siregar Am.Keb, atas dukungannya selama penulis menjalani pendidikan Program Magister Kedokteran Klinik di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Sumatera Utara.
11. Istri tercinta Rizky Mestika Warni Hasibuan S.Psi dan putri tercinta Sumayyah Siregar atas doa, dukungan dan kesabaran selama penulis menjalani pendidikan Program Magister Kedokteran Klinik di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Sumatera Utara.
12. Ayah dan Ibu mertua alm. Ali Sakti Hasibuan dan Hj. Sahro Daulay, Abangda Aiptu Ali Hasibuan, Kakanda Lila Herawati Hasibuan, Juli
viii
13. Keluarga besar penulis yang tidak dapat disebutkan satu persatu atas doa dan dukungannya.
14. Para senior dr. Dedy Suryadi, M. Ked (PA), Sp. PA, dr. Roza Rita, M.
Ked (PA), Sp. PA, dr. Adeodata Lily wibisono, M. Ked (PA), dr. Tri Puji Asmiati, M. Ked (PA), dr. Adeline leo, M. Ked (PA), dr. Ricky Alianto, M. Ked (PA), dr. Tania Maretna, M. Ked (PA), dr. Rini Syahrani, M. Ked (PA), dr. Rizmeyni Azima, dr. Anna Mariana, dr. Indra Yacob, , dan teman seangkatan saya dr. Fadhilaturrahmi dan dr. Irmayani, juga junior saya dr. Irwandi, dr. Megawati Tambunan, dr. Febri Susanto, serta semua teman-teman PPDS di Departemen Patologi Anatomik Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang tidak dapat saya sebutkan satu persatu. Terima kasih atas semangat, dukungan dan persahabatannya selama ini.
15. Pegawai di Departemen Patologi Anatomi Fakultas Kedokteran Sumatera Utara, M. Husin Kurniawan Rizka Khairunnisa Margolang, Yusni Abdillah, Nafiah, Inggit Prasasti, atas bantuannya selama ini.
Akhir kata, penulis menyadari bahwa hasil penelitian ini masih perlu mendapatkan koreksi dan masukan untuk kesempurnaannya. Segala masukan dan saran akan penulis terima dengan besar hati. Semoga penelitian ini dapat memberikan manfaat bagi kita semua. Amin.
Penulis, 15 Juli 2019
M.Taufik Siregar
ix DAFTAR ISI
LEMBARAN PENGESAHAN...
LEMBAR PANITIA UJIAN...
i iv SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIARISME...
KATA PENGANTAR...
DAFTAR ISI...
V vi ix
DAFTAR TABEL... xi
DAFTAR GAMBAR... xii
DAFTAR SINGKATAN... xiii
ABSTRAK... Xv BAB I PENDAHULUAN... 1
1.1 Latar Belakang... 1
1.2 Rumusan Masalah... 3
1.3 Hipotesis Penelitian... 3
1.4 Tujuan Penelitian... 3
1.5 Manfaat Penelitian... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA... 5
2.1 Anatomi Prostat... 5
2.2 Histologi Prostat... 5
2.3 Benign Prostate Hyperplasia... 6
2.4 Adenokarsinoma Prostat... 9
2.4.1 Atrophic variant... 15
2.4.2 Pseudohyperplastic variant... 15
2.4.3 Microcystic variant... 15
2.4.4 Foamy gland variant... 16
2.4.5 Mucinous (colloid) variant... 16
2.4.6 Signet Ring-like cell variant... 17
2.4.7 Pleomorphic giant cell variant... 18
2.4.8 Sarcomatoid variant... 18
2.5 Grading Histologi ... 2.6 Prostate Specific Antigen... 2.7 Tumor Infiltrating Lymphocytes... 2.7.1. Peran Sel Radang Pada Prostat... 2.7.2. Subsets Tumor Infiltrating Lymphocytes... 2.7.3. Tumor Infiltrating Lymphocytes B... 2.7.4. Sistem Imun pada kelenjar prostat... 2.7.5. Evaluasi Tumor Infiltrating Lymphocytes... 19 23 24 25 25 27 28 31 2.8 Kerangka Teori... 2.9 Kerangka Konsep... 35 35 BAB III BAHAN DAN METODE PENELITIAN... 36
3.1 Jenis Penelitian... 36
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian... 36
3.2.1 Tempat Penelitian... 36
3.2.2 Waktu Penelitian... 36
x
3.3.3 Besar Sampel... 37
3.4 Tehnik Pengambilan Sampel... 38
3.5 Subjek Penelitian... 38
3.5.1 Kriteria Inklusi... 38
3.5.2 Kriteria Eksklusi... 38
3.6 Variabel Penelitian... 38
3.7 Kerangka Operasional... 39
3.8 Defenisi Operasional... 3.9 Alat dan Bahan... 39 41 3.10 Prosedur Kerja... 42
3.11 Pengolahan dan Analisa Data... 42
3.12 Ethical Clearance... 42
BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN 43 4.1 Hasil Penelitian... 43
4.2 Pembahasan... 46
BAB V SIMPULAN DAN SARAN 50 5.1 Simpulan... 50
5.2 Saran... 51 DAFTAR PUSTAKA...
LAMPIRAN...
52 58
xi
DAFTAR TABEL
Tabel Halaman
Tabel 2.1 Klasifikasi WHO Tumor Prostat... 14
Tabel 2.2 Klasifikasi TNM Karsinoma Prostat... 21
Tabel 3.1 Jadwal Penelitian... 36
Tabel 4.1 Distribusi sampel berdasarkan usia, Total PSA dan stromal TILs... 43
Tabel 4.2 Perbedaan Karakteristik sampel berdasarkan jenis lesi... 44
Tabel 4.3 Hubungan derajat Stromal TILs dan Total Prostate Spesific Antigen (tPSA).. 45 Tabel 4.4 Hubungan antara stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dan Total
Prostate Spesific Antigen (tPSA) terhadap gleason score Adenokarsinoma Prostat...
46
xii
Gambar 2.1 Anatomi prostat... 5
Gambar 2.2 Histologi Prostat... 6
Gambar 2.3 Makroskopis Benign Prostate Hyperplasia... 9
Gambar 2.4 Mikroskopis Benign Prostate Hyperplasia... 9
Gambar 2.5 Makroskopis Adenokarsinoma Prostat... 11
Gambar 2.6 Sitologi BPH dan Adenokarsinoma Prostat... 12 Gambar 2.7 Adenokarsinoma Prostat...
Gambar 2.8 Karakteristik Adenokarsinoma Prostat...
Gambar 2.9 Varian Acinar Adenocarcinoma (Atrophic varian)...
Gambar 2.10 Varian Acinar adenocarcinoma (signet ring-like varian)...
Gambar 2.11 Varian Adenocarcinoma (sarcomatoid, phleomorphic)...
Gambar 2.12 Gleason scale...
Gambar 2.13 Subsets TILs...
Gambar 2.14 Penentuan penghitungan TILs...
Gambar 2.15 Panduan penilaian TILs...
Gambar 2.14 Kerangka teori...
Gambar 2.15 Kerangka Konsep...
Gambar 3.1 Kerangka Operasional...
13 13 17 18 19 20 27 32 33 35 35 39
xiii
DAFTAR SINGKATAN ACS = American Cancer Society AMACR
APC
= Alpha-methylacyl-CoA racemase
= Antigen Presenting Cell
AUA = American Urological Association BPH = Benign Prostat Hyperplasia CD44 = Cluster of differentiation 44 CD57
CK903
= Cluster of differentiation 57
= Cytokeratine 903
CRPC = Castrate Resistant Prostate Cancer CTLs = Cytotoxic T Lymphocytes
DHT = Dihidrotestosteron
DRE = Digital Rectal Examination FDA = Food and Drug Administration FNA = Fine needle aspiration
fPSA = Free PSA
Hk2 = Human kallikrein
HMWCK = High Molecular Weight Cytokeratin
IKKα = IκB kinase α
IMC = Immature Myeloid Cells
ISUP = International Society of Urological Pathology LAG = Lymphocyte-Activation Gene
MRI MDSCs
= Magnetic Resonance Imaging
= Myeloid-Derived Suppressor Cells NIH = National Institutes of Health
NK = Natural Killer
P13K = Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase
P63 = Protein 63
PD-L-1 = Programmed Death-Ligand-1 PSA = Prostate Specific Antigen
PSAV = PSA velocity
RSCM = Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo
xiv
Ths = T helper lymphocytes
TILs = Tumor Infiltrating Lymphocytes TMPRSS2 = Transmembrane protease, serine 2
tPSA = Total PSA
xv ABSTRAK
HUBUNGAN DERAJAT STROMAL TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES (TILS) DENGAN TOTAL PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN (tPSA) PADA BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA (BPH)
DAN ADENOKARSINOMA PROSTAT M.Taufik Siregar, Delyuzar, Lidya Imelda Laksmi
Departemen Patologi Anatomik, Fakultas Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
Latar Belakang: Kelainan prostat merupakan salah satu penyebab utama dari gangguan kualitas hidup pada laki-laki. Sejak tahun 1994, nilai Total PSA telah disahkan oleh Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat sebagai marker deteksi dini, menentukan stadium dan prognosis pada kanker prostat.
Banyak penelitian yang melaporkan keuntungan Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) pada sel tumor, dimana TILs ini efektif untuk memperlambat progresi tumor, meskipun mekanismenya masih berlawanan
Tujuan: Menilai hubungan derajat stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada BPH dan Adenokarsinoma Prostat.
Metode: 32 slide histopatologi penderita BPH dan Adenokarsinoma Prostat dinilai derajat stromal TILs nya. Nilai Total PSA didapatkan melalui rekam medis. Hubungan derajat stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan total Prostate Specific Antigen (tPSA) dianalisis menggunakan SPSS versi 22.
Hasil dan Diskusi: Terdapat hubungan yang signifikan antara derajat stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dan total Prostate Spesific Antigen (tPSA) pada BPH dan Adenokarsinoma Prostat, dimana menurunnya derajat stromal TILs diikuti oleh peningkatan nilai total PSA. Sel inflamasi umumnya berkaitan dengan neoplasma, dimana limfosit berperan sebagai faktor pertahanan sel tumor, yang sering muncul pada tumor solid, termasuk prostat. Berkurangnya jumlah sel radang pada prostat menunjukkan prognosis yang lebih buruk pada keganasan prostat.
Simpulan: Penilaian stromal TILs dan total PSA dapat digunakan untuk menentukan faktor prognosis pada BPH dan Adenokarsinoma Prostat.
Kata Kunci : benign prostate hyperplasia, adenokarsinoma prostat, stromal TILs, total PSA.
xvi ABSTRACT
CORRELATION DEGREES OF STROMAL TUMOR INFILTRATING LYMPHOCYTES (TILS) WITH TOTAL PROSTATE SPECIFIC ANTIGEN (tPSA) IN BENIGN PROSTATE HYPERPLASIA (BPH) AND
PROSTATE ADENOCARCINOMA M.Taufik Siregar, Delyuzar, Lidya Imelda Laksmi
Departement of Anatomical Pathology , Medical Faculty, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia
Background: Prostate disorders are one of the main causes of quality of life disorders in men. Since 1994, the total PSA value has been approved by the United States Food and Drug Administration (FDA) as a marker of early detection, determining the stage and prognosis in prostate cancer. Many studies have reported the benefits of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in tumor cells, where TILs are effective in slowing progression, although the mechanism is still opposite .
Objective: To assess the correlation between the degrees of Stromal TILs with Total PSA in BPH and Prostate Adenocarcinoma
Methods: 32 of histopathological slides of BPH and prostate adenocarcinoma were examined to assess the degree of stromal TILs. Age characteristics and Total PSA values were obtained through medical records. The relationship degree of Stromal TILs with Total PSA was analyzed using SPSS version 22.
Results and Discussion: The results of analysis showed that there was a significant correlation between the degree of stromal TILs and total PSA on BPH and Prostate Adenocarcinoma. Inflammatory are commonly associated with neoplasms, where TILs play a role as a tumor cell defense factor, which often appears in solid tumors, including prostate. Reduce a number of inflammatory cells in the prostate indicates a worse prognosis in prostate malignancy.
Conclusion: Percentage of stromal TILs and value of total PSA can be used to determine prognostic factors in BPH and prostate adenocarcinoma.
Keywords: benign prostate hyperplasia, prostate adenocarcinoma, stromal TILs, total PSA.
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Kelainan prostat merupakan salah satu penyebab utama dari gangguan kualitas hidup pada laki-laki di seluruh dunia. Penyakit ini menempati urutan kedua yang paling sering muncul pada laki-laki setelah gangguan saluran pernafasan. Kelainan prostat yang paling banyak terjadi saat ini adalah pembesaran prostat jinak dan kanker prostat.1
Benign Prostate Hyperplasia (BPH) atau pembesaran prostat jinak merupakan jenis tumor yang paling banyak dijumpai dan terjadi pada sekitar 70%
pria di atas usia 60 tahun. Di seluruh dunia, sekitar 30 juta pria memiliki gejala yang berhubungan dengan BPH pada tahun 2013. Insidensi di Amerika Serikat diperkirakan sekitar 34,4/1000 jiwa pertahun. Di Rumah Sakit Cipto Mangunkusumo Jakarta, sejak tahun 1994-2013 ditemukan 3804 kasus dengan rata-rata umur penderita adalah 66,61 tahun. Di Rumah Sakit Adam Malik Medan selama tahun 2015-2016 didapatkan 23 kasus yang di diagnosis BPH dengan rerata usia 65,61 tahun.2
Kanker prostat saat ini menempati urutan kedua keganasan pada laki-laki dan sering muncul tanpa gejala. Pada tahun 2012 terhitung sebanyak 241.740 penderita kanker prostat di Amerika Serikat, dimana 28.170 penderita meninggal dunia.3 Berdasarkan data American Cancer Society sepanjang tahun 2016 terdapat 180.890 kasus baru.4 Dari data Indonesian Society of Urologic Oncology (ISUO) 2011, terdapat 971 pasien kanker prostat di Indonesia dari tahun 2006 – 2010, dimana kasus yang paling banyak adalah Adenokarsinoma Prostat dengan stadium 4 (50,5 %).5,6 Pada tahun 2015-2016 didapatkan sebanyak 39 kasus yang didiagnosis sebagai adenokarsinoma prostat di Rumah Sakit Adam Malik Medan.5
Menurut The American Urological Association (AUA) pemeriksaan yang di rekomendasikan pada prostat adalah Digital Rectal Examination (DRE) dan Prostate Specific Antigen (PSA).7 Skrining kanker prostat dengan PSA masih kontroversial, kekeliruan tersebut antara lain skrining awal diagnosis, kualitas skrining, hasil pengobatan radikal dan komplikasi yang menimbulkan efek
terhadap kualitas hidup pasien. Pemeriksaan PSA tidak dapat berdiri sendiri dalam menentukan neoplasma prostat, dimana dibutuhkan konfirmasi dengan biopsi.6
Sejak tahun 1994, nilai Total PSA telah disahkan oleh Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat sebagai marker untuk deteksi dini, untuk menentukan stadium dan prognosis pada kanker prostat. Aplikasi skrining PSA telah berhasil menurunkan angka kematian. Sebagian besar kanker prostat datang pada stadium T1c dengan tingkat PSA antara 2,5 ng/mL sampai 10 ng/mL.8,9,10 Di Amerika Serikat angka bertahan hidup 5 tahun pada kanker prostat yang di diagnosis pada stadium dini dan regional hampir mencapai angka 100%.8,11,12 Selama 20 tahun terakhir, meskipun belum terbukti secara mutlak, pemeriksaan PSA telah menurunkan mortalitas dan kejadian metastasis secara signifikan.Oleh karena itu, kunci utama keberhasilan penanganan kanker prostat adalah penemuan secara dini.6,7,8
Peran sistem imun dalam mengatur tingkat keganasan telah meningkat secara signifikan. Innate dan adaptive branches dari sistem imun menunjukan peningkatan respon terhadap tumor prostat, dimana immunoterapi digunakan sebagai paradigma baru pada pengobatan prostat. Pengamatan vaksin tumor yang bertujuan meningkatkan fungsi Antigen Presenting Cell (APC) juga telah digunakan. Immunoterapi antibodi monoklonal telah digunakan juga sebagai modulator target terapi, dimana pada akhirnya menuju ke respon terapi yang dimediasi oleh limfosit.13,14 Banyak penelitian yang melaporkan keuntungan dari Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) pada sel tumor, dimana TILs ini efektif untuk memperlambat progresi tumor, meskipun mekanismenya masih berlawanan. Pengukuran TILs secara histopatologi dilakukan untuk melihat reaksi immunologi terhadap tumor, dimana peningkatan prognosis pada berbagai tipe kanker dapat mempengaruhi stadium dan grading.15
Penelitian tentang hubungan TILs sebagai faktor prognosis pada PSA free survival pasien adenokarsinoma prostat pasca prostatektomi sudah dilakukan dengan hasil korelasi dan ekspresi kuat 25%. Namun, belum dilakukan penelitian yang melaporkan hubungan derajat TILs dengan Total PSA pada BPH. Dalam hal ini peneliti tertarik untuk menilai hubungan derajat Stromal TILs dengan Total PSA pada BPH dan adenokarsinoma prostat secara histopatologi.
3
1.2 Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan sebelumnya, peneliti ingin mengetahui: “Apakah terdapat hubungan derajat stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia dan Adenokarsinoma Prostat ?”.
1.3 Hipotesis Penelitian
Terdapat hubungan derajat stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia dan Adenokarsinoma Prostat
1.4 Tujuan Penelitian 1.4.1 Tujuan Umum
Mengetahui hubungan derajat stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia dan Adenokarsinoma Prostat.
1.4.2 Tujuan Khusus
a. Menganalisis perbedaan derajat stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) pada Benign Prostate Hyperplasia dan Adenokarsinoma Prostat.
b. Menganalisis perbedaan nilai Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia dan Adenokarsinoma Prostat.
c. Menganalisis apakah terdapat hubungan yang signifikan antara derajat Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dengan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) pada Benign Prostate Hyperplasia dan Adenokarsinoma Prostat.
d. Menganalisis apakah terdapat hubungan yang signifikan antara derajat Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dan Total Prostate Specific Antigen (tPSA) terhadap Gleason score Adenokarsinoma Prostat.
1.5 Manfaat Penelitian
a. Hasil penelitian diharapkan derajat Stromal Tumor Infiltrating Lymphocytes (TILs) dan Total Prostat Specific Antigen dapat dijadikan sebagai penentu faktor prognosis pada Benign Prostate Hyperplasia dan Adenokarsinoma Prostat.
b. Hasil penelitian diharapkan dapat digunakan sebagai data awal untuk penelitian selanjutnya.
5 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi Prostat
Prostat adalah organ kelenjar berbentuk seperti walnut dengan berat mencapai 20 gram pada laki-laki dewasa normal. Organ ini terletak retroperitoneal dan mengelilingi leher kandung kemih. Pada orang dewasa, parenkim prostat dapat dibagi menjadi empat zona yang berbeda secara anatomi, yaitu zona perifer, sentral, transisional dan regio stroma fibromuskular anterior. Kebanyakan hiperplasia kelenjar terjadi pada zona transisional, sedangkan karsinoma pada zona perifer. Arteri yang memperdarahi prostat berasal dari arteri prostatika, yang bersumber dari arteri iliaka interna. Aliran vena berasal dari pleksus vena prostat yang berasal dari vena iliaka interna. Prostat memiliki persarafan simpatis, parasimpatis dan persarafan sensorik dari pleksus hipogastrik inferior. Otot polos kelenjar prostat dipersarafi oleh serabut simpatis, yang aktif selama ejakulasi.16,17,18
Gambar 2.1. Anatomi prostat. CZ zona sentral, PZ zona perifer, TZ zona transisional.16
2.2 Histologi prostat
Prostat mengandung 30-50 kelenjar tubuloalveolar yang sekresinya dialirkan ke dalam 15-25 duktus ekskretorius dan kemudian mengalir ke uretra prostatika. Kelenjar-kelenjar tersebut dibungkus oleh stroma fibromuskular, yang terutama terdiri dari otot polos dan dipisahkan oleh jaringan ikat yang kaya akan serabut kolagen dan elastin.19,20 Histologi prostat terdiri dari kelenjar-kelenjar yang dilapisi oleh dua lapis sel, yaitu lapisan basal dengan epitel kuboid rendah
dan lapisan sel sekretori dengan epitel kolumnar.8,16,19,20 Sel basal membentuk lapisan tipis yang memisahkan sel sekretorik dari membran basal.20 Secara molekular, sel basal memiliki ekspresi penanda seperti CD44, sitokeratin 5, sitokeratin 14, dan p63 yang tinggi.17,19 Sementara itu, sel sekretorik bereaksi positif terhadap sitokeratin 8,18 dan CD57.12 Lumen pada kelenjar prostat berisi corpora amylacea yang merupakan kalsifikasi sekresi prostat yang menunjukkan gambaran cincin konsentrik. Sekresi prostat mengandung asam sitrat, enzim fibrinolisin (yang mencairkan semen), asam fosfatase, sejumlah enzim dan lemak.20,21 Sekresi kelenjar prostat akan mengalir ke uretra dan bercampur dengan spermatozoa serta cairan vesikula seminalis sehingga membentuk semen.20 Stroma prostat dapat dikenali karena banyaknya kandungan serabut otot polos yang berfungsi untuk mengeluarkan sekresi prostat ketika ada rangsangan. Sel stroma prostat telah ditemukan mengandung reseptor androgen.20 Hormon androgen dari testis berfungsi mengontrol pertumbuhan dan kelangsungan hidup sel prostat.16
Gambar 2.2. Histologi Prostat A. Lapisan sel prostat terdiri dari sel basal dan epitel kuboid rendah. B. Lumen kelenjar prostat yang berisi corpora amylacea.22
2.3 Benign Prostatic Hyperplasia
Benign Prostatic Hyperplasia (BPH), juga disebut pembesaran prostat jinak. Kelainan ini muncul pada sebagian besar pria usia 40 tahun, dan frekuensinya meningkat secara progresif berdasarkan usia mencapai 90% pada dekade ke delapan kehidupan.16 Di seluruh dunia, sekitar 30 juta pria memiliki gejala yang berhubungan dengan BPH pada tahun 2013. Insidensi di Amerika Serikat diperkirakan sekitar 34,4/1000 jiwa pertahun. Di Rumah Sakit Cipto
A B
7
Mangunkusumo (RSCM) Jakarta, sejak tahun 1994 - 2013 ditemukan 3.804 kasus dengan rata-rata umur penderita berusia 66,61 tahun.2
BPH atau disebut juga Nodular Prostatic Hyperplasia ditandai dengan proliferasi dari stroma dan epitel, yang menyebabkan pembesaran kelenjar dan dalam kebanyakan kasus sampai mengalami obstruksi saluran kemih.20 Timbulnya BPH bisa disebabkan berbagai faktor gangguan metabolik antara lain obesitas, diabetes, hiperkolesterolemia, dan hipertensi. Meskipun masih belum sepenuhnya dipahami, banyak dijelaskan bahwa pertumbuhan berlebihan hormon androgen dari elemen stroma dan kelenjar memiliki peran sentral.
Dihidrotestosteron (DHT) merupakan mediator utama pertumbuhan sintesis prostat dari sirkulasi testosteron oleh reaksi enzim 5α reduktase, tipe 2. DHT mengikat reseptor inti androgen, yang mengatur ekspresi gen yang membantu pertumbuhan dan kelangsungan sel epitel dan stroma prostat. Meskipun testosteron bisa juga mengikat reseptor androgen dan menstimulasi pertumbuhan, namun DHT memiliki rangsang sepuluh kali lebih kuat.16,23
Ras dan etnis diteliti memiliki pengaruh terhadap pembesaran prostat.
Terdapat perbedaan jaringan kelenjar prostat antara ras Asia dengan ras kulit putih di negara barat seperti Eropa dan Amerika. Kelenjar prostat pada laki-laki di China memiliki lebih banyak lumen kelenjar, sedikit otot polos dan jaringan ikat dibandingkan laki-laki Kaukasia. Kelenjar prostat pada laki laki di Korea diketahui memiliki rasio pembesaran pada zona transisional yang lebih tinggi dibandingkan pada laki-laki Kaukasia dan Hispanik.24
Gejala klinis yang muncul pada penderita BPH terbagi menjadi gejala saat penyimpanan, saat berkemih, dan gejala setelah berkemih. Gejala saat penyimpanan termasuk frekuensi berkemih yang meningkat, terbangun malam untuk berkemih, tidak dapat menahan berkemih, dan ketidakteraturan waktu berkemih. Gejala saat berkemih antara lain ragu-ragu saat berkemih, terputus putus aliran kemih, aliran kemih lemah, dan pengosongan yang tidak sempurna.
Gejala setelah berkemih dapat berupa nyeri kandung kemih atau nyeri saat berkemih, yang disebut disuria.23
Diagnosis BPH penting segera dibuktikan karena banyaknya keluhan yang sama dengan gejala saluran kemih bawah. Berbagai jenis pemeriksaan untuk
diagnosis BPH antara lain Urine Flow Study, Digital Rectal Examination (DRE), Prostate-Specific Antigen (PSA), Cystoscopy, Transabdominal ultrasound, Transrectal ultrasound and Prostate Biopsy, dan Magnetic Resonance Imaging (MRI).25
Pada tahap awal urolog umumnya menggunakan ultrasound untuk menilai perkiraan ukuran, volume dan bentuk prostat, yang berada pada kandung kemih.
Pemeriksaan DRE akan membantu untuk perkiraan ukuran dan bentuk prostat, tetapi tidak dapat diandalkan dalam mendiagnosis BPH. Peningkatan kadar PSA dalam darah kadang-kadang bisa menjadi indikator pada prostat. Cystoscopy adalah pemeriksaan visual dari uretra dan kandung kemih dengan menggunakan lapangan pandang yang sangat kecil dengan kamera di ujungnya.25
Transrectal ultrasound dan Prostate Biopsy di rekomendasikan jika ada kecurigaan untuk kanker prostat. Tes ini dengan menggunakan probe ultrasound sebagai panduan biopsi prostat untuk selanjutnya diperiksa di bawah mikroskop.25 Tehnologi MRI juga telah umum digunakan dalam manajemen pembesaran prostat karena memiliki resolusi kontras dan kepekaan yang lebih baik. MRI merupakan pemeriksaaan yang lebih bermanfaat pada pasien untuk membedakan BPH dengan kanker prostat dengan memperkirakan zona yang dikenai, volume prostat, deteksi lokasi yang membesar, dan selanjutnya sebagai pilihan optimal pengobatan berdasarkan rasio stroma dan kelenjar.26,27
Morfologi BPH biasanya selalu muncul dibagian dalam zona transisional prostat. Prostat yang terkena membesar, biasanya dengan berat antara 60 gram dan 100 gram, dan mengandung banyak nodul berbatas tegas yang lebih menonjol dari permukaan pemotongan. Nodul bisa tampak padat atau mengandung massa kistik diikuti dengan pembesaran kelenjar. Uretra bisa tertekan oleh hiperplasia nodul pada celah yang sempit. Dalam beberapa kasus, hiperplasia kelenjar dan stroma yang terletak tepat di bawah epitel uretra prostatika proksimal dapat diteruskan ke lumen kandung kemih sebagai massa bertangkai, yang menghasilkan obstruksi uretra tipe ball-valve.16
9
Gambar 2.3 Benign Prostatic Hyperplasia. Tampilan makroskopis BPH pada zona transisional.16
Secara mikroskopis nodul hiperplasia terdiri dari berbagai proporsi proliferasi kelenjar dan stroma fibromuskular. Hiperplasia kelenjar dilapisi oleh sel epitel kolumnar tinggi dan sel basal yang berbentuk pipih. Lumen kelenjar sering mengandung bahan sekresi protein yang dikenal sebagai corpora amylacea.16
Gambar 2.4. Nodular Prostatic Hyperplasia. A. Dengan pembesaran kecil tampak nodul berbatas tegas (kanan) dan bagian uretra (kiri). B. Dengan pembesaran yang lebih besar morfologi hiperplasia kelenjar yang membesar dengan bentuk papiler.16
2.4 Adenokarsinoma Prostat
Adenokarsinoma prostat merupakan karsinoma invasif yang terdiri dari neoplasma sel epitel prostat dengan differensiasi sel sekretori. Bentuk histomorfologi terdiri dari kelenjar, sel tunggal dan lembaran-lembaran sel.
Biasanya tidak dijumpai sel basal pada karsinoma ini.8 Di seluruh dunia, kanker prostat menempati urutan kedua keganasan pada laki laki, dengan perkiraan 1,1 juta kasus baru pada tahun 2012. Insidensi tertinggi terjadi di Amerika Utara, Karibia, Brazil, negara negara Eropa Barat, Australia dan Selandia Baru. Insidensi yang lebih rendah terjadi di Asia, Beberapa negara Timur Tengah, dan Afrika. Ini mungkin diakibatkan oleh faktor genetik dan lingkungan yang berbeda antara
Asia dan Amerika. Perbedaan diagnosis secara Internasional termasuk perbedaan skrining Prostate Specific Antigen memberikan kontribusi yang besar dalam insidensi kanker prostat.8,16
Mortalitas di seluruh dunia, kanker prostat menempati urutan kelima penyebab kematian karena keganasan pada laki-laki, dengan perkiraan 307.000 kematian karena kanker prostat pada tahun 2012. Rata rata kematian tertinggi di dominasi oleh populasi kulit hitam, seperti Sub-Sahara Afrika, Karibia, dan Skandinavia.8
Pengamatan klinis dan eksperimental menunjukkan bahwa faktor androgen, keturunan, lingkungan, dan mutasi somatik yang didapat memiliki peran dalam patogenesis kanker prostat. Androgen memiliki peran penting, dimana kanker prostat tidak akan terjadi pada laki-laki sebelum masa puberitas.
Tumor yang resisten terhadap terapi anti-androgen sering menyebabkan mutasi yang memungkinkan reseptor androgen mengaktifkan ekspresi gen target nya.
Dengan demikian, pada tumor yang mendapatkan terapi anti-androgen masih bergantung pada produk gen yang diatur oleh reseptor androgen untuk pertumbuhan dan kelangsungan hidupnya. Kanker prostat maupun prostat normal tergantung pada androgen, namun tidak ada bukti bahwa androgen memulai karsinogenesis.16
Riwayat keluarga dengan kanker prostat memiliki risiko dua kali lipat.
Laki-laki dengan germline mutation tumor supresor BRCA2 memiliki peningkatan 20 kali lipat risiko kanker prostat. Penelitian pada keluarga telah mengidentifikasi sejumlah risiko terkait lokus, termasuk pada 8q24, yang tampaknya meningkatkan risiko secara selektif pada laki-laki keturunan Afrika-Amerika. Acquired mutations pada karsinoma prostat adalah mutasi dan fusi gen TPRSS2-ETS yang mengaktifkan jalur pensinyalan PI3K/AKT, dimana terjadi pada 40-50% kanker prostat.8,16
Kebanyakan kanker prostat timbul di area perifer. Gejala bersifat asimtomatik, biasanya baru muncul pada stadium lanjut atau metastasis. Keluhan stadium lanjut termasuk meningkatnya frekuensi urin dan kesulitan berkemih, retensi urin akut, dan hematuria. Hematospermia, yang disebabkan oleh destruksi duktus ejakulatorius jarang terjadi. Impotensi dapat terjadi akibat invasi
11
neurovaskular. Invasi rektum dan terjadinya uremia (gagal ginjal karena obstruksi ureter) merupakan temuan akhir dari penyakit dengan stadium lanjut. Metastasis kanker prostat sering ke tulang, dimana dapat menimbulkan nyeri tulang, fraktur patologis, edema ekstremitas bawah dan juga berbagai gejala neurologis.28
Kanker prostat dapat dicurigai secara klinis berdasarkan pemeriksaan ultrasound prostat. Ini merupakan tehnik pilihan pada diagnostik primer setelah kecurigaan klinis dengan pemeriksaan DRE dan peningkatan kadar serologi PSA.
Contrast-enhanced transrectal ultrasound-guided biopsy yang sistematis telah menunjukkan manfaat yang bermakna dalam mendeteksi kanker prostat grade lebih tinggi (skor gleason ≥ 7) dan volume yang besar (≥50% keterlibatan inti).
MRI dapat digunakan untuk mengevaluasi pasien kanker prostat risiko tinggi dengan keterlibatan tulang dengan resolusi dan kontras yang tinggi.8,16
Kebanyakan adenokarsinoma prostat bersifat multifokal, dengan rerata 2-3 tumor terpisah pada setiap kelenjar. Sekitar 75-80% terletak di zona posterior / posterolateral.16,28 Secara makroskopis pada penampang melintang prostat, jaringan neoplasma memiliki karakteristik seperti berpasir, konsistensi keras dan berwarna coklat, putih atau kuning. Lesi lainnya dapat tumbuh melampaui jaringan fibromuskular atau mengganggu kapsul prostat. Perluasan lokal paling sering melibatkan jaringan periprostat, vesikula seminalis, dan dasar kandung kemih yang jika ditemukan pada penyakit stadium lanjut mungkin menyebabkan obstruksi ureter.8
Sitologi BPH dan Adenokarsinoma Prostat menurut Espoti dibagi menjadi tiga tingkatan, dan telah terbukti bernilai prognostik. Indikasi dalam melakukan
Gambar 2.5. Adenokarsinoma prostat. Jaringan karsinoma terlihat pada sisi posterior (kiri bawah) berwarna lebih putih daripada jaringan jinak.
FNA prostat antara lain: nodul teraba, usia > 75 tahun dan nilai PSA > 20 ng/ml dan telah dicurigai pada DRE, kontrol terhadap efek dari terapi hormon dan dilakukan. Pada BPH kriteria diagnostik yang didapat pada sitologi adalah sel epitel kelenjar yang tersusun selapis, membran sel yang berbeda dengan rasio inti dan sitoplasma yang rendah, distribusi yang merata, seragam, inti bulat, kromatin halus, nukleoli kecil, butiran intrasitoplasma yang kasar.29 Pada hapusan adenokarsinoma prostat, sel epitel kelenjar jinak sering terlihat berdampingan dengan sel ganas, infiltrasi merata dari pertumbuhan tumor. Sel jinak dan ganas dapat langsung dibedakan dan dibandingkan pada gambaran sitologi. Pembesaran inti adalah salah satu kriteria yang sangat penting dari keganasan. Pembesaran anak inti lebih baik dengan pewarnaan papanicolou smear.8,16,29
Gambar 2.6. A. BPH. Lembaran seperti honeycomb dari sel epitel kelenjar, batas sel tegas.
B. Adenokarsinoma prostat. Agregasi sel ganas dengan inti membesar, pleomorfik,dan batas sel yang tidak tegas.29
Pemeriksaan histopatologi secara umum tampak kelenjar-kelenjar berukuran lebih kecil daripada kelenjar yang jinak dan dilapisi oleh selapis epitel kuboid atau kolumnar pendek. Berlawanan dengan kelenjar jinak, pada adenokarsinoma prostat kelenjar tampak lebih padat dan memiliki sedikit cabang dan berpapil.16 Sifat adenokarsinoma yang lebih spesifik adalah adanya linear row kelenjar atipik yang melewati luas bagian tengah kelenjar yang atipik atau adanya kelenjar atipik kecil pada kedua sisi kelenjar benign. Gambaran mitosis lebih lazim pada karsinoma daripada kelenjar yang benign.8 Sitoplasma yang berlimpah dengan batas lumen yang tidak teratur pada kelenjar yang lebih besar juga merupakan sifat karsinoma. Isi lumen juga dapat membantu dalam mendiagnosis adenokarsinoma prostat.8,16
A B
13
Gambar 2.7. A. Fotomikrograf dari fokus kecil adenokarsinoma prostat yang menunjukkan kelenjar kecil di antara kelenjar benign yang berukuran lebih besar. B. Dengan pembesaran yang lebih besar tampak beberapa kelenjar maligna yang kecil dengan inti membesar, anak inti menonjol, dan sitoplasma amfofilik, dibandingkan kelenjar benign yang lebih besar.8
Secara umum tiga gambaran histologi yang spesifik dari keganasan yang sampai saat ini masih menjadi acuan, yaitu mucinous fibroplasia (collagenous micronodules), glomerulasi, dan invasi perineural. Mucinous fibroplasia terdiri dari jaringan fibrosa yang longgar dengan pertumbuhan fibroblas ke dalam yang sering dikaitkan dengan sekresi musin biru intraluminal. Glomerulasi terdiri dari kelenjar berbentuk kribriformis melekat hanya pada sebagian pinggir dari kelenjar, sehingga menghasilkan struktur yang menyerupai glomerulus.8
Gambar 2.8 Adenokarsinoma. A. Kelenjar adenocarcinoma kecil (kanan) memiliki sitoplasma ampofilik dengan inti membesar dengan anak inti yang menonjol, dibandingkan kelenjar benign (kiri). B. Inti hiperkromatik pada kelenjar adenocarcinoma yang kecil, dibandingkan kelenjar benign (kanan). C. Dengan gambaran mitosis (panah) dan badan apoptosis. D. Adenokarsinoma prostat yang menunjukkan kristaloid eosinofilik padat. E. Kelenjar adenokarsinoma yang proliferasi (tengah) dengan sekresi eosinofilik padat. F. Mucinous fibroplasia (micronodul collagenous). G. Kelenjar adenokarsinoma yang banyak dengan batas lumen teratur. H.
Menunjukkan glomerulasi, I. Invasi perineural dengan kelenjar karsinoma yang memiliki sitoplasma ampofilik dan sekresi biru mucinous yang sebagian dikelilingi sel saraf. 8
Tabel 2.1. Klasifikasi WHO Tumor Prostat 8
Pemeriksaan tambahan untuk mengkonfirmasi diagnosis adenokarsinoma prostat meskipun berukuran kecil (berukuran <1 mm atau melibatkan <5%
jaringan needle core) adalah menggunakan pemeriksaan immunohistokimia dengan antibodi terhadap sel basal, karena sel basal tidak ditemukan pada adenocarcinoma. Immunohistokima yang paling banyak digunakan adalah high molecular weight cytokeratin (seperti 34ßE12, yang juga dikenal sebagai CK903), dan p63. Pemeriksaan antibodi juga dapat dilakukan secara tunggal atau kombinasi tiga pewarnaan yang terdiri dari antibodi untuk AMACR (dikenal juga sebagai PS04S dan racemase), p63,dan 34ßE12.8
Adenokarsinoma prostat terbagi menjadi 8 varian histologi yang secara garis besar terbagi atas: athrophic, pseudohyperplastic, foamy gland, microcystic, mucinous. Diikuti oleh signet ring-cell, pleomorphic giant cell, dan sarcomatoid variant yang memiliki prognosis buruk dibandingkan usual acinar adenocarcinoma.8
15
2.4.1 Atrophic variant
Varian ini menunjukkan gambaran hilangnya volume sitoplasma kelenjar ganas, bisa ditemukan sporadik pasca terapi radiasi atau hormonal. Varian ini memiliki pola pertumbuhan infiltratif dan sering menunjukkan pola Gleason 3.
Bentuk kelenjar atrophic terkadang menyerupai kelenjar atrophic jinak. Ini sulit membedakan keganasan ketika inti terlihat setara dengan anak inti yang menonjol atau inti tidak terlihat jelas membesar. Imunohistokimia AMACR positif pada 70%
kasus dan tidak ditemukan sel basal.8,30
2.4.2 Pseudohyperplastic variant
Varian ini dapat menyerupai tampilan prostatic luminal cell epithelial hyperplasia seperti terlihat pada BPH. Secara mikroskopis, pola pertumbuhan arsitektur dapat berupa papiler, undulasi lumen, dan bercabang-cabang. Tumor terjadi pada zona transisional dan zona perifer. Pada jaringan hasil radikal prostatektomi biasanya selalu berkaitan dengan small acinar adenocarcinoma, meskipun pada jaringan core biopsi 90% adenokarsinoma merupakan varian pseudohyperplastic. Inti bentuk bulat, tidak dilapisi epitel pseudostratified, dan anak inti menonjol. AMACR mengalami over ekspresi pada 77% kasus, dan sel basal tidak tertampil pada immunohistokimia. Prognosis pada varian pseudohyperplastic tidak jelas, namun jenis seperti ini sering terjadi, stadium patologi tidak dapat dibedakan secara signifikan dengan adenokarsinoma prostat dengan atau tanpa gambaran pseudohyperplastic.8,30
2.4.3 Microcystic variant
Kelenjar acinar adenocarcinoma berukuran sedang dengan dilatasi kistik.
Dari pemeriksaan mikroskopis, kelenjar rata-rata berukuran 10 kali dari ukuran kelenjar small acinar adenocarcinoma dan biasanya berbentuk bulat dengan satu lapis sel luminal pipih. Sel neoplasia menunjukkan hilangnya volume sitoplasma dengan gambaran atrofi. Semua kasus over ekspresi terhadap AMACR dan kurang ekspresi pada semua kelenjar sel basal yang di analisis secara immunohistokimia dengan p63 dan high molecular weight cytokeratin. Varian ini memiliki pola Gleason 3.8,30
2.4.4 Foamy gland variant
Secara histologi foamy gland adenocarcinoma ditandai oleh sitoplasma foamy / xanthomatous yang banyak, sering kali bercampur dengan komponen non-foamy gland adenocarcinoma. Inti sering terlihat piknotik (kecil, bulat, dan hiperkromatik), tanpa pembesaran inti atau tanpa anak inti yang menonjol, namun anak inti bisa hadir pada 33% foamy gland adenocarcinoma dengan gleason score 7. Foamy gland adenocarcinoma dengan gleason score ≥ 7 menunjukkan reaksi desmoplastik stroma pada 33% kasus. Immunohistokimia protein ERG ditemukan pada 42% kasus. AMACR adalah marker diagnosis terbaik untuk foamy gland carcinoma. Prognosis foamy gland carcinoma dan non foamy gland carcinoma adalah sama.8,30
2.4.5 Mucinous (colloid) variant
Musinous adenocarcinoma merupakan tumor yang memiliki sedikitnya nya 25% kolam musin ekstraseluler. Diagnosis ini hanya dapat mendukung pada jaringan pasca radikal prostatektomi. Secara keseluruhan hanya 0,2% yang di diagnosis dengan musinous adenocarcinoma. Secara histologis tumor terdiri dari kelenjar tunggal, menyatu dan membentuk sarang sarang kribriformis di dalam kolam musin yang besar. Sel tumor tunggal biasanya memiliki gambaran acinar adenocarcinoma, bentuk poligonal sampai kolumnar rendah dengan sitoplasma eosinofilik yang pucat sampai amfofilik. Pewarnaan musin akan menunjukkan musin, tetapi sitoplasma tidak terlihat. Ekspresi ERG biasanya sama dengan acinar adenocarcinoma. Meskipun ditemukan dapat menjadi tumor agresif, laporan data menunjukkan bahwa tunor ini memiliki prognosis yang lebih baik daripada tumor lain dengan gleason score yang lebih tinggi.8,30
17
Gambar 2.9. Adenokarsinoma prostat. A. Atrophic variant of acinar adenocarcinoma. Kelenjar ganas atrofi dengan hilangnya volume sitoplasma, yang bercampur dengan kelenjar Acinar adenocarcinoma dengan jumlah sitoplasma yang sedang. B. Pesudohyperplastic variant dari Acinar adenocarcinoma. Kelenjar ganas kompleks dengan papil dan cabang-cabang menyerupai hiperplasia epitel jinak. C. Foamy gland adenocarcinoma. Kasus ini dengan skor gleason 6 (3+3), menunjukkan banyaknya sitoplasma foamy dan inti yang piknotik. D Mucinous adenocarcinoma of prostate. E. Efek radiasi, menunjukkan sel tumor dengan penonjolan sitoplasma yang bervakuol dan kelenjar jinak dengan berlapis epitel, termasuk ke dalam sel epitel atipik jinak. F. Efek androgen, menunjukkan sel tumor termasuk sel tunggal dengan inti bulat dan sitoplasma jernih sebagai kelenjar ganas dan kelenjar jinak dengan penonjolan sel basal.8
2.4.6 Signet Ring-like cell variant
Jika gambaran vakuola terlihat pada sel tunggal dengan gleason pattern 5, tumor ini kemungkinan terbesarnya adalah signet ring-like cells carcinoma.
Tumor ini jarang, insidensi 30 kasus per 100.000 kasus kanker prostat. Diagnosis ditegakkan sedikitnya 25% dari tumor terdiri dari signet ring-like cells carcinoma.
Ini merupakan tumor yang sangat agresif. Perubahan signet ring-like pada limfosit atau sel stroma juga menunjukkan signet ring adenocarcinoma of the prostate, dimana sel ini negative untuk PSA, prostatic acid phospatase, dan AMACR.
Pasien dengan tatalaksana kombinasi antara pembedahan dan terapi hormon memiliki hasil yang lebih baik.8,30
Gambar 2.10. A. Signet ring-like adenocarcinoma. B. Acinar adenocarcinoma dengan musin biru intraluminal. C. Microcystic variant of acinar adenocarcinoma. Kelenjar maligna yang berdilatasi kistik dapat disebabkan oleh kelenjar jinak dengan perubahan kistik. D. Acinar adenocarcinoma skor Gleason 6 (3+3), dengan sedikit pemotongan kelenjar tangensial seperti bentuk kelenjar yang berdifferensiasi buruk.8
2.4.7 Pleomorphic giant cell variant
Merupakan varian yang jarang pada adenokarsinoma dengan adanya giant cell, bizzare, anaplastik yang memiliki inti pleomorfik, dan sedikit komponen sel spindel. Morfologinya menyerupai urothelial carcinoma. Usia rata rata penderita saat terdiagnosis 60 tahun (berkisar 45-77 tahun). Dari 10 kasus yang pernah dilaporkan, gambaran pleomorfik terjadi pada 5-70% tumor, dan dijumpai mitosis atipik. Kasus ini memiliki skor gleason 9. Immunoreaktif terhadap sitokeratin AE1/AE3 dan antibodi CAM5.2. Sekitar 50% kasus positif pada pemeriksaan PSA dan varian ini sangat agresif.8,30
2.4.8 Sarcomatoid variant
Disebut juga carcinosarcoma, adalah neoplasma ganas bifasik yang menunjukkan differensiasi sel epitel dan mesenkim. Beberapa sarcomatoid carcinoma biasanya menunjukkan kombinasi dari komponen sarkoma dan adenokarsinoma. Penelitian molekuler menemukan bahwa kedua komponen memiliki asal clonal yang sama.8,30
Sarcomatoid carcinoma terjadi pada usia rata rata 68 tahun, setengah dari kasus memiliki riwayat acinar adenocarcinoma yang pernah mendapat terapi radiasi dan hormonal. Secara mikroskopik komponen epitel dari sarcomatoid carcinoma biasanya bervariasi dengan skor gleason relatif tinggi. Elemen spesifik
19
mesenkim termasuk osteosarkoma, kondrosarkoma, rabdomiosarkoma, leiomiosarkoma, liposarkoma, angiosarkoma, dan berbagai differensiasi heterolog lainnya bisa didapatkan.8,30 Komponen epitel immunoreaktif terhadap sitokeratin, PSA, dan prostatic acid posphatase. Sedangkan komponen jaringan ikat immunoreaktif terhadap berbagai marker mesenkim lainnya. Prognosis biasanya jelek, bergantung respon pengobatan dan angka bertahan hidup 5 tahun adalah 40%.8,27
Gambar 2.11. A. Sarcomatoid carcinoma. Fasikulus sel spindel maligna bercampur dengan adenokarsinoma fokal. B. Pleomorphic giant cell adenocarcinoma. Ada sel raksasa besar dan sel pleomorfik. C. Acinar adenocarcinoma gleason score 7 (3+4), dengan gabungan bentuk kelenjar differensiasi baik dan buruk. D. Acinar adenocarcinoma gleason score 10 (5+5) seperti tali yang sejajar dan padat.8
2.5 Grading Histopatologi
Grading system kanker prostat yang dipakai di seluruh dunia dikemukakan pada tahun 1966-1974 oleh Dr Donald Gleason. Terdapat dua aspek unik dari sistem gleason yaitu pola arsitektur tumor dan grade yang dihasilkan dari penghitungan dua pola yang paling banyak dijumpai. Pola arsitektur primer dan sekunder dimulai dari angka 1 sampai 5, jika tumor hanya memiliki satu pola histologi, kemudian pola primer dan sekundernya dalam jumlah yang sama, maka rata-rata skor gleason mulai dari 2 (1+1) sampai 10 (5+5). Pada tumor yang dominan pola gleason 3 diikuti dengan pola gleason 4 memiliki skor gleason 7 (3+4). Tumor dominan dengan pola gleason 4, diikuti pola gleason 3 juga memiliki skor gleason 7, namun berbeda prognosis. Grading awal bisa dilihat dengan pembesaran 40x dan 100x, jika perlu bisa dengan pembesaran 200x untuk memastikan grade. Skor gleason 2-5 tidak dapat disimpulkan sebagai kanker pada
biopsi aspirasi jarum halus, karena hasil yang tidak akurat dan tidak berkorelasi dengan hasil prostatektomi.3,8
Gambar 2.12. A. Diagram skema gleason grading yang di modifikasi. B. Grade Group.8
Gambaran kelenjar kecil yang terlihat masih baik adalah konsisten untuk skor gleason 3. Pola kelenjar kribriform pada awalnya juga dengan skor gleason 3, namun berdasarkan konsensus grading menurut International Society of Urological Pathology (ISUP) pada tahun 2014 semua bentuk kribriform dimasukkan ke dalam skor gleason 4. Pola glomeruloid yang merupakan varian dari kribriform juga di masukkan ke dalam skor 4. Skor gleason 5 terdiri dari sarang sarang tumor, individu sel, susunan sejajar seperti tali, dan sel saraf yang padat. Komedonekrosis yang dijumpai dari sel nekrosis intraluminal atau karioreksis di masukkan sebagai skor gleason 5, meskipun ketika dijumpai pada kelenjar kribriform. Variasi pola kelenjar dan subtipe kanker prostat dapat di jadikan Gleason grade berdasarkan pola arsitektur yang sesuai dengan acinar prostate adenocarcinoma. Kribriform dan papillary ductal adenocarcinoma dimasukkan dalam gleason 4, PIN-like ductal adenocarcinoma yang terdiri dari kelenjar padat masuk ke dalam gleason 3, dan ductal adenocarcinoma dengan nekrosis dimasukkan ke gleason 5.8
21
Tabel 2.2 Klasifikasi TNM dari karsinoma prostat
TNM Classification
T Primary tumour Stage Grouping
Tx Primary tumour cannot be assessed Stage 1 T1a-2a N0 M0 T0 No evidence of primary tumour Stage II T2b-c N0 M0 T1 Clinically inapparent tumour not palpable or Stage III T3 N0 M0
visible by imaging Stage IV T4 N0 M0
T1a Tumour incidental histological finding in ≤ Any T N1 M0
5% of tissue resected Any T Any N M1
T1b Tumour incidental histological finding in ≥ 5% of tissue resected
T1c Tumour identified by needle biopsy (e.g. because Prognostic Grouping
of elevated prostate-specific antigen) Group I T1-2a N0 M0 PSA<10 Gleason≤6 T2 Tumour confined within prostate Group IIA T1a-c N0 M0 PSA<20 Gleason 7 T2a Tumour involves half (or less) of one lobe T1a-T2a N0 M0 PSA≥10,≤20 Gleason ≤6 T2b Tumour involves more than half of one lobe, T2a N0 M0 PSA<20 Gleason≤7 but not both lobes T2b N0 M0 PSA<20 Gleason≤7 T2c Tumour involves both lobes Group IIB T2c N0 M0 Any PSA Any Gleason T3 Tumour extends through the prostatic capsule T1-2 N0 M0 PSA≥20 Any Gleason T3a Extracapsular extension (unulateral or bilateral) T1-2 N0 M0 Any PSA Gleason≥8 Including microscopic bladder neck involvement Group III T3a-b N0 M0 Any PSA Any Gleason T3b Tumour invades seminal vesicle(s) Group IV T4 N0 M0 Any PSA Any Gleason
Seminal vesicles: external sphincter, rectum, Any T N1 M0 Any PSA Any Gleason levator Muscles, and/or pelvic wall Any T Any N M1 Any PSA Any Gleason
N Regional Lymph nodes
Nx Regional Lymph nodes cannot be assessed No No Regional Lymph nodes metastasis N1 Regional Lymph nodes metastasi
M Distant metastasis M0 No distant metastasis M1 Distant metastasis
M1a Non-regional lymph nodes metastasis M1b Metastasis to bone
M1c Metastasis to other site (s)
G Histopathological Grading Gx Grade cannot be assessed G1 Well differentiated (gleason ≤ 6) G2 Moderately differentiated (gleason 7)
G3-4 Poorly differentiated/undifferentiated
Prognosis kanker prostat pada needle biopsi yang dilaporkan mengarahkan prediksi histopatologi pada radikal prostatektomi dan perkiraan resiko untuk perkembangan tumor dengan atau tanpa penatalaksanaan yang intens. Pada
adenokarsinoma prostat The College of American Pathologist (CAP) merekomendasikan pelaporan tipe histologi, jumlah cores yang positif pada kanker, jumlah total cores, sejalannya tingkat kanker dan proporsi jaringan prostat yang terkena karsinoma, skor gleason, perluasan diluar prostat, dan invasi vesikula seminalis Yang paling penting adalah gleason grade, dimana pada biopsi dapat digunakan dalam prediksi stadium pasca operasi, progresi tumor dan mortalitas.8
Skor gleason merupakan faktor prognosis yang sama pada TUR-P dan prostatektomi dalam diagnosis kanker prostat. Pada radikal prostatektomi, setelah dilakukan grading, stadium dari spesimen merupakan paling penting sebagai prognosis pada rekurensi dan mortalitas spesifik kanker prostat. Stadium patologi yang mungkin muncul untuk kasus radikal prostatektomi pT2a, pT2b, pT2c, pT3a dan pT3b didapat dari stadium AJCC 2010. Status margin berdah juga merupakan
prediktor rekurensi biokimia setelah dilakukan prostatektomi. Namun, belum ditentukan apakah margin bedah merupakan indikator yang signifikan dari peningkatan risiko mortalitas kanker prostat setelah dilakukan prostatektomi.
Ukuran tumor dari karsinoma prostat merupakan prognosis yang signifikan tetapi tidak dapat sebagai prediktor independen dari gleason grade dan stadium patologi pada multivariate models.8
Penatalaksanaan adenokarsinoma prostat terdiri dari beberapa pilihan antara lain: Primary androgen deprivation therapy, Focal therapy/ablative techniques, Brachytherapy, Radical prostatectomy ± pelvic lymph node dissection, Primary androgen deprivation therapy dan Immunotherapy. Primary androgen deprivation therapy dapat ditujukan untuk penyakit metastasis atau karsinoma terkait lokasi dengan radiasi dan tidak direkomendasi untuk penyakit lokal. Focal therapy/ablative techniques masih kontroversi karena keterbatasan data untuk cryotheraphy. Brachytherapy terdiri dari high-dose brachytherapy terjadi pada pasien dengan penyisipan sementara sumber radiasi dan Low-dose brachytherapy yang ditanamkan secara menetap pada sumber radiasi.30 Saat ini telah banyak dikembangkan immunotherapy yang bertujuan untuk mengaktifkan sel T efektor yang dapat menghambat tumor dan sebagai media spesifik lisisnya sel kanker.
23
Beberapa terapi antara lain Sipulecuel-T, Prostvac, ProstAtak, DCVAC,dan Ipilimumab.51,57,58
2.6. Prostate Specific Antigen (PSA)
Prostate-specific antigen (PSA) pertama kali diukur secara kuantitatif dalam darah oleh Papsidero pada tahun 1980. PSA adalah glikoprotein yang terdiri dari 240 asam amino yang terdiri dari 7-8 % karbohidrat N-linked oligosaccharide. PSA memiliki berat molekul sekitar 30.000 daltons31,32,33 Merupakan serine protease yang disekresi oleh duktus epitel prostat ke dalam cairan semen di mana menyebabkan lisis pada seminal coagulum, meskipun fungsinya dalam darah masih kurang di pahami. PSA dalam darah terbagi dalam tiga bentuk: free PSA, PSA complexed with alpha-1 antichymotrypsin, dan PSA complexed with Beta 1-antichymotrypsin.30,32 Nilai cut-off adalah 4 ng/ml, dimana nilai PSA diatas 4 ng/ml memiliki sensitivitas 20% dan spesifisitas 60-70% pada kanker prostat. Kadar PSA dapat meningkat pada pria dengan kanker prostat karena peningkatan produksi PSA dalam jaringan kanker dan terganggunya jaringan diantara lumen kelenjar prostat dan pembuluh kapiler, yang melepaskan PSA ke dalam serum.30,34 Penelitian lain memperkirakan bahwa peningkatan PSA dapat didahului penyakit klinis sekitar 5–10 tahun. Meskipun PSA awalnya diperkenalkan sebagai penanda tumor untuk mendeteksi kekambuhan kanker atau perkembangan penyakit setelah pengobatan, secara luas telah diadopsi untuk skrining kanker pada awal 1990-an oleh FDA.30,34,35 Beberapa organisasi memilih pedoman rutin menggunakan PSA untuk deteksi kanker prostat. Pemakaian rutin PSA untuk deteksi dini kanker prostat, menghasilkan deteksi dari perjalanan penyakit, untuk selanjutnya digunakan sebagai pengobatan kuratif yang lebih agresif dengan bedah radikal, kemoterapi, dan radiasi.30,35
Banyak penelitian telah menggunakan DRE dan PSA sebagai deteksi kanker prostat. DRE saja dapat mendeteksi beberapa tumor tanpa pengujian PSA, tetapi tingkat sensitivitas dan spesifisitasnya lebih rendah daripada PSA. Hasil ini menunjukkan bahwa PSA adalah alat skrining yang lebih akurat dalam mendeteksi kanker prostat dibandingkan dengan DRE, dengan sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediksi positif yang jauh lebih besar.30,31,32,34
Penggabungan DRE dan PSA,
