IIIdo nesshoso no kansen hassho ni taisuru keijomyaku toyo kokinyaku no yukosei to yakuzai iko kijo ni kansuru jikkenteki kento

Title Sub Title Author Publisher Publication year Jtitle Abstract Notes Genre URL. Powered by TCPDF (www.tcpdf.org). III度熱傷創の感染発症に対する経静脈投与抗菌薬の有効性と薬剤移行機序に関する実験的検討 田熊, 清継(Takuma, Kiyotsugu) 慶應医学会 2009 慶應医学 (Journal of the Keio Medical Society). Vol.85, No.2 (2009. 4) ,p.197- 209 原著 Journal Article http://koara.lib.keio.ac.jp/xoonips/modules/xoonips/detail.php?koara_id=AN00069296-20090400 -0197.

慶應医 学 ・85(2). 197∼209,2009. 著. 原. Ⅲ度熱傷創 の感染発症 に対 す る経静 脈投 与抗菌薬 の有効性 と 薬剤移行機序 に関 する実験 的検討 東北大学大学院医学系研究科 外科病態学講座救急医学分野 田 熊 清 継. ABSTRACT Experimental study on the mechanism of penetrationof systemicallyadministeredantibiotics into burn eschar,and theirantisepticeffectKiyotsugu Takuma" 1)Departmentof EmergencyMedicineand Critical careMedicine, SchoolofMedicine, Tohoku University Systemicallyadministeredantibiotics are assumed to be ineffective in controllinginfectionin eschar(fullthicknessburn wounds)because of theiravascularity. This seriesof studieswas undertaken to determine the prophylacticeffectof systemic antibiotics on the development of full-thickness burn wound sepsis,and the mechanisms of drug penetrationinto eschar.Their effectwas evaluated by investigatingthe following:1) penetrationintothe eschar,2)prevention of infectionof eschar contaminated by bacteria,3)thedifferences of antisepticeffectin drug administrationof post-burn days,4)differencesbetween drug concentrationin eschar and surrounding normal skin,5)drug penetrationfrom the normal subcutaneous tissueinto eschar, 6)influence of occlusivedressingson wound penetrationby the antibiotics. Four differentantibiotics, cefoperazone,ceftazidime,cefclidine, and cefluprenam,and two differentspeciesof bacteria, S. aureus and P. aeruginosawere used in an animal burn model. The followingresultswere obtained.1)There was good penetrationof the eschar by the systemic antibiotics, and the antibiotics prevented infectionof contaminated eschar.2)Earlyadministrationresultedin betterpenetrationthan lateradministration.3)Systemicantibiotics penetratedescharbetterwhen the wound was uncontaminated.4)The systemicantibiotics iscarriedfrom vesselsto escharby the convectionand condensed on the surfaceby evaporation. Key Words. burn wound, infection,systemic antibiotics, pharmacokinetics. 広範 囲 熱傷 患者 の死 亡原 因 と して,受 傷後 早 期 の シ ョッ ク,腎 不 全,な. 伴 う治 療 を困 難 にす る こ とか ら,無 菌 的 創 管 理 や抗 菌 薬. らび に呼 吸 不 全 は減 少 し,最 近 で は熱 傷. 投 与 に よ り早 期 の創 感 染 を防 止 す る こと が治 療 の原 則 と. 創 感 染 症 な どか ら引 き起 こさ れ る敗 血 症 と感 染 症 に合 併. な って い る.し か し,患 者 の来 院 時 に既 に創 が汚 染 さ れ. す る臓 器 不 全 が 主 要 死 亡 原 因 とな っ た'・2).した が って,. て い る こ と もあ り,ま た全 身 に及 ぶ 熱 傷 創 の無 菌 的 管 理. 死 亡 率 改 善 の た め に は感 染 の コ ン トロー ル が重 要 な課 題. を完 壁 に行 うこ と は困 難 な こと が多 い.し た が って,創. と な って い る3).. 感 染防 止 の た めに創 部 に は スル フ ァジア ジ ン銀 含有 ク リ-. 広 範 囲 熱 傷 患 者 の治 療 経 過 中 に は種 々 の感 染 症 が高 率. ム な ど の抗 菌 性 局 所 療 法 剤 が用 い られ,さ. らに創 感 染 の. に発 生 し,治 癒 ま で の長 い経 過 中 に発 症 す るす べ て の感. 場 とな るⅢ 度熱 傷 の壊 死 組織(以 下 「焼 痂 組織 」 とい う.). 染 症 を予 防 す る こ とは 困難 で あ るが,受 傷 後 早 期 に 創 感. の早 期 切 除 と植 皮 術 が行 わ れ て い る4,5).. 染 を起 こす と重 症 化 しや す く,そ の後 の手 術 な ど侵襲 を 一197一. 一 方,細 菌 に よ り汚 染 さ れ た創 面 か ら焼 痂 組 織 の深 部.

慶應医 学. 85巻2号(平. 成21年4月). に侵 入 した細 菌 増 殖 を,創 面 に塗 布 す る抗 菌性 局 所 療 法. 熱 傷 ラ ッ トは,ペ. 剤 だ け で抑 制 す る に は 限界 が あ るた め,経 静 脈 投 与 に よ. 脱 毛 部 の 閉 鎖 ・固 定 を し た が,熱. る抗 菌 薬 投 与 の効 果 が期 待 さ れ て きた.し か しな が ら,. ン トバ ル ビ タ-ル. 麻 酔 と脱 毛 な らび に. 湯 に接 触 させ な い ラ ッ. トと し た.. 経 静 脈 的 に投 与 さ れ た抗 菌 薬 が創 感 染 症 を 防止 で き るか 否 か に つ い て は,未. だ に 結 論 が 得 られ て い な い6,7).. BaxterやMoncriefな. どの熱 傷 分 野 で 指 導 的 立 場 に あ っ. 2.検. 討 対 象 抗 菌 薬 と薬 剤 濃 度 の 測 定. 下 記 実 験1の. た医 師 た ち は,経 静 脈 的 に投 与 さ れ た抗 菌 薬 に は効 果 が. (CPZ),. な い と主 張 して お り,こ の 主 張 が 一 般 に信 じ られ て き. の3種. た8,9).皮 膚 全 層 が熱 に よ り傷 害 され 壊 死 組 織 とな っ た. CFLPを. 焼 痂 組 織 で は,血 管 が 破 壊 さ れ て い る た め血 流 が な く,. を 用 い た11).. 経 静 脈 的 に投 与 され た抗 菌 薬 が 血 流 か ら焼 痂 組 織 に移 行. 薬 剤 移 行 性 の 検 討 に は,cefoperazone. ceftazidime(CAZ),. の セ フ ェ ム 系 薬 を 用 い た16),実 験2,3,6に 用 い た.実. (3000rpm,15分)し. しか し,実 際 に焼 痂 組 織 へ の薬 剤 移 行 性 を測 定 した デ ー. 測 定 に は,生. タ は示 され て い な い.. 組 織(Panniculus き 取 り 秤 量,共. 織内薬剤 濃度. carnosusを. 含 ま ず)か. ら浸 出 液 を 拭. に 濃 度 測 定 時 ま で-20℃. 薬 剤 が 焼 痂 組 織 に移 行 す る こ とを 動 物 実 験 で 示 した11).. 7.0)リ. こ の 報 告 以 降,同. homogenizerを. 経 静 脈 的 に投 与 され た 抗 菌 薬 の 創 感 染 抑 制 にお け る有. 取 血 液 を 遠 心 分 離. 検 あ る い は切 除 した皮 膚 全 層 あ る い は焼 痂. た 検 体 を 用 い た.組. た12-14).. は. はcefclidine(CFCL). て 血 清 を 分 離,組. て 経 静 脈 的 に投 与 した抗 菌 薬 が 創 感 染 防 止 効 果 を有 し,. 様 の知 見 が 散 見 され る よ うに な っ. 験4,5に. 血 中 薬 剤 濃 度 の 測 定 に は,採. しな い とす る推 測 が彼 らの 主 張 の 根 拠 と な って い る'0).. 著 者 は,緑 膿 菌 に よ る汚 染 を受 け たⅢ 度 熱 傷 創 に対 し. cefluprenam(CFLP). で凍 結 保 存 し. 織 検 体 は 解 凍 後 に1/15mol(pH. ン 酸 緩 衝 液 を 加 え,Kinematica⑪polytron 用 い て ホ モ ジ ネ ー ト し,4℃. で24時. 間 静 置 後 に 上 清 を 分 離 した.解. 凍 後 の 血 清 と組 織 ホ モ ジ. ネ-ト. 剤 濃 度 を 薄 層 デ ィ ス ク法. か ら の 上 清 について,薬. 効 性 を さ ら に明 確 に して 臨 床 応 用 の 科 学 的 根 拠 を得 る に. に よ る バ イ オ ア ッ セ イ に て 測 定 し'7),血 液1mlあ. は,薬 剤 移 行 性 に 関 して,受 傷 後 の 薬 剤 投 与 時 期 や 創 汚. は 組 織lgあ. 染 に よ る影 響,さ. CPZに. らに は血 流 の な い焼 痂 組 織 へ の 薬 剤 移. 行 の機 序 を解 明 す る必 要 が あ る. 本 研 究 の 目的 は,経 静 脈 的 に投 与 され た 抗 菌 薬 の 焼 痂 組 織 へ の移 行 性 とそ の機 序 を解 明 す る こ とで あ る.さ ら. た り の 濃 度 と し て 算 出 し た.検. はMicrococcus. luteus. はProteus. mirabilis. Escherichia. coli(ATCC27166),. (EO1174)を. 用 い た.. るい. 定 菌 は,. (ATCC9341),. CAZに. (ATCC21100),. CFLPに CFCLに. は. はE.. coli. に,経 静 脈 的投 与 抗 菌 薬 の創 感 染 防止 効 果 の 有 無 を 明 ら か に す る こ とで あ る.. 3.汚. 染創の作製. 熱 湯 法 に よ り熱 傷 創 を 作 製 した 直 後 の 熱 傷 創 面 に. 対象 と方法. Staphyrococcus Pseudomonas. 1.ラ. ッ トのⅢ 度 熱 傷 モ デ ル の 作 製. Wistar系 い た.ラ. 雄 性 ラ ッ ト(8週 ッ ト は 個 別 に ゲ-ジ. (オ リエ ン タ ル 酵 母 工 業 ㈱)と. 齢,体. 重260-310g)を. 用. 育 用MF食. libitumに. 4.実. 与 え た.. 験1:薬. 剤 移 行性 の検 討. 9匹 の ラ ッ トを 用 い,熱 熱 傷 創 を1匹. 麻 酔 し た 後,電. 動 バ リ カ ン と脱 毛 ク リー ム を 用 い て 背 部. 熱 傷 作 製1時. を 脱 毛 した.皿. 度 熱 傷 の 作 製 に は 沸 騰 し た 熱 湯 を 用 い た.. CFLPを,そ. あ た り7部. ク プ レ-ト. 熱 傷 ラ ッ ト(合 計9匹)と. し た ラ ッ ト背 部 を 熱 湯 に10秒. う.)に と は,既. で あ っ た.本. の 上 か ら麻 酔. 間 接 触 さ せ た.熱 法(以. 湯 の温. 下,「 熱 湯 法 」 と い. よ り皮 膚 全 層 にわ た る 皿 度 熱 傷 が作 製 され る こ に 示 さ れ て い る1'・15).熱傷 創 部 は 滅 菌 ガ ー ゼ で. 被 覆 し た 上 か ら弾 性 絆 創 膏 を 用 い て 閉 鎖 し固 定 し た.非 一198一. ぞ れ3匹. 皿度. 位 作 製 し た(n=9,63部 CAZ,あ. 位). る い は. の ラ ッ トに 尾 静 脈 か ら1回. し た.各. を 沸 騰 し た 熱 湯 面 上 に 置 き,そ. 湯 法 に よ り1×1cmの. 間 後 に 抗 菌 薬CPZ, れ ぞ れ3匹. 作 製 す べ き熱 傷 創 の 形 状 の 穴 を あ け た 耐 熱 プ ラ ス テ ィ ッ. 度 は95∼100℃. 102 cfu/cm2と. aeruginosa(NCTC10490)10'cfu/cmz. 腹 腔 内 投 与 して. ペ ン トバ ル ビ タ ー ル(35mg/kg)を. (E310221). と を 塗 布 し創 部 を 閉 鎖 ・固 定 し た.. に 入 れ,飼 水 をad. aureus. 薬 剤 の 投 与 量 は50mg/kgと し,同. し た.対 様 に3種. 投与. 照 は非. の薬 剤 を それ. の ラ ッ トに 投 与 し た.. 薬 剤 投 与 後30分,1,2,4,8時 エ ー テ ル 吸 入 麻 酔 下 に て,血 傷 皮 膚 を 採 取 して,薬. 間 に,ジ. エチル. 液 と焼 痂 組 織 あ る い は非 熱. 剤 濃 度 を 測 定 し た..

田熊:全 身投与抗 菌薬 のⅢ度熱傷創 にお ける有効性. 5.実. 験2:汚. 染 創 に お け る感 染 防 止 効 果 と 薬 剤 移 行 性. の検討 10匹. の ラ ッ ト を 用 い,熱. 度 熱 傷 創 を1匹 作 製 し,上. あ た り2部. 湯 法 に よ り1×1cmの 位(背. 部 左 右 に1部. 皿. 位 ず つ). 記 方 法 で 汚 染 創 と し た(n=10,20部. ラ ッ トを2群. に 分 け,5匹. は 治 療 群 と して,受. 傷1時. g/kg,1日2回,5日. 位).. の ラ ッ ト(n=5,10部. 位). 間 後 か らCFLPを1回50. m. 間 尾 静 脈 か ら投 与 し た.同. 様 に. 熱 傷 と汚 染 創 を 作 製 し た が 薬 剤 を 投 与 し な い5匹 ト(n=5,10部 1)創. 位)を. 非 治 療 対 照 群 と し た.. の 肉 眼 的 観 察:最. 創 を 開 放 し,創 2)病. 後 の 薬 剤 投 与 の24時. 間後 に. 部 の 肉 眼 所 見 を 観 察 し た.. 理 組 織 所 見 の 観 察:ジ. 下 に,2部. の ラ ッ. エ チ ル エ ー テ ル 吸入 麻 酔. 位 の 創 組 織 を 切 除 し て,一. ホ ル マ リ ン固 定,パ. 方 の創 組 織 を. ラ フ ィ ン包 埋 切 片 を ヘ マ トキ シ. リ ン ・ エ オ シ ン 染 色 し,病. 理組織学 的所見 を観察 し 図i 実験4:周 囲 皮膚 か らの薬 剤 移行性 の検 討 経静 脈 的投与 抗 菌薬 の焼 痂組 織 への良 好 な移 行 は,周 囲の 正常皮 膚 か らの 移行 で はな いこ とを確 認 す るた め,作 成 した5×7cmの 川 度熱 傷創(4匹,4部 位)を 各A∼Dの4区 画 に分 けて焼 痂組織 内 の薬 剤 濃度 を測 定 した.対 照 は非 熱傷 ラ ッ トにお け る同-サ イ ズの 正 常皮膚 組織(1匹,1部 位)と した.. た. 3)創. 生 菌 数:上. 記 方 法 で 採 取 し た 他 方 の 創 組 織 に,. 滅 菌 生 食 水1mlを. 加 え,. Pyrex⑪glass. izerで. ホ モ ジ ネ ー ト後,5段. BTB培. 地 お よ びNAC培. 間 培 養 後,コ. 階10倍. homogen希 釈 を 行 い,. 地 に 塗 布 し,37℃,24時. ロ ニ-数. を 測 定 し,採. り の 生 菌 数(cfu/g)を. 取組織 重量 当た. 剤 濃 度 を測 定 し,焼 痂 組 織 は,図1に. 測 定 し た.. 示 した よ うに周 囲. の健 常 皮 膚 との境 界 な らび に距 離 に よ り4分 画 に分 けて, 6.実. 験3:熱. 傷 後 の 薬 剤 投 与 時 期 と創 汚 染 とが 薬 剤 の. 組 織 移 行 性 に与 え る影 響 の検 討 8匹 の ラ ッ トを 用 い,熱 熱 傷 創 を1匹. あ た り6部. 位 作 製 し,上. 創 と し た.(n=8,48部 熱 傷 作 製 の1時 び に5日. 湯 法 に よ り1×1cmの. 位).ラ. に 分 け,. 後(n=3),な. 後(n=2)に,CFLPを1回50. と して6匹 ,同. 度 を 測 定 し た.ま. た,対. の 熱 傷 非 汚 染 ラ ッ ト(n=6,36部 様 にCFLP投. 画,境. 画,健. くC区. 画 よ り健 常 組 織 と の 距 離 が離 れ て い る創 中 心 部. のD区. 画 と した.. 界 が な いC区. 照. 験5:薬. 剤 移 行 機 序 の検 討:熱. 4匹. mg/kgを1回. 投 与 し,薬 剤 投 与 の15分,1時. 与 後 の 焼 痂 組 織 内 のCFLP濃 ついて. 間,4時. 皿度 位).. 尾静脈 か ら 間,6時. 間後. に ジエ チ ル エ ー テ ル吸 入 麻 酔 下 で経 時 的 に採 血 と焼 痂 組. 剤 移 行 機 序 の 検 討:周. 囲 皮 膚 か らの 移 行. の非 熱 傷 ラ ッ トに お い て も同. じ方 法 で 血 中 お よ び皮 膚 組 織 内 の薬 剤 濃度 を 測定 した. さ らに,薬 剤 投 与 の1時 間後 と4時 間後 に採 取 した焼 痂. の検 討. cm)の. あ. 傷 創 底 か らの 移 行. あ た り7部 位 作 製 した(n=3,21部. 織 を 採 取 した.ま た,3匹 験4:薬. 界 が1辺. 3匹 の ラ ッ トを 用 い,熱 湯 法 に よ り1×1cmの 熱 傷 創 を1匹. 熱 傷 作 製1時 間 後 にCFCL50. 位)に. 度 を 測 定 し た.. 7.実. 画,境. 常 組 織 と の境 界 が な. の検討. 与 の1,2,4,6,8,. 痂 組 織 内 のCFLP濃. あ るA区. るB区. 8.実. 間後 に ジエ チ ル エ ー テ ル麻 酔 下 で 焼 痂 組 織 を 採 取. し,焼. 常 組 織 と接 す る境 界 が2辺. ら. mg/kg,尾. 静 脈 か ら投 与 し た.CFLP投 24時. 記 方 法 に よ り汚 染. ッ トを3群. 間 後(n=3),1日. 皿度. そ れ ぞ れ の分 画 中 の 薬 剤 濃 度 を 測 定 した.各 分 画 は,健. の ラ ッ トを 用 い,熱 皿 度 熱 傷 創 を1部. を 尾 静 脈 か ら投 与 した.CFCLの な ら び に4時. 間 後(n;2)に,ジ. 麻 酔 下 で 血 液 を 採 取 し,焼. 組 織 につ い て,デ ル マ ト-ム を用 いて 厚 さ0.1mmの3. 湯 法 に よ り35cm2(5×7 位 作 成 し,1時 投 与1時. 間 後 にCFCL. 層(表 層,中 層,深 層)に 分 け,各 層 の 焼 痂 組 織 内 薬 剤. 間 後(n=2). 濃 度 を測 定 した(n=3).. エチ ルエ ーテル吸入 痂 組 織 を 切 除 し た.血. 清 中薬 ■199一.

慶應医 学. 85巻2号(平. 成21年4月). 図2 実 験6;移 行 機 序 の検 討;被 覆 材 の 影 響 3匹 の ラ ッ ト背 部 に,ペ ン トバ ル ビ タ ー ル 麻 酔 下,1×10mの1リ リ 度 熱 傷 創 を 各8部 位 作 成 した,直 レ タ ン 製 の 閉 鎖 性 被 覆 材 で 覆 い,残 りの 各4部 位 は ガ ー ゼ で 覆 った.熱 傷1時 間 後 にcefリuprenamを. 後 に 各4部 位 を ポ リ ルウ 経 静 脈 投 与 し,焼 痂 組. 織 内 濃 度 の 相 違 を 検 討 した 一. 9.実. 験6:組. 織 移 行 機 序 の 検 討;被. 3匹 の ラ ッ トを 用 い,熱 熱 傷 創 を8部. 覆材の影響. 湯 法 に よ り1Xlcmの. 位 作 成 し,熱. 傷 直 後 に4部. ン 製 の 閉 鎖 性 被 覆 材(Opsite Nephew㈱)で. 覆 い,残. (図2).熱. 傷 作 製1時. り の4部. 位 は ガ-ゼ mg/kgを. 尾静 脈 後 に焼 痂. 同 様 の 方 法 で3層. 後 で 血 清 中59.3±6.4umg/mL,焼. 織 内22.4±5.5μg/gで 下 した が,焼. あ っ た.そ. に ス ラ イス し. た 各 層 の 薬 剤 濃 度 を 測 定 し た.. mLよ. 与 後8時. 焼 痂 組 織 内 濃 度15.3±3.3μg/gと を 示 した(図3a).-方,非 与 後30分. 清 中 濃 度11.7±1.7μg/S・. 結 果 の 値 は 平 均 値 ± 標 準 誤 差 で 表 示 し た.実 剤 移 行 性 の 検 討,実. 験3の. 験1の. 熱 傷 後 の 薬 剤 投 与 時 期 と創 汚. 染 と が 薬 剤 の 組 織 移 行 性 に 与 え る 影 響 の 検 討,実 薬 剤 移 行 機 序 の 検 討(熱 験6の. ANOVAで. 験5の. 覆 材 の 影 響)で. 濃 度 もCPZの. は,repeated 汚染創. は 緩 や か で,投. U. ±0.3μg/gで,投. one.factor. ANOVAで. トはStatcel. 検 定 し た,な. お,統. μg/mLを. 計解 析 ソ フ. 2を 用 い た.. 与 後2時. CFLPに. 3種 の薬 剤 の 血清 中濃 度 と焼 痂 組 織 内 あ る い は正 常 皮 膚 組 織 内 濃度 と薬 剤投 与 後 時 間 との関 係 を 図3に 示 した. CPZの. 濃 度(mean±SEM;以. 間 値 の 焼 痂 組 織 内 濃 度 は24.5. 与 後2時. 濃 度 は,投. 下 同)は,熱. 傷 ラッ 一200一. 間 値 の 血 清 中 濃 度15. 与 後30分. 投 与 後30分 与 後2時. .0±2.7. 熱 傷 ラ ッ トに. 値で血 猜中濃度 は. 高 い 値 を 示 し た が,皮. 度 と 比 較 し低 値 で あ り,投. 剤 移 行 性 の検 討. 示 し,. 痂組織内濃度の低下. 越 え て 高 値 を 示 し た す-方,非. お け るCAZの. は2.9±0.2μg/gで. 1.実 験i:薬. 後 で 血 清 中 濃 度63.8. 痂 組 織 内 濃 度36.1±2.0μg/gを. 66.3±6ー0μg/mLと. 果. 間 値 で は血. 濃 度 と ほ ぼ 同 様 の 推 移 を 示 した.. 度 は27.3±1-3μg/gで. 結. 与 後1時. 渚中濃. 皮 膚 組 織 内 濃 度9.3±1.9. そ の 後 血 清 中 濃 度 は 低 下 した が,焼. 薬 剤 移 行 機 序 の 検 討 で は,. 血 清 中 濃 度 よ り高 値. あ っ た が,血. 傷 ラ ッ トで は,30分. ±5.3μg/mL,焼. 験2の. 験4の. た,実. CAZの. 間の値 において も. 低 値 を 示 した.. に お け る 感 染 抑 制 効 果 の 検 討 で はMann.Whitney's testで 検 定 し た.実. 検 定 し たIま. μg/gと. す な わ ち,熱. 傷 創 底 か ら の 移 行 の 検 討),実. 移 行 機 序 の 検 討(被. measure. 薬. 膚 組織 内濃. 値 の焼痂組 織 内濃 間 の皮 膚 組 織 内 濃 度. も 低 値 を 示 した(図3b).. つ い て も,血. 清 中 濃 度 お よ び焼 痂 組 織 内 濃 度. と も に 他 の 薬 剤 の 濃 度 と ほ ぼ 同 様 の 傾 同 を 示 し,焼 織 内 濃 度 は1時 の 後,高. 間. 値 で 血 清 中 濃 度39.1±6.3μg/mL,. 皮 膚 組 織 内 濃 度24,9±0.9ug/gで. 計処理. 与 後2時. 熱 傷 ラ ッ トに お け る 薬 剤 濃. 度 は 熱 傷 ラ ッ トよ り 低 く推 移 し,投 10.統. の後 血 清 中 濃 度 は低. 血 清 中 濃 度 の13.8±4I6μgバ. り も 高 値 を 示 し た.投. 度 は,投. 痂組. 痂 組 織 内 濃 度 は や や 上 昇 し,投. 値 で32I7±14.6μg/gと で 覆 った. 与 の1,2,4,8時間. 組 織 を 採 取 し,実 験5と. 皿度. 位 を ポ-ルウ レ タ. wound:Smith&. 間 後 にCFLP50. か ら投 与 し,CFLP投. トで は,30分. 間 値 を 最 高 値42.8±5.2μg/gと. い 組 織 内 濃 度 は 長 時 間 持 続 し,投 与 後4時. 痂組. し,そ 間値.

田熊:全. 身 投 与 抗 菌 薬 の 皿 度 熱 傷 創 に お け る有 効 性. トー ーーー ーー ー-ー*. (E ＼b。 ミ. (一 E ＼bo こ. ioo. 0. 2. 4. 6. 投 与 後 時 間(時 a). io. 0. 2. 間). **. B. 投 与 後 時 間(時 b). Cefoperazone. トー. 6. 4. io. 間). Cefヒazidime. -. 10. (ー ∈ ＼b oこ 、 bo＼切 ミ ). 100. 8. →. 10. 、 b。＼b。 置 ). 、 b o＼bo ミ ). io. -------一. .,. 熱 傷 ラットの 焼 痂 組 織 内 薬 剤 濃 度(μg/g) }. 0. 2. 4. 6. c). 熱 傷 ラ ットの 血 清 中 薬 剤 濃 度(μg/ml) O. 投 与 後 時 間(時. 非 熱 傷 ラッ トの 皮 膚 組 織 内 薬 剤 濃 度(μg/g). 10. 8. 間). 非 熱 傷 ラ ットの 血 清 中 薬 剤 濃 度(μg/ml). Cefluprenam. 図3 実 験1:経 静脈 的投 与抗 菌薬 の焼 痂 組織 へ の移 行性 の検 討結 果 各 薬 剤,3匹 の ラ ッ トに 抗 菌 薬50mg/kgを 投 与,-匹 あ た り5部 位 の 焼 痂 組 織 内 濃 度 を 経 時 的 に 測 定 した.薬 剤 濃 度 は 平 均 値 ±標 準 誤 差 で 示 す 。CAZとCFLPの 焼 痂 組 織 内 濃 度 は 非 熱 傷 ラ ッ トの 皮 膚 組 織 内 濃 度 と 比 較 し有 意 に 高 値 を 示 し た(repeated measure ANOVA:CAZ P=0.007*,CFLP P=0.034**).. に お い て も25.6±5.4μg/gを 焼 痂 組 織 内 濃 度 は,CPZ, て に お い て,薬. 剤 投 与2時. 示 し た(図3c). CAZ,. 位 の 組 織 す べ て に お い て,皮. CFLPの3剤. すべ. 間 値 以 降 も 長 時 間 高 く維 持 す. 下 組 織 層 を 中心 に 焼 痂. 組 織 内 に 高 度 の 好 中 球 浸 潤 が 認 め ら れ,創 見 を 示 し た(図5a).治. 感染 の所. 療 群 で は,5匹10創. 部位の. る 傾 向 を 示 し,非 熱 傷 ラ ッ トの 皮 膚 組 織 内 濃 度 と 比 較 し,. 組 織 の 真 皮 層 に 相 当 す る焼 痂 組 織 内 に 好 中 球 浸 潤 を. よ り高 値 でCAZとCFLPに. わ ず か に 認 め た.. peated. measure. お い て 有 意 差 を 示 し た(re-. ANOVA:CAZ. P=0.007,. CFLP. 3)創. P=. 0.034).. 生 菌 数:非. 治 療 対 照 群 で は,5匹10創. 1創 部 位(s.aureus 位 か ら105cfu/g以. 2.実 験2:汚 1)肉. 染 創 に お ける 感 染 抑 制 効 果 の 検 討. 眼 所 見=非. 治 療 対 照 群 で は,5匹10創. の創部. 療 群で. 出 さ れ た(表1).治 1部 位(Paeruginosa でS.aureusお. は,炎 症 所 見 は よ り軽 微 で 組 織 融 解 を 認め な か っ た. ま た,両. (図4b).. 菌 数105cfu/g以. 2)病. 理 組 織 所 見:非. 治 療 対 照 群 で は,5匹10創. 上 のs.. 部 一201一. 除 き,9創. aureusが. 創 部 位 す べ て か らPaeruginosa. 位 す べ て にお い て,創 部 の 膿 と周 囲 の 発 赤 な ら び に 褐 色 斑 状 の組 織 融 解 を 認 め た が(図4a),治. 10396 cfu/g)を. 1039cfu/g)を. 部. 検 出 さ れ,10. 10'cfu/g以. 療 群 で は,5匹10創. よ びP. aeruginosaの. 部 位 中,. 上が検 部 位 中,. 除 き,9部. 位. 検 出 は な か っ た.. 群 か ら 他 種 の 細 菌 は 検 出 さ れ な か っ た.細 上 の 検 出 を 感 染 と 考 え る と,治. 群 で は 有 意 に 感 染 を 抑 制 で き た(Mann-Whitney's. 療.

慶應医学. 85巻2号(平. 成21年4月). b. a. 図4 実 験2=汚 染創 に お ける感 染防止 効果 と薬剤 移行性 検 討結 果=受 傷5日 後 の ラ ッ ト背 部 肉 眼所見 a 非 治療 対照 群 て は,5匹 の創 部 位全 て にお いて,創 部 の膿 と周囲 の発 赤 と褐色 斑 状の 組織 融解 を認 め た. b治 療群 で は,炎 症 所見 は よ り軽 微て 組織 融解 を認 め なかつ た-. 図5 a b. 実験2=汚 染創 にお ける薬 剤移行 性 と感 染抑制 効 果の 検討 結果=熱 傷作 成5日 後 の ラ ッ ト背部 創 部の 顕微 鏡所 見(HE 染 色) 非治 療対 照群 で は,5匹 の創 組織 にお いて,皮 下 組織 層 を中 心 に焼 痂組 織 内 に高 度 の好 中球 浸 潤が 認 め られ,創 感 染 の 所 見 を示 したー 治療 群て は,5匹 の創 組織 にお いて 真皮 層 に相当 す る壊死 組織 内 に好 中球浸 潤 をわ ずか に認 め た.. Utest:P<0.01).. 投 与 後2時. 間 値 で13.3±1.0μg/gを. け る 受 傷 後1時 3.実. 験3:熱. 傷 後 の 薬 剤 投 与 時 期 と創 汚 染 とが 薬 剤 の. 間 投 与 群 で は,CFLPの. 痂 組 織 内 濃 度 の 最 高 値 は 投 与 後2時 μg/gを. 示 し,そ. を 示 し,投. 与 後8時. 間 値 で243±3.2. 間 値 で も9.0±0.9μg/g,投. 投 与 群 で は,CFLPの. 示 し た.汚. 値 は2時. 与 後24. 1/2以. 焼痂組織 内濃度の最高値 は 一202一. あ る の で,汚. 投 与 群 の 焼 痂 組 織 内濃度. 投 与 群 で は,CFLPの. の 最 高 値 は 投 与 後1時 示 し た が,2時. 与. 照 と した 非. 投与群 の焼痂組織内濃の最高. 下 ま で 低 下 し て い た こ と に な る.ま. お け る 受 傷 後5日. 染 創 に お け る受 傷. あ っ た,対. 間 値 の30.2±3.1μg/gで. お け る 受 傷 後1日. の 後 も焼 痂 組 織 内 濃 度 は 維 持 す る 傾 向. 時 間 値 で3.2±2.0μg/gを 後1日. 焼. 染創 にお. 間 投 与 群 と比 較 し最 高 値 は 低 下 し,投. 間 値 で は6.0±0-2μg/gで. 汚 染 創 に お け る 受 傷 後1日. 組 織 移 行 性 に 与 え る 影 響 の 検 討(表2) 汚 染 創 に お け る 受 傷 後1時. 後6時. 示 し,汚. た,汚. 染創 に. 焼痂組織内濃度. 間 値 で21.7±1.9μg/gの. 間 値 の16.9±0.5μg/g,以. 染創 に. は非 汚 染 創 の. 高値 を 降 は 低 下 し,.

田熊:全. 表1. 実験2:汚 創生菌 数. 身 投 与 抗 菌 薬 の 皿 度 熱 傷 創 にお け る有 効 性. 染創 にお ける 感染 防止効 果 と薬剤 移 行性 の検討:. 投 与 後4時. (log. ラ ッ ト. ハ0 7. 非治療対照群. 8. 位). 9 0 1. 左創. 右創. 左創. 7.74. 7.41. 8.85. 8.62. 5.53. 6.18. 8.46. 8.92. 5.71. 8.48. 8.23. 7.73. 6.52. 7.36. 8.78. 8.53. 3.96. 7.93. 7.45. 8.30. 面 にS.∂ureus. を 塗 布 に5日 b)細. し,1時. 102cfu/cm2お. 日後 と遅 く な る ほ ど,投. 間 後,1日. 痂組織の薬剤濃度 は. measure. ANOVA:P=. 4.実. 験4:薬. 剤 移 行 機 序 の 検 討:周. 囲 皮 膚 か らの 移 行. の検 討 図1のA-D区. 画 の い ず れ の熱 傷 部 位 の 焼 痂 組 織 内 濃. 与1時. 間 値 で は16.9μg/g(C区. ±3.3μg/g(D区. 3.90. 画)以. か っ た(表3).中 よ びP.∂eruginos∂104cfu/cm2 mg/kg)を. 度 は,周. 画)か. 内 に あ り,区. 心 に 位 置 す るD区. 囲 と 比 較 し,特. 画の焼痂組織 内濃. に 低 く は な く,4時. 間値 におい. 経 静 脈 的. 下 を 「-」と し た. 上 の 検 出 を 感 染 と 仮 定:Mann-WhitneY山s. one-factor. U test:. P<0.01. factor. 実験3:熱. ら19.7. 画 間 で 差 を認 め な. て も,区 画 間 に優 位 の 濃 度 差 は な か っ た(投. 表2. 後,5. 0.006).. 間 投 与 し た.. 細 菌 数105cfu/g以. 与 初 期,焼. 有 意 に 低 下 し た(repeated. 度 は,投. 間 後 か らcefluprenam(50. 菌 数102cfu/g以. 時 期 の非 汚. b). r O. a)創. 汚 染 創 で は受 傷 か ら の 投 与 時 期 が1時. P. aeruginosa. 2 3 4. 位). 低 値 を 示 し,同. 染 創 と比 較 し て も焼 痂 組 織 内 濃 度 は 低 下 傾 向 を 示 し た.. 右創. 1. 治 療 群a). れ ぞ れ6.7±. 10cfu/g). S.aureus. No.. (5匹,各2部. 間 値 に お い て も,そ. 0.3μg/g,4.5±0.1μg/gと 焼痂組織内生菌数. (5匹,各2部. 間 値 と6時. ANOVA:P=0.34,投. 与4時. 与1時. 間 値:. 間 値:one-. ANOVA:P=1.00).. 傷 後 の薬剤 投与 時期 と創 汚染 が,経 静 脈投 与抗 菌薬 の組 織移 行性 に与 え る影響 の検 討. 1)創 汚 染 の な い ラ ッ トに お け る受 傷 後 薬 剤 の投 与 時期 に よ る影 響 Cefluprenam投. 非汚染創. 1時 間. 2時 間. 与後の各時間の薬剤濃度. 4時 間. 6時 間. 8時 間. 24時 間. 血 清(ug/ml) 受 傷 後1日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 34.5±2.5. 10.7±0.2. 1.4±0.1. 0.1. NT. ND. 受 傷 後5日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 35.1±2.8. 9.37±1.2. 1.9±0.1. 0.3. NT. ND. 受 傷後1日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 21.3±2.6. 30.2±3.1. 17.9±0.7. 8.0±1.0. NT. ND. 受 傷 後5日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 38.3±2.4. 29.6±0.4. 14.1±1.1. 6.2±1.3. NT. ND. 焼 痂 組 織(ug/g). 数 値 は 平 均 値 ±標 準 誤 差 を 示 す,NT:Not. 2)創. Tested,. NDコNQt. Detected. 汚 染 の あ る ラ ッ トにお け る受 傷 後 薬 剤 の 投 与 時 期 に よ る影 響 Cefluprenam投. 汚 染創. 1時 間. 2時 間. 与 後 の各 時 間 の薬 剤 濃度. 4時 間. 6時 間. 8時 間. 24時 間. 血 清(μ9/ml) 受 傷 後1日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 13.1±1.6. 3.7±0.1. 受 傷 後5日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 11.9±3.2. 4.2±0.1. 0.6±0.2. 0.8. 0.1±0.1. NT. 0.2. NT. <0.1 0.1. 焼 痂 組 織(49/9) 受 傷 後1時. 間 投 与 群(3匹,各6部. 位). 18.6±3.5*. 24.3±3.2*. 23.7±2.2*. NT. 9.0±0.9. 3.2±2.0". 受 傷 後1日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 12.5±0.9*. 13.3±1.0*. 11.0±0.5*. 6.0±0.2. NT. <0.1'. 受 傷 後5日 投 与 群(3匹,各6部. 位). 21.7±1.9`. 16.9±0.5`. 6.7±0.3`. 4.5±0.1. NT. <0.1. 数 値 は 平 均 値 ±標 準 誤 差 を 示 す.NT:Not 受 傷 か ら の 投 与 時 期 が1時 間 後,1日 P=0.006. Tested, ND:Not Detected 後,5日 後 と遅 く な る ほ と,投. 一203一. 与 初 期,. 焼 痂 組 織 の 薬 斉I膿度 は 低 下:repeated. measure. ANOVA:.

慶應医学. 表3. 85巻2号(平. 実 験4:周. 成21年4月). 囲皮 膚 か らの薬 剤移 行性 の検 討. 焼 痂 組 織 内 濃 度(ug/g). 採取測定時間. A区 画. B区 画. 血清中濃度. C区 画. D区 画. (,ug/ml). 1時 間 値(2匹). 17.6±1.1'/"'. 18.1±1.4*/***. 16.9'/"'. 19.7±3.3*/***. 23.6. 4時 間 値(2匹). 8.5±3.4. 8.8±3.8'. 8.5±2.9'. 8.6±3.3'. 4.4±4.7. 対 照 群:非 熱 傷 1時 間 値(1匹). 20.5*. 19.5". 19.2"'. 20.7*ホ*. 14.4. 数 値 は 平 均 値 ±標 準 誤 差 を 示 す. D区 画 と 周 囲 の 焼 痂 内 濃 度(投 与1時 間 値:one-factor ANOVA: 焼 痂 内 濃 度 と 対 照 群 の 組 織 内 薬 剤 濃 度(投 与1時 間 値:two-sided. 表4. =0-34*,投 与4時 間 値:one-factor Studentls t test:P=0-02***).. ANOVA:P=1.00**).. A-D区. 画の. 実 験5:熱 傷 創 底 か らの薬 剤 移行 機 序 の検 討:Cefclidin経 静 脈 投与 後 の 熱傷 ラ ッ トの焼 痂 組織 内濃 度 と 血清 中 濃度,お よ び非熱傷 ラ ッ トの皮 膚組 織 内濃度 と血 清 中濃度. 薬剤投与後時間. 15分. 焼痂組織. 1時 間. 49.9±2.1. 4時 間. 6時 間. 42.8±5.3. 25.6±5.4. 9.0±2.0. 45.4±6.2. 2.9±0.7. 0.9±0.2. 27.9±0.8. 2.0±0.3. 1.6±0.2. 52.5±4.6. 1.3±0.4. 0.4±0.1. 熱傷 ラ ッ ト 血. 清106.0±26.4. 正常皮膚. 77.7±13.0. 非熱傷 ラ ット 血. 清133.0±10.8. 数値 は平 均値 ±標 準誤 差 を示 す(n=3).単. 5.実. 験5:薬. 剤 移 行 機 序 の 検 討:熱. 位 は焼痂 と皮 膚 内濃度 は μg/9,血 清中 濃度 は μg/mL. 傷 創 底 か らの 移 行. の検 討 与 後 の 焼 痂 組 織 内 濃 度 は15分. 2.1μg/gで,正. 常 組 織 の77.7±12.0μg/gと. 低 値 を 示 し た が,1時. 値 が49.9±. 度 は,深. 比 較 して. 間 値 以 降 で はす べ て で正 常 組 織 内. よ り高 値 を 示 し た(表4).. は33.0±11.0μg/g,4時 層 の1時. 11.4±0.6μg/gと. μg/gと し,表 μg/gよ. 3層 に 分 割 し た 焼 痂 組 織 内 濃 度 は,表. 層 で は1時. 間値. 間 値 は20.2±0.4μg/gで. 間 値 の20.5±1.2μg/g,4時 比 較 し,焼. あ 間 値 の. 痂 組 織 の 深 層 よ り も表 層. で 高 濃 度 を 示 し た(repeated =0. 験6:移. 行 機 序 の 検 討;被. 覆材の影響. ガ ー ゼ で 覆 っ た 創 のCFLP投. CFCL投. り,深. 6.実. measure. ANOVA:P. 与 後2時. 層 で28.9±1.8μg/gで. あ り,表. 比 較 し 高 値 を 示 し た が,投 層 が27.7±4.7μg/gと. 与 後4時. な り,深. 間 では逆転. 層 の20.3±4.5. り も 有 意 に 高 値 を 示 し た(repeated. measure. ANOVA:P=0.002)(図6). 一 方,閉. 鎖 性 被 覆 材 で 覆 っ た 創 のCFLP投. 間 の 焼 痂 内 濃 度 は,深 層 の14.9±3.5μg/gと. 層 で25.3±0.9μg/gで. 1.1μg/g,表. 与 後2時 あ り,表. 比 較 し高 値 を 示 し た が,ガ. で 被 覆 し た 場 合 と は 異 な り,4時. .027)(表5).. 間 の焼痂 内濃 層 の15.0±0.9. 層18.1±2.8μg/gと,表. は 僅 か で あ っ た(repeated. ー ゼ. 間 値 で も 深 層24.8± 層 の 濃 度 の上 昇 measure. ANOVA:P. =0 .087)(図7).. 考 表5. 実 験5:熱 傷 創底 か らの 薬剤 移行 性 の検 討:Cefclidin経 脈 投与 後の 焼痂 組織3層 内 の薬剤 濃度. 層層 層. 表中 深. 薬剤投与後時間. 1時 間. 現 在,重 症 熱 傷 に お け る創 感 染 の予 防 や治 療 は,ス ル. 4時 間. 33.0±11.0. 20.2±0.4. 26.4±8.0. 17.6±1.0`. 20.5±1.2. 11.4±0.6`. 察. 静. フ ァジ ア ジ ン銀 含 有 ク リー ム な どの局 所 療 法 剤 の使 用 と, 早 期 に焼 痂 組 織 を 切 除 し植 皮 す る こ とで あ る18,'9).しか し,局 所 療 法 剤 の み で は受 傷 直後 に創 面 に付 着 して い た. 数 値 は 平 均 値 ±標 準 誤 差 を 示 す.単 位 は μg/g.3匹 の ラ ッ トに つ き 薬 剤 投 与 後,1時 間 と4時 間 で 各1部 位 ず つ 焼 痂 組 織 を 採 取 し3 層 に 分 離 後 に 測 定 し た.表 層 は 深 層 よ り も 高 濃 度 を 示 し た.(repeated measure ANOVA:P=0.027*). 一204一. 細 菌 は急 速 に皮 下 組 織 へ侵 入 して増 殖 す る こ とが知 られ て お り20),創 面 に塗 布 した抗 菌 性 局 所 療 法 剤 が 皮 下 ま で 到 達 して,細 菌 の増 殖 抑 制 効 果 を発 揮 す る に は 限界 が あ.

田熊. 全 身投与抗 菌薬 の皿度熱傷創 にお ける有効性. ト--一-*ー-一. 100. 一-H. ( b 。＼切藁) 遡 鰹 § ⊆Φ﹂ Ω卍 8. 10. 5. 図6. 実 験6. ガ ー ゼ で 覆 った 部 位 の 焼 痂 組 織 内 の. cefluprenam濃 度 薬 剤 投 与 後2時 間 ま で は,深 層 の 濃 度 が 最 高 値(28-9 ±1.8μg/gコ2時 間 値)を 示 し た が,投 与 後4時 間 か. 1 0. 2. 4. 6. 8. 10. 投 与後 時 間(時 間). ト-一. 100. 一-・. ら は 逆 転 し,表 層 が 最 高 値(27-7±4.7μg/g:4時 間 値)を 示 し た(薬 剤 濃 度 は 平 均 値 ± 標 準 誤 差.repeated. measure. ANOVA:P=0.002*). 一-一--H. (b。＼b。 ミ ). 騨 § ⊆。﹂Ω卍 ΦO. 10. 図7. 実 験6:閉 鎖 性 被覆 材 で覆 った部 位 の焼 痂組 織 内 のcefluprenam濃 度 薬 剤 投 与 後 の 焼 痂 内 濃 度 の 最 高 値 は,31.2±11.4μg/g (1時 間 値,中 層),25.3±0.9μg/g(2時 間 値,深 層) で,中 層 と 深 層 が 高 値 を 示 し,そ の 後 も 最 高 値 は24.8 ±1-1μg/g(4時 間 値,深 層)で,深 層 で 僅か に高値. 1 0. 2. 4. 6. 8. 投 与 後 時 間(時 間). 一205一. 10. を 示 した が,投 与 後4時 間 以 降 は 創 に よ る 差 が 明 らか で な く,ガ-ゼ で 覆 った 焼痂 組 織内 薬剤 濃 度 と は異 な る 傾 向 を 示 し た.(薬 斉Ij濃度 は 平 均 値 ± 標 準 誤 差. repeated measure ANOVA:P=0.087').

慶應医学. 85巻2号(平. る21).ま た,早 期 の壊 死 組 織 除去 術 と植 皮 で は,既 に感 染 が 成 立 して い る創 にお いて は切 除 時,菌 血 症 と な り全. 成21年4月). とな った. 本結 果 か ら,薬 剤移 行 性 は投 与 時 期 お よ び細 菌汚 染 に よ り影 響 され,感 染 が成 立 して い な い受 傷 後 早 期 で は,. 身 状 態 を 悪 化 させ る危 険 が あ る22・23). 熱 傷 創 感 染 に対 す る経 静 脈 的 投 与 抗 菌 薬 の 有 効 性 や 適. 薬 剤 の焼 痂 組 織 へ の移 行 性 は 良好 で あ り感 染 抑 制 効 果 も. 応 に 関 して は意 見 の 一 致 が み られ て いな い.感 染 菌 に対. 期 待 で き るが,こ れ と比 べ て受 傷 後,長. し抗 菌 力 を 有 す る薬 剤 が 血 中 か ら創 内 に十 分 移 行 し細 菌. 染 創 で は,移 行 性 は低 く創 感 染 予 防 や治 療 を 目的 と した. 増 殖 を抑 制 で きれ ば,創 感 染 の 予 防 や 治 療 が で き る はず. 経 静 脈 的抗 菌 薬 投 与 の有 効 性 は低 い と考 え られ た.こ の. で あ るが24),焼 痂 組 織 に薬 剤 が 十 分 に移 行 しな け れ ば 効. 結 果 を考 慮 す る と,経 静 脈 的投 与 抗 菌 薬 の有 効 な投 与 方. 果 が得 られ な い ば か りか,不 十 分 な薬 剤 濃度 環 境 か ら耐. 法 は,汚 染 創 を有 す る重 症III度熱 傷 患 者 に対 して,受 傷. 性 菌 を増 加 さ せ る可 能 性 もあ る.. 後 数 日以 内 の早 期 手 術 を前 提 と し,受 傷 直後 か ら,焼 痂. 時 間経 過 した汚. 本 研 究 で は 同様 の条 件 を設 定 す るた め動 物 モ デ ル を 用. 組 織 へ の移 行 性 に優 れ汚 染 菌 に対 して抗 菌 力 が あ る抗 菌. い,経 静 脈 投 与 抗 菌 薬 の 皿度 熱 傷 組 織 へ の移 行 性,細 菌. 薬 を選 択 し経 静 脈 的 に投 与 す れ ば,感 染 症 発 生 の一 時 的. 感 染 抑 制 効 果,受 傷 後 時 期 な らび に創 汚 染 の有 無 に よ る. な抑 制 は可 能 で あ る と考 え られ,創 切 除 に際 して は,術. 薬 剤 移 行 性 へ の影 響,移 行 機 序 について 検 討 した.. 中 の菌 血 症 や 術 後 感 染 の頻 度 を減 らす ことが で き る もの. 組 織 移 行 性 の検 討(実 験1)で. 使 用 した各 抗 菌 薬 は,. 血 清 中 濃 度 と 同 様 に 時 間 の 経 過 と共 に,非. と考 え られ た.. 熱傷組 織 内. 経 静脈 的投 与 抗 菌薬 の熱 傷 創 へ の移 行 機序 につ いて は,. 度 が,急 速 に低 下 した の に対 して,焼 痂. II度 熱 傷 創 で は熱 傷 受 傷 直 後 か ら起 こ る微 小 血 管 壁 の 透. 組 織 内 濃 度 は正 常 皮 膚 内 濃 度 よ り高 く,高 濃 度 を長 時 間. 過 性 充 進 に よ り,滲 出 液 と と も に抗 菌 薬 が 組 織 間 隙 に移. 持 続 して いた.特. に,注 目 され るの は,投 与 後2時 間 以. 行 す るた め 血 中 濃 度 と ほぼ 比 例 して 熱 傷 組 織 に移 行 す る. 降 で は,焼 痂 組 織 内 濃 度 が 血 清 中 濃 度 よ り も高 値 を示 し. こ とが 知 られ て い る27).し か し生 理 的機 能 が 破 綻 し循 環. た こ とで あ る.. が 途 絶 した 皿 度 熱 傷 の 焼 痂 組 織 へ の 薬 剤 の 移 行 機 序 にっ. (正 常 皮 膚)濃. 実 験1で 検 討 した 複数 の 抗 菌 薬 の 焼 痂 組 織 へ の 良 好 な. い て は十 分 に 解 明 され て いな い.焼 痂 組 織 へ の 経 静 脈 的. 移 行 を証 明 で きた た め,汚 染焼 痂 組 織 にお いて 感 染 抑 制. 投 与 抗 菌薬 の 移 行 について は,焼 痂 組 織 下(熱 傷 創 底). 効 果 を 調 べ た(実 験2).良. の充 血 層 に血 管 か ら漏 出 した 薬 剤 を 含 ん だ 滲 出 液 が 溜 ま. 好 な移 行 性 を 示 した3種 類. の セ フ ェ ム系 抗 菌 薬 の う ちCFLPを. 用 い,熱. 傷創感 染. り28),焼痂 組 織 の毛 嚢 の孔 や脂 肪組 織 な どの空 胞状 に な っ. の起 因菌 と して 臨 床 的 に 問 題 と な って い るS.aureusと. た部 位 か ら,浸 出 液 が毛 細 管現 象 に よ り浸 透 し,さ らに. Paeruginosaの. 表 面 の蒸 発 に よ り吸 い上 げ られ薬 剤 が移 行 す る と推 測 し. 混 合 汚 染 に よ る 皿度 熱 傷 創 で の 感 染 抑. 制 効 果 を検 討 した25,26).抗菌 薬 投 与 群 で は肉 眼 所 見 お よ. た報 告 もあ る29).し か し薬 剤 の 移 行 経 路 を考 え る と,周. び組 織 所 見 共 に感 染 は抑 制 さ れ て お り,創 生 菌 数 の所 見. 囲 の健常 組 織 か ら焼 痂組 織 へ 移 行 して い る可 能性 もあ る.. か ら もCFLPの. そ こで本 研 究 で は,周 囲 の健 常 組 織 との境 界 の状 況 別 に. 経 静 脈 投 与 に は感 染 抑 制 効 果 が あ る こ. とが 証 明 で き た.. 焼 痂 を 区分 して,焼 痂 内薬 剤 濃 度 を検 討 した.そ の結 果,. 重 症 熱 傷 患 者 に対 す る経 静 脈 的 抗 菌 薬 投 与 の適 応 は前. 周 囲 の健 常 組 織 に多 く境 界 を接 す る皿度 熱 傷 と比 較 して,. 述 の ご と く賛 否 が 分 か れ て い るが,汚 染 さ れ た熱 傷 創 を. 境 界 が な く,健 常 組 織 と離 れ て い る 区画 中心 部 の創 に お. 有 す る場 合 や,既. に創 感 染 を起 こ し全 身 症 状 の あ る場 合. け る濃 度 との 有 意 差 が な か った こ とか ら(実 験4),周. に は抗 菌 薬 投 与 が 考 慮 され て い る こ とが 多 い.し か しな. 囲 の 健 常 組 織 か らの薬 剤 が 移 行 す る の で は な い こ とが 裏. が ら,薬 剤 の 焼 痂 組 織 へ の 移 行 性 や 有 効 性 は熱 傷 受 傷 後. 付 け られ た.従 って 経 静 脈 的 投 与 薬 剤 の焼 痂 組 織 へ の良. の 投 与 時 期 や 創 汚 染 状 況 に よ り異 な る可 能 性 が あ る.従. 好 な 移 行 は,焼 痂 組 織 下 か ら創 面 に向 か って 移 行 して い. 来 の 検 討 で は これ らの 点 は考 慮 され て い なか っ た.そ の. る可能 性 が 高 い と考 え られ た.. ため,経 静 脈 的 抗 菌 薬 の 焼 痂 組 織 内 へ の 移 行 性 へ の 受 傷. 仮 に経 静 脈 的投 与 抗 菌 薬 の 焼 痂 組 織 へ の 移 行 が 毛 細 管. 後 投 与 時 期 の 影 響 と,創 汚 染 の 有 無 に よ る影 響 を 調 べ た. 現 象 と創 面 で の 水 分 の 蒸 発 で 薬 剤 を 含 ん だ 滲 出 液 が 表 層. (実験3)。. 方 向 に 吸 い上 げ られ る こ と に よ る とす れ ば,焼 痂 内組 織. そ の 結 果,受 傷 後 投 与 時 期 が 遅 くな る ほ ど,. 投与 後1時 間値 は高 いが 焼痂 組 織 内 濃 度 は急 速 に低 下 し,. の薬 剤 濃度 に差 が で き る可 能 性 が あ る.実 験5で. 薬 剤 は長 時 間 組 織 内 に 留 ま らな い.あ. 組 織 を3層 に分 離 しそ れ ぞ れ層 の薬 剤 濃度 を測 定 した.. るい は移 行 しに く. は焼 痂. い こ とが判 明 した.ま た,汚 染 創 に お い て は,非 汚 染 創. そ の結 果,表 層 で は 中層 と深 層 よ り も薬 剤 濃 度 が高 か っ. に 比 べ て,組 織 内 濃 度 は 低 く移 行 性 が 悪 い こ とが 明 らか. た.こ の結 果 は,薬 剤 が焼 痂 組 織 下 か ら表 層 に 向 か って. 一206一.

田熊;全 身 投 与 抗 菌 薬 の 皿 度熱 傷 創 に お け る有 効 性. 蒸発. 蝋. ガ-ゼ1 ,際r醐. 』マ通. 閉鎖性被覆材 ρ. ■. く;∴ 噌iξ銭 τ. 曇. 聲 ・. 白. 6. 膏. ■. 焼痂組織. ,. 一. 0. … … ∼. 昌. 毛細血管. ■. 私. 一. 、奪. 翻謄. ■. ■. o. ・響 ・ .勧 ρ. ● 二 徊 `'. 細. ㌧. . 嬢. 0. _r__10_.■-.一..r-` サー目.了 一-皿■皿 炉 「一 一 } ●. b 図8 経静 脈 内投与 抗菌 薬 の焼痂 組織 へ の移 行機序 の模 式 図 ガ ーゼ で被 覆 した創 で は,薬 剤 は浸 出 液 と伴 に毛細 管 現象 と蒸 発 に よ り吸 い上 げ られる こ とで.浸 出液 中の 薬 剤(○)は 表層 に移動 す る.創 表面 で浸 出液 の水分 が 蒸発 す る ことによ り,薬 剤 の濃 縮が お こる と考 え られ る. 閉 鎖性被 覆材 で被 覆 した創 で は蒸 発 がな く,薬 剤 を含 んだ 滲出 液 の移行 は少 な いー. a b. 移 行 し焼 痂 組 織 表 面 で 浸 出 液 が 蒸 発 して 薬 剤 が 濃 縮 さ れ. 出 液 が毛 細 管 現 象 と蒸 発 に よ り,焼 痂 組 織 の毛 嚢 の孔 や. て い る た め と考 え ら れ た. そ こ で,こ. 脂 肪 組 織 な どの 空 胞 状 に な っ た部 位 を通 り,吸 い上 げ ら. の 移 行 機 序 に 関 す る 仮 説 を 証 す る た め,焼. 痂 組 織 表面 で の蒸 発 を抑 制 した場 合 の焼 痂 内 薬 剤 濃 度 に 検 討 し た.そ 覆 材 で 創 を 覆 い,蒸 性 は 低 く,深. 良 好 な焼 痂 組 織 へ の 薬 剤 の 移 行 は,皮 下 に溜 ま っ た浸. の 結 果,ポ. リ ウ レ タ ン膜 の 閉 鎖 性 被 ついて. 発 を 抑 制 し た 焼 痂 で は,薬. 剤 の移 行. れ る と考 え られ る.こ の 現 象 を考 慮 す る と,受 傷 後 投 与 時 期 が 遅 い ほ ど,ま た創 汚 染 が あ る ほ ど,焼 痂 組 織 へ の 移 行 性 が 悪 くな る理 由 は,受 傷 後,時. 間経 過 と共 に フ ィ. ブ リ ンの 浸 出で 焼 痂 組 織 が 硬 化 す る こ と,ま た細 菌 汚 染. 層 で 濃 度 が 高 く な る 傾 向 が 認 め ら れ た が,. 時 間 経 過 に従 い各 層 間 に ほ と ん ど差 を 認 め な くな っ た. 創 にお いて は,細 菌 が 産 生 す る コ ラゲ ナ ー ゼ な どに よ る. (実 験6).こ. コ ラ ー ゲ ンの分 解 に よ り,焼 痂 組 織 の空 胞 構 造 も破 壊 さ. の 結 果 は,蒸. 発 を 抑 制 す る と,焼. 痂組織 へ. の 移 行 が 妨 げ ら れ る こ と を 示 す も の で あ る と 解 釈 で き る. 以 上 の 実 験5と6の. 結 果 か ら,経. 静 脈 的投 与 抗 菌薬 は. れ る3。),こと に起 因 す る と考 え られ る. 受 傷 後,数. 日後 か らの投 与 や 汚 染創 で は,焼 痂 組 織 内. 熱 傷 創 底 で あ る焼 痂 組 織 下 層 か ら毛 細 管 現 象 に よ り滲 出. 薬 斉リ膿度 は投 与 直後 に高 い 濃度 を 示 し,そ の 後 に急 速 に. 液 と共 に 表 層 に 移 行 す る と と も に,創. 低 下 す る こ と が 明 らか に な った が(実 験3),こ. 面で水分が蒸発す. る こ と に よ り滲 出 液 が 創 面 方 向 に 移 動 し,創 縮 さ れ,高 (図8).な. の表面で濃. 濃 度 と な る とい う仮 説 が裏 付 け られ た お,実. 験5の. 表4と. 表5に. た も の で あ る が,1時 度 は42.8±5,3μg/gで. にスライス し. 間 値 の全 層 で は焼 痂 組 織 内 薬 剤 濃 あ る の に 対 し(表4),こ. 層 に ス ラ イ ス し た 場 合 は,本. か し,焼. 痂組 織各層 の理 由 と し. る た め,組. ル マ トー ム で ス ラ イ ス し た 際,組. 類 似 して い る.こ の こ とか ら,焼. と,閉 鎖 性 被 覆 材 で カバ 一 され た と き と同 様,浸. 出液 の. 蒸 発 と吸 い 上 げな くな り,焼 痂 組 織 下 部 に溜 ま った薬 剤. と推 測 した.. の 薬 剤 濃 度 は 明 ら か に 低 値 を 示 し て い る.こ て は,デ. 度 の変 化(実 験6)と. は滞 留 す るた め 焼 痂 組 織 内 の濃 度 が 低 下 す る もの で あ る. れ を3. 来 で あ れ ば 平 均 が40μg/g. 以 上 と な る は ず で あ る(表5).し. は,閉 鎖 性 被 覆 材 で カ バ ー した と きの 焼 痂 組 織 内 薬 剤 濃. 痂 組 織 が変 性 し,特 に創 の 表 面 の 空 胞 構 造 が 破 壊 さ れ る. 示 し た デ ー タ は,. 同 一 の ラ ッ トか ら採 取 し た 焼 痂 組 織 を3層. の現象. 織 液 が失 わ れ. 織 内 濃 度 が一 様 に 低 値 と な っ た も の と考 え た. 一207一.

慶應医学. 85巻2号(平. 成21年4月). 学 会(1996,東. 総. 括. (1992,東. 京 都),第39回 京 都),第40回. 名 古 屋 市),第68回. 日本 化 学 療 法 学 会. 日 本 化 学 療 法 学 会(1993,. 日 本 感 染 症 学 会(1994,長. 崎 市). に お い て 発 表 した.. 経 静 脈 的 に投 与 され た 抗 菌 薬 の 焼 痂 組 織 へ の 移 行 性 と そ の機 序 を解 明,お よ び経 静 脈 的投 与 抗 菌 薬 の 創 感 染 防 止 効 果 の検 討 を行 い,以 下 の結 論 を得 た. 1.経. 文 1)Aikawa. 細 菌 で汚 染 さ れ た 皿度 熱 傷 創 の感 染 を抑 制 す る こ とが で き る. 2.経. 静 脈 的 投 与 抗 菌 薬 の 皿度 熱 傷 組 織 へ の移 行 性 は,. 受 傷 後 の 投 与 時 期 に影 響 さ れ,受 傷 後 早 期 の投 与 は, 受 傷1∼5日. 後 に投 与 す る場 合 と比 較 して,よ. N,. Shinozawa. Yamamoto. S,. CIinical. analysis. patients.. Burns. 2)Church. D,. Burn. wound. り良 好. Y,. Motegi of. Ishibiki. M,. Yoshii. multiple. K, H,. organ. Abe. O,. Sudoh. failure. M. in. burned. 13:103-109,1987. Elsayed. S, Reid. infections.. O,. Winston. B, Lindsay. Clin. Microbiol. Sanyal. SC,. Rev. R. 19:403-. 434,2006. に焼 痂 組 織 へ 移 行 す る. 3.経. 献. 静 脈 的投 与 抗 菌 薬 は 皿度 熱 傷組 織 に良 好 に移 行 し,. 3)Bang. 静 脈 的 投 与 抗 菌 薬 の 皿度 熱 傷 組 織 へ の移 行 性 は創. RL,. Sharma. ticaemia. after. Burns. 汚 染 の 有 無 に よ り影 響 され,汚 染 後 時 間 が 経 過 した創 4)相. PN, burn. injury. Najjadah. IA:Sep. acomparative. study.. 28:746-751,2002. 川 直 樹,篠. 澤 洋 太 郎,田. 熊 清 継:熱. 傷 治 療 最 近 の 話 題:. よ り も,汚 染 後早 期 の 創 に投 与 した方 が 抗 菌 薬 は よ り 早 期 切 除. 良 好 に移 行 す る. 4.経. 静 脈 的投 与 抗 菌 薬 の焼 痂 組 織 へ の 良好 な移 行 は周. M,. wound. 囲 の健 常 組 織 か らで は な い. 5.経. ・ 植 皮 術.手. 5)Muller. 3 rd. ed,. 6)Durtschi. MB,. 6.上. 記 の4と5に. Orgain. C,. Total. burn. p.177-195,2007. Counts of. GW,. Heimbach. prophylactic. burned. hospitalized. patients.. L, Periti. P, Andreassi. A,. DM. penicillin. in. J Trauma. 22. 11-14,1982 7)Donati. よ り,経 静 脈 投 与 抗 菌 薬 の焼 痂 組 織. Magliacani. へ の 移 行 は熱 傷 創 底 で あ る焼 痂 組 織 下 層 か ら上 方 に 向. G,. Micali. か い,そ の 機 序 は毛 細 管 現 象 に よ る移 行 と蒸 発 に よ る. G,. sed. 濃 縮 にあ る と考 え られ る. 7.以. DN:Operative DN,. study. acutely. 好 に移 行 す る.. Herndon. Saunders&Elsevier,. Aprospective. り もガ ー ゼ で覆 った場 合 に,焼 痂 組 織 の表 層 へ よ り良. D,. management.(Ed)Herndon. care. 静 脈 投 与 抗 菌 薬 は,皿 度 熱 傷 創 を 閉鎖 性 被 覆 材 よ. 術,44:507-513,1990. Gahankari. burn. study.. burn. に 関 す る基 礎 的情 報 とな る もの と考 え られ た.. N. 辞. Savoia. with. PW,. sepsis. Clin. M,. V,. Barachini. P,. A:Increa. once-a-day an. A,. high. dose. Italian. multicenter. JA:The. control. 10:47-57,1998. studies. 9)Moncrief. D, Gliori. Masellis. netilmicin.. Curreri,. wound. riologic Surg. 謝. survival. and. CR,. LF, Rapisarda. J Chemother. 8)Baxter,. 感 染 発生 防 止 に お け る経 静 脈 的 抗 菌 化 学 療 法 の 有 効 性. F,. patient. teicoplanin. 上 の 結 果 は,創 汚 染 の 可 能 性 が あ る 皿度 熱 傷 の創. Marinelli. Papadia. Dioguardi. Marvin,. by. and Amer. the. use. of. subescher. quantitative. clysis. with. of. bacteantibiotics.. 53:1509-1518,1973. JA:Burns. II. Initial. treatment.. JAMA. 242. 179-182,1979 10)Seligman. 本 稿 を 終 え る に あ た り,実. 験 か ら発 表,論. 文作成 に至. る ま で の ご 指 導 と 論 文 の こ校 閲 を 賜 り ま し た 慶,,. M:Burn. ment. 塾大. of. the. Saunders, 11)田. 学 医 学 部 救 急 医 学 相 川 直 樹 教 授 に深 甚 な る謝 意 を表 しま. burned. 熊 清 継,相. 川 直 樹,石 谷. infections.. Acute. patient.(Ed)Martyn. Philadelphia,. 阿 部 令 彦,八. す.. wound. 滋,佐. manageJAJ,. WB. p.288-305,1990 引 久 弥,堀 藤. 勝:細. 進 悟,篠. 澤 洋 太 郎,. 菌 汚 染 を 受 け た 皿 度. 熱 傷 創 に 対 す る 抗 菌 薬 全 身 投 与 の 効 果 に 関 す る 実 験 的 研. 本 研 究 の 一 部 は,第31回ICAAC会 science. Conference. on. Chemotherapy)(1991, ICAAC会. 議(1993,. 議(Inter-. Antimicrobial Atranta,. New. Agents. 究.熱. and. 12)本. USA),第33回. Orleans,. 傷(日. 本 熱 傷 学 会 雑 誌),17:9一15,1991. 間 賢 一,吉. 田 哲 憲,大. 文 哉,飯. 田 和 典,本. 巌. 議(1994,0rlando,. 言 義 (Internationa1 Paris, France),第16回 第17回. USA),第9回ISBI会. Society. for Burn. Injuries). 日本 熱 傷 学 会(1990,東. 日 本 熱 傷 学 会(1991,東. 京 都),第18回. 13)杉. 根,神. 奈 川 県),第22回. 傷(日. 村. 中, 熱 傷 組. 本 熱 傷 学 会 雑 誌),. 1993. 原 平 樹,吉. 田 哲 憲,皆. 川 英 彦,川. 嶋 邦 裕,堀. 内 克 己,. (1994,. 本 田 耕 一,竹. 内 章 晃,本. 間 賢 一,前. 多 一 彦,竹. 野 巨 一,. 京 都),. 木 村 xacin注. 日本. 中,堤. 田. 新:熱. 傷 創 感 染 症 に 対 す るpazuflo-. 射 薬 の 臨 床 的 検 討 お よ び 組 織 移 行 性 の 検 討.日. 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌,48:401ー416,2000. 熱 傷 学 会(1992,箱. 野 弘 之,木. 田 耕 一:Ceftazidimeの. 織 へ の 移 行 に つ い て の 検 討.熱. USA),第34回. 19:220-225,. ICAAC会. 浦 武 彦,管. 日本 熱 傷. 1:.

田熊:全 身 投 与 抗 菌 薬 のⅢ 度 熱 傷 創 に お け る有 効 性. 14)Varela. JE,. Cohn. Spalding. SM,. PB. penetration. of. with. thermal. ther. Brown. M,. Ward. Pharmacokinetics. major. CG, and. intravenous. Namias. burn. ciprofloxacin. injuries.. J. N,. in. HA,. ratory. Dolecek. services. R,. Aikawa. committee. NA, of. E. N.. of. Hiruma. 1077,. tibacterial. R,. a new. the. Report ISBI.. Katsu. of. the. Burns. K:In. labo-. with. Antimicrob. for. evalua-. a broad. Agents. antibiotic. bioassay. an-. H,. Sugamata. A,. burn. char. J,. Klyde. by. the. B:Practical disk. method.. unit.. Yoshizawa. N,. Watanabe. K:Effective. on. J. CIin. RK,. A,. Harunari. N,. control aureus. of in. a. of. C,. Davis. burn. mental. pseudomonas. Jr, Pruitt. burn-wound. BA. infection.. Arch. D,. wound. Mason sepsis burn. A,. Moncrief. Surg. Bang. Drucker. M,. Samra versus. treatment. a. prospective,. Agents. Chemother. RL,. Sanyal. SC,. aeruginosa. N. obser41. Mokaddas. E,. septicaemia. Methicillin-resistant. 27)Nishizaki. the. A,. E:Study. burn. Okuda. of. exudates. in. Lari. burns.. Staphylococcus. patient.. Burns. J, Aoyama. transfer. of. (blister)of. 24:91-98,. wound. of. of. sepsis.. Saunders, 29)Polk. experi-. J Surg. Res. Haynes tion. H, Bjerknes R. Microbial. colonization. Lindberg RB, Pruitt BA bacteremia.. Burn. J Trauma. wound 19. Kaplan. RE,. of. wounds. JZ,. manipulation-. of. wound. sepsis.. 46-48,1979. 一209一. Philadelphia, CG,. Y,. Mizuta. cefinenoxime. The. efficacy granulating. eschar. Edstrom of. systemic wounds.. burns. burn. to patients.. and. the. Burns,. Moncrief. a. funda-. team. JA,. Pruitt. BJ,. Swensson. apBA,. p.45-93,1979 Smith. J, Kline. Gentamicin. burn MC,. 1974. CP,. Mayhall. 30)Robson. of. Izawa. of. pathology burn. BW into. H,. injected. 33:1069-1073,1985 C:The. mentals. JA:Pseudo. I, pathogenesis. large wounds. Burns 21 575-579,1995 22)Sasaki TM, Welch GW, Herndon DN, induced. Antimicrob. versus. 28)Teplitz. Jr:Subes. 4:200-216,1964. 21)Vindenes. O,. combination. proach.(Ed)Artz. monas. Obstet. SD:Monotherapy. bacteremia,. Chemotherapy. CW. 118:291-294,1983 20)Teplitz. man-. Gynecol. 25:611-616,1999. aureus. 22:283-286,1996 Goodwin. treatment. Narumi. Staphylococcus. Burns WF,. Poznanski Pitlik. Pseudomonas. 26)Cook. notes Am. Surg. ・.;. methicillin-resistant. 19)McManus. M, H,. study.. 25)Gang AR.. Chemother. 59:384-387,1973. 18)Matsumura. Paul. gram-negative. Burns Gehl. PD:Surgical. sepsis.. 1127-1133,1997. 36:589-597,1992 CJ,. Tompson. wound. beta-lactam-aminoglycoside. 30(6)二. vitro. cephalosporin. spectrum.. 17)O'Connell. Pathol. L,. vational. 16)Watanabe. HA,. burn. Z,Konigsberger. Al-13,2004. tion. Linares of. 24)Leibovici. Chemo-. 45:337-342,2000. 15)Linares. DH,. 153:374-376,1981. patients. Antimicrob. 23)Park agement. eschar. and Arch. tobramycin. Surg. LE,. Krizek. 118:295-302,1983 TJ,. antibiotics J. Surg. E,. penetra-. Groskin in. Res. the. MG treatment. 16:299-306,.