Sebagian besar merupakan reaksi satu elektron



Sebagian besar merupakan reaksi satu

elektron



Berlangsung melalui reaksi radikal bebas



Radikal bebas : senyawa (molekul/atom)

kimia yang mempunyai elektron tidak

berpasangan/ menarik elektron

ex : R, OH, O-O

- Pelepasan hidrogen(dehidrogenasi)

- Laju reaksi bergantung pd konsentrasi

Reaksi oksidasi-reduksi



Melibatkan transfer satu atau lebih atom O atau

H atau elektron



Sistem redoks :

bentuk tereduksi ↔bentuk teroksidasi + ne

-

Contoh :

hidokuinon

→kuinon + 2H+ + 2e

Otooksidasi



Oksidasi yang terjadi scr spontan dalam kondisi

normal (melibatkan molekul oksigen)

dlm kondisi dasar oksigen mempunyai konfigurasi diradikal, mshg mempunyai sifat ingin mengisi kekurangan elektron mjd dianion peroksi 2

2

O



maka oksigen dpt menerima 2 elektron dr

Kinetika otooksidasi

 Cth : pd lemak/minyak tak jenuh  Reaksi Inisiasi :

H R R

CH CH

H C R CR

CH CH

CH R

R'.  '' ₂    ' '' k1 '' .    ' '' '

 _{Reaksi Propagasi : ?}

Kinetika otoksidasi yg

disederhanakan

     

 RH ROOH R

RO₂ k3



   R

I

Inisiator_{( )} k1

      2 2 2 RO O R k il produkstab RO RO k       4 2 2 il produkstab R

RO₂    k4

il produkstab R

Penghambatan Oksidasi

1. Eksklusi oksigen

gas di atas cairan diganti dg gas inert

kapsul/tablet dimasukkan dlm strip/blister kedap udara 2. Pengubahan pH larutan

Obat asam lbh mudah teroksidasi pd tinggi 3. Hindarkan dr cahaya

4. Penggunaan chelating agent & antioksidan

contoh : as. Sitrat, as. Fosfat, as. Askorbat, sistein dll 5. Pelarut bebas logam

Chelating Agent & Antioksidan

1. Bahan chelat

Inisiator radikal, cth : Fe3+, Cu2+, Co3+, Ni2+, Mn3+ cth : EDTA, as. sitrat, as. Fosfat, as. Tatrat

2. Bahan pereduksi

cth : Na thiosulfat, as. Askorbat

3. Bahan yang lebih mudah teroksidasi(oxygen scavenger) cth : Na bisulfit, as. Askorbat

4. Bhn Terminator

cth : senyawa thiol : sistein, thiogliserol, thioglikol, thiosorbitol, thioacetat, thiourea.

Antioksidan

• Senyawa yg mempunyai struktur molekul radikal bebas tanpa terganggu sama sekali fgsnya dan dapat memutus reaksi berantai dr radikal bebas.

Fotolisa :

Perubahan molekul karena absorpsi energi

radiasi

Hukum Stark Einstein

• Absorpsi suatu quantum radiasi berkemungkinan menyebabkan molekul tereksitasi, selanjutnya

molekul tereksitasi dapat ambil bagian pd berbagai proses fotokimia rpsi quantaabso gberproses molekulyan ld quantumyie     

Reaksi fotokimia murni : Ф ± 0 -1

Bila A* membentuk radikal/pseudoradikal dpt berlanjut pd reaksi oksidasi

Energi quantum radiasi elektromagnetik

• E = h.v

→h = konstanta Plank(6,63.10

-27

erg.s)

v = frek. Radiasi (Hz = dtk

-1

)

• V = c/λ→ c = kecepatan cahaya

λ = panjang gelombang

λ semakin pendek → V >>→ E >>

E uv(50-400 nm) > vis(400-750) >

IR(750-10.000)

IR= menstimulasi translasi & rotasi molekuler

Vis = eksitasi gerakan vibrasi (merubah pjg &

sudut ikatan kimia)

Contoh obat yg mengalami fotolisa

Pencegahan Reaksi Fotolisa

• Eksklusi cahaya

wadah yg dpt menolak cahaya yg dpt mengkatalisa

2 2

)

1

(

)

1

(







n

n

Sumber cahaya terbesar = matahari

• Intensitas radiasi matahari dipengaruhi :

∆ kejernihan atmosfer

Dekomposisi

kimiawi

Orde Reaksi Dekomposisi Obat

• Larutan-orde satu

• Suspensi-orde nol

• Padat-orde nol

Model Penguraian

• s

→

s + s

• s

→

s + l

• s

→

l + l

• s

→

s + g, ex : peruraian PAS

• s

→

g + l, ex : peruraian asam metilamino

benzoat

Sumber Solven

• Lelehan obat/bhn ingredient dlm formulasi yg

memp. Titik lebur rendah

• Sisa lembab atau solven dr granulasi basah

• Lembab yg diadsorpsi oleh eksipient spt:

amilum, laktosa atau selulosa mikrokristal

• Adsorpsi lembab udara

• Solvat atau hidrat yg kehilangan solvennya krn

adanya fluktuasi suhu & waktu

Kategori Reaksi Dekomposisi Kimiawi

Obat Padat

• Solvolisis :

Merup. Reaksi utama, kemungkinan lain hidrolisa atau dekarboksilasi

• Oksidasi :

Dpt tjd pd obat yg larut/tanpa adanya solven • Fotolisa :

Fotolisa fenotiazin & vit. A perlu solven, pu tjd pd permukaan tablet (< 0,3 mm)

• Pirolisa

Kinetika Dekomposisi Obat Padat

• Pu berbtk Sigmoid

Lag fase

Acceleration fase

Deceleration fase

Persamaan Dekomposisi Termal

q p

dt dx

k

 







1

1

(

1

)





q p dt d

k

 







1

1

(

1

)







α = dekomposisi fraksional

K = konstanta kecepatan yg tmsk

jumlah nuklei yg potensial pd degradasi solid

p dan q = parameter yg berhubungan dg mekanisme reaksi & pu.nya : 0-1

Persamaan menganggap dekomposisi tjd mula-mula pd nuklei permukaan kristal.

Nuklei brp : stress point, imperfections, dislokasi dlm kristal

Sensivitas Dekomposisi Pd Penambahan

Stress

• p = 0 → α 1-0 = α, mk rate proporsional thd α

• p = 1→ α1-1 = 1, maka rate tidak proporsional thd α

• (1-α) 1-q = utk mendiskripsikan kurva sigmoid, krn pd

waktu reaksi berlangsung tdk hanya tgt pd α, ttp jg 1-α yaitu stlh waktu ttt jumlah dislokasi akan mulai menurun.

• Fase deselerasi tgt pada q

• Jika p & q harganya 1 maka dα/dt = k → kinetika orde nol

• Jika p= 0 & q = 1 maka dα/dt = kα → kinetika eksponensial

Lanjutan….

• Persamaan dpt digunakan utk kinetika yg

bergantung lembab, kecuali reaksi

kesetimbangan

• Degradasi autokatalisa dpt didiskripsikan dg

kurva sigmoidal (produk degradasi

mengkatalisa/bersifat higroskopis shg

dekomposisi mjd lbh cepat).

• Kurva spt orde nol :

Obat dlm tablet mengadsorpsi lembab

membentuk lapisan air & larut. Obat yg

Contoh dekomposisi Obat Padat

• Degradasi vit A

turunan K x 102

(mol/jam ) Ttk lebur Asetat Nikotinat benzhidrazone 27 2,5 0,38 57-58 93-94 181-182 ) 1 1 ( 303 , 2 log ₁ Tm T R H

X _  f _

X1= mol fraksi komponen yg mencair

∆Hf = panas fusi molar

R = konstanta gas

Tm = titik lebur

Lanjutan……

• Dekomposisi turunan asam benzoat mjd produk liquid • Dekomposisi PAS mjd produk terdekarboksilasi

• Dekomposisi asetosal mjd as. Salisilat & as. Acetat membuat pH lap. Air mjd rendah & mempercepat degradasi

• Reaksi oksidasi dpt tjd dlm lap. Solven pd permukaan/pd tempat nuklei. Oksigen yg terlarut mempercepat

degradasi.

Oksigen berpenetrasi pd kristal, cth : sulpyrin

Interaksi Obat-Eksipien dalam Sediaan Padat

• Mekanisme degradasi obat padat masih rumit

• TU pd produk lyophilized : obat berada dlm btk amorf bersama dg bufer & bhn lain spt caking agent

• Efek suhu lebih rumit bila : Kelembaban tidak dikontol

Obat/bhn lain mempunyai titik lebur rendah Bahan ada yg mudah melepaskan air hydrat

Btk sediaan obat ditempatkan pd wadah bermacam-macam (terbuka, tertutup, kedap dll)

Pengaruh kelembaban

• Kelembaban dlm tablet berkesetimbangan dg kelembaban udara (RH)

• Pengaruh Eksipien pd stabilitas Obat Padat : 1. Sbg katalisator permukaan

Metoda Stabilisasi

• Pengubahan sifat obat 1. modifikasi kristal

2. garam yg kurang larut air 3. ukuran partikel

• Meminimalkan jumlah air/lembab dlm formulasi

(pemilihan eksipien, kondisi penyimpanan, kemasan) • Pemberian bufer, bila degradasi sensitif thd pH

Pengaruh Kelembaban

• Hidrolisis obat & Usaha pencegahannya

• Penguraian obat : hidrolisis

• Sediaan larutan dalam air

• Ester : etilasetat, amida(sulfoamida) :

prokainnamid (hidrolisis molekuler)

Lanjutan..

• Hirolisis molekuler jauh lebih lambat dp

hirolisis ionik

Asil Transfer

• Group Asil:

R C

O

R C X

O

•

Jenis senyawa asil yg penting:

R C OH

O

R C OR'

O

R C SR'

O

R C Cl

O

R C NH

O

R'

R C NH

Mekanisme hidrolisa Ester

R C

O

OR'

Atom O lebih elektronegatif dibanding atom C shg group asil terpolarisasi

R C

O

OR'

OH

-R C OR'

O

-OH

R C OH

O

+ R'O

-+ H O H

H₂O +

R'OH RC O

Hidrolisa Senyawa Karboksil

• Ikatan C-X putus sbg akibat serangan nukleofl

R C X

O

+ Y- R C Y O

+ X

-X = leaving group,

tjdnya protonasi oksigen asil lbh membuat polar group karboksil yg akan membantu tjdnya penyerangan oleh

Macam reaksi hidrolisa

• Hidrolisis :

R C X

O

+ R C OH

O

+ _HX

H₂O

X = OR’, NHR, SR’, Cl dll

• Alkoholisis

R C OR'

O

+ R C OR''

O

+ _R'OH

lanjutan

• Aminolisis

R C OR'

O

+ R C NH₂

O

+ _R'OH NH₃

R C

O

O C O

R + R'NH_{2 RC}

O

Faktor penentu mekanisme :

• Struktur R & X dr senyawa asil

• Kekuatan nukleofl & stabilitas

intermediate nukleofl terasilasi

Struktur & Reaktivitas

RC O

-R C OR'

O

+ R C OR'

O

R'OH OH

-OH

O

+

1. Bila R & R’ merup. Group elektron with drawing akan menaikkan kecepatan hidrolisa ester dg membantu penyerangan oleh OH & lebih nyata pd R drpd R’ Sedangkan elektron donating dlm R & R’ akan

Lanjutan…….

C OR'

O

+OH- + R'OH

Z _{C O}

-O

Z

Lanjutan……

• Group R & R’ yg bulky akan mengurangi

reaktivitas, krn faktor

sterik yg mempengaruhi proses pendekatan

nukleofilik

C O

O CH₂CH₂CH₃

C O

O CH₂

CH3

CH₃

K = 1,67.10-4

Lanjutan……..

• Kestabilan dr leaving group yg diukur dr

pKa as. Konjugatnya, akan memperbesar

kec. Hidrolisa, yg berhub. dg proses

pemutusan ik. C dg X.

Semakin besar kekuatan X dlm menarik

elektron akan meningkatkan kec. Reaksi

krn elektron distabilkan oleh elektron with

drawing.

Lanjutan…

CH₃C O

O C₂H₅

CH₃C

O

O

CH₃C O

O NO₂

pKa etanol = 18

pKa fenol = 10

pKa nitrofenol 7,1

Lanjutan…….

• Leaving group tendency

HCl > RCOOH > R’OH > RNH

2

Contoh obat yg mengalami hidrolisa :

Perlindungan thd hidrolisis

• Menyesuaikan pH/jenis dapar pd harga

dimana tetapan laju degradasinya terkecil

• Metode kompleksasi shg kec.laju

degradasi turun

• Menekan kelarutan obat shg konsentrasi

obat yg terpapar hidrolisis turun (suspensi/

dispersi obat)

• Meminimalkan air : dry syrup

PENGARUH PELARUT

1.Pelarut polar, yaitu yang mempunyai tekanan

dalam yang tinggi, cenderung menghasilkan

reaksi yang dipercepat membentuk produk yang

mempunyai tekanan dalam yag lebih tinggi

daripadareaktan.

2. Jika sebaliknya produk kurang polar daripada

reaktan, produk akan dipercepat oleh pelarut

dengan polaritas rendah atau tekanan dalam

rendah, dan diperlambat olehpelarut yang