DILI

(1)

DRUG INDUCED LIV

DRUG INDUCED LIVER INJURY

ER INJURY

RETNO AYU MEGAWATI

H2A008033

KEP

ANITERAAN

KLINIK

UNIVERSIT

AS

MUHAMMADIY

AH

SEMARANG

2012

(2)

ANATOMI HATI

(3)

(4)

(5)

FUNGSI HATI

• Pembentukan dan ekskresi empedu

• Metabolisme karbohidrat (glikogenesis, glikogenolisis, glukoneogenesis)

• Metabolisme protein

• Metabolime lemak (ketogenesis, sintesis kolesterol, penmbunan lemak)

• Penimbunan vitamin dan mineral

• Metabolisme steroid

• Detoksifikasi

(6)

(7)

(8)

definisi

• Hepatotoksisitas imbas obat atau dikenal dengan Drug Induced Liver Injury (DILI) merupakan kerusakan hepar yang disebabkan obat dan dipengaruhi oleh beberapa faktor, seperti jenis zat kimia yang terlibat, dosis yang

diberikan, dan lamanya paparan zat tersebut.

• Kerusakan dapat berbentuk nekrosis hepatosit, kolestasis, atau timbulnya disfungsi hepar secara perlahan-lahan.

• FDA-CDER (2001) mendefinisikan kerusakan hati sebagai peningkatan level alanine aminotransferase (ALT/SGPT) lebih dari tiga kali dari

batas atas nilai normal, dan peningkatan level alkaline phosphatase (ALP) lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal, atau peningkatan level total bilirubine (TBL) lebih dari dua kali dari batas atas nilai normal jika berkaitan dengan peningkatan alanine aminotransferase atau alkaline

(9)

EPIDEMIOLOGI

•

Angka kejadian DILI pada populasi umum

diperkirakan 1−2 kasus per 100.000 orang

pertahun. Pada pusat rujukan tersier

kira-kira terdapat 1,2% hingga 6,6% kasus

penyakit hati akut yang diakibatkan oleh

DILI.

(10)

Definisi Drug Induced Liver Injury berdasarkan tipe

kerusakan yang terjadi pada hati

(11)

FAKTOR RESIKO

• Ras • Umur • Jenis kelamin • Konsumsi alkohol • Penyakit hepar • Faktor genetik • Penyakit lain • Formulasi obat

(12)

MEKANISME HEPATOTOKSISITAS

Obat mempengaruhi protein-protein transport pada membran kanalikuli

Terjadi penumpukkan asam-asam empedu di dalam hati

Translokasi Fassitoplasmik ke membran plasma

(13)

(14)

• Selain itu reaksi hepatoseluler melibatkan sistem CYP450 yang

mengandung heme dan menghasilkan reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan kovalen dengan enzim, sehingga menghasilkan ikatan baru yang tidak punya peran. Kompleks enzim-obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel untuk berperan sebagai

imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T, merangsang respons imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan berbagai sitokin.

• Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria dengan efek ganda pada beta-oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi.

• Metabolit-metabolit toksik yang dikeluarkan dalam empedu juga dapat merusak epitel saluran empedu.

(15)

(16)

Perubahan terpenting dari morfologi hati yang diakibatkan oleh beberapa obat dan kimia yang digunakan.

(17)

Jenis Reaksi Pengaruh pada Sel Contoh Obat

Hepatoseluler

Efek langsung atau produksi oleh kompleks enzim-obat yang berkibat disfungsi sel, disfungsi

membran, respons sitotoksik sel T

Isoniazid, trazodon, diklofenak, nefazodon, venlafaxin, lovastatin

Kolestasis Jejas membran kanalikuli dan transporter Khlorpromazin, estrogen, eritromisin dan turunannya

Imunoalergik Kompleks enzim obat pada permukaan sel

mengnduksi respons IgE Halotan, fenitoin, sulfametoksazol Granulomatous Makrofag, limfosit mengilfiltrasi lobul hepatik Diltiazem, obat sulfa, kuinidin

Lemak Mikrovesikuler

Respirasi mitokondria yang berubah, beta-okidasi mengakibatkan asidosis laktat dan akumulasi

trigliserid

Didanosin, tetrasiklin, asam asetilsalisilat, asam valproat

Steatohepatis Multifaktorial Amiodaron, Tamoksifen

Autoimun Respons limfosit sitotoksik langsung pada

komponen membran hepatosit Nitrofurantoin, metildopa, lovastatin, minosiklin Fibrosis Aktivasi sel stellata Metoreksat, kelebihan vitamin A

Kolaps Vaskular Menyebabkan iskemik atau injuri hipoksik Asam nikotinat, kokain, metilendioksimetamfetamin Onkogenesis Mendorong pertumbuhan tumor Kontrasepsi oral, androgen

Campuran (mixed) Jejas sitoplasmik dan kanalikuli, langsung merusak saluran-saluran empedu

Amoksisilin klavulanat, karbamazapin, herbal, siklosporin, metimazol, troglitazon

(18)

(19)

MEKANISME TOKSISITAS OBAT

• Pembagian reaksi obat terhadap kerusakan hati dibagi menjadi 2, yaitu obat yang langsung merusak hati dan obat yang bereaksi melalui mediasi respon imun

• Predictable hepatotoksin (intrinsik)

Merupakan obat yang dapat dipastikan selalu akan menimbulkan

kerusakan sel hepar bila diberikan kepada setiap penderita dengan dosis yang cukup tinggi.

Dari golongan ini ada obat yang langsung merusak sel hati, ada pula yang merusak secara tidak langsung yaitu dengan mengacaukan metabolisme atau faal sel hati.

(20)

• Unpredictable hepatotoksin (idiosinkrasi)

Kerusakan hati yang timbul bukan disebabkan karena toksisitas intrinsik dari obat, tetapi karena adanya reaksi idiosinkrasi yang hanya terjadi pada orang-orang tertentu. Ciri dari kelainan yang bersifat idiosinkrasi ini ialah timbulnya tidak dapat diramalkan dan biasanya hanya terjadi pada

sejumlah kecil orang yang rentan.

1. Reaksi idiosinkrasi yang timbul karena hipersensitivitas:

a. Terjadi setelah satu sampai lima minggu di proses sensitisasi. b. Dijumpai tanda-tanda sistemik: demam, ruam kulit, eosinofilia

c. Dengan memberikan satu atau dua challenge dose, gejala-gejala di atas biasanya segera timbul lagi.

(21)

2. Reaksi idiosinkrasi yang timbul karena kelainan metabolisme :

a. Mempunyai masa laten yang sangat bervariasi yaitu antara satu minggu sampai lebih dari satu tahun.

b. Biasanya tidak disertai demam, ruam kulit, eosinofilia

c. Dengan memberikan satu atau dua challenge dose kelainan ini tidak dapat diinduksi untuk timbul lagi.

d. Untuk reaksi tipe ini obat perlu diberikan lagi selama beberapa hari sampai beberapa minggu. Hal ini menunjukkan bahwa diperlukan waktu yang cukup lama agar penumpukan metabolit hepatotoksik

dari obat sampai pada taraf yang memungkinkan terjadinya kerusakan hati.

(22)

(23)

manifestasi klinis

• Nyeri perut

• Urin berwarna gelap • Diare

• Sakit kepala • Ikterik

• Mudah lelah

• Kehilangan nafsu makan • Mual dan muntah

(24)

PEMERIKSAAN LAB

• Apabila jejas hepatosit lebih dominan maka konsentrasi aminotransferase dapat meningkat hingga paling tidak lima kali batas atas normal

(25)

(26)

DIAGNOSIS

Berdasarkan International Concensus Criteria maka diagnosis hepatotoksisitas karena obat berdasarkan:

• Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai awitan reaksi nyata

adalah sugestif (5-90 hari dari awal minum obat) atau kompatibel (kurang dari lima hari atau lebih dari 90 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih 15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari 30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan hepatotoksisitas obat.

• Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (penurunan

enzim hati paling tidak 50% dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif (penurunan konsentrasi enzim hati paling tidak 50% dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.

(27)

(28)

• Alternatif sebab lain telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biopsi hati tiap kasus.

• Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang sama paling tidak kenaikan dua kali lipat enzim hati.

Dikatakan reaksi drugs related jika semua ketiga kriteria terpenuhi atau jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respons positif pada

(29)

DAFTAR PUSTAKA

• Mehta N. Drug-Induced Hepatotoxicity. Tersedia pada

http://www.emedicine.medscape.com/article/169814-overview. Updates 26 maret 2010 diakses pada tanggal 2 Juni 2011.

• Setiabudy R. Hepatitis Karena Obat. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Cermin Dunia

Kedokteran 1979; 15: 8−12.

• Dhingra MS. Drug Induced Liver Injury. 2006.

• Kaplowitz N. Drug Induced Liver Injury. Clinical Infectious Diseases 2004; 38(2): 44 –8.

• Fontana RJ, Seeff LB, Andrade RJ, Msson EB, Day CP, Serrano C, et al. Meeting report: Standardization of

Nomenclature and Causality Assessment in Drug-Induced Liver Injury: Summary of a Clinical Research Workshop. Hepatology 2010; 52:730−742.

• Tajiri K and Shimizu Y. Practical Guidelines for Diagnosis and Early Management of Drug-Induced Liver Injury.

World J Gastroenterol 2008; 14(44): 6774 –6785.

• Chau TN. Drug Induced Liver Injury: An Update. The Hongkong Medical Diary 2008; 13(3): 23−26.

• Dienstag JL and Isselbacher KJ. Toxic and Drug Induced Hepatitis. In Harrison’s: Principles of Internal Medicine

16th Edition. Editors: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL, et al. 2005;1838−1844.

• Benvie. Hepatoksisitas Obat. 2009. Tersedia pada http://doctorology.net/?p=31. Diakses pada tanggal 2 Juni 2011.

10.

• Holt MP and Ju C. Mechanisms of Drug-Induced Liver Injury. The AAPS Journal 2006; 8(1): 48−54.

• Lee WM. Drug Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474−485.

• Adams DH, Ju C, Ramaiah SK, Uetrecht J, and Jaeschke H. Mechanisms of Immune-Mediated Liver Injury. Toxicological

Sciences 2010; 115(2): 307 –321.

• Bénichou C. Criteria of Drug-Induced Liver Disorders. Report of An International Consensus Meeting. J Hepatol.

1990;11:272 –276.

• Anonymous. CIOMS/RUCAM Scale. Tersedia pada http://wikipedia.com. Diakses pada tanggal 2 Juni 2011.

• Bayupurnama P. Hepatoksisitas Imbas Obat. Dalam Buku ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid I Edisi IV. Editor Sudoyo AW,