BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Menopause
Sutanto (2005), mendefinisikan menopause proses alami dari
penuaan, yaitu ketika wanita tidak lagi haid selama 1 tahun. Berhentinya
haid karena ovarium tidak lagi memproduksi hormon estrogen dan
progesteron. Webster’s Ninth New Collegiate Dictionary mendefinisikan
menopause sebagai suatu periode berhentinya haid secara alamiah dan
biasanya terjadi antara usia 45 dan 50 tahun.9
Menopause terjadi akibat produksi sel telur habis sama sekali dan
biasanya terjadi pada usia 45-50 tahun. Diagnosis menopause ditegakkan
setelah dijumpai amenorrea (tidak haid) sekurang-kurangnya 1 tahun.
Menurut Shimp dan Smith (2000) menopause didefinisikan sebagai akhir
periode menstruasi, tetapi seorang wanita tidak diperhitungkan berada
pada postmenopause sampai wanita tersebut telah 1 tahun mengalami
amenorea. Berhentinya haid sebelumnya dapat didahului oleh siklus haid
yang lebih panjang dengan perdarahan yang berkurang. Operasi atau
radiasi dapat menyebabkan menopause yang umumnya menimbulkan
keluhan lebih banyak dibanding menopause secara alami.10
Menopause adalah salah satu fase dari kehidupan normal seorang
wanita. Pada masa ini, kapasitas reproduksi seorang wanita berhenti.
Ovarium tidak lagi berfungsi, sementara produksi hormon steroid dan
perubahan fisiologik. Perubahan ini sebagian diakibatkan oleh fungsi
ovarium yang terhenti dan sebagian lagi disebabkan oleh proses penuaan.
Banyak wanita yang mengalami gejala dan keluhan akibat perubahan
tersebut di atas, namun biasanya berangsur-angsur menghilang.
Walaupun tidak menyebabkan kematian, namun menimbulkan rasa tidak
nyaman dan kadang-kadang menyebabkan gangguan dalam pekerjaan
sehari-hari.11,12,13
Keluhan-keluhan yang biasa dialami pada masa ini antara lain
mudah tersinggung, depresi, kelelahan, kurang bersemangat, sulit tidur,
hot flush, berkeringat, rasa dingin, dan sakit kepala. Ketika memasuki
masa menopause, seorang wanita biasanya merasakan ketidaknyamanan
fisik seperti rasa kaku dan linu yang dapat terjadi secara tiba-tiba di
sekujur tubuh. Rasa kaku ini terkadang disertai rasa panas atau dingin,
pening, kelelahan, resah, kesal, cepat marah, dan berdebar-debar.
Setelah menopause, wanita akan mengalami masa senile. Pada masa ini
tercapai keseimbangan hormonal yang baru sehingga tidak ada lagi
gangguan vegetatif maupun psikis.9
2.1.1. Gejala Menopause
Bentuk dari gejala-gejala yang dijumpai merupakan dasar
diagnosis. Gejala-gejala yang dijumpai bervariasi diantara wanita-wanita.
Oleh karena itu diperlukan pendekatan secara individual dalam penilaian
dan pengobatan.10,14,15
Hot flushes
Keringat malam
Gangguan tidur
Hot flushes diduga meruapakan akibat mekanisme yang
berhubungan dengan penurunan kadar katekolamin hipotalamus
dan labilnya pusat termoregulator tubuh di hipotalamus yang
diinduksi oleh penurunan kadar estrogen dan progesteron.
B. Gangguan psikologis/kognitif
Depresi
Irritabilitas
Perubahan mood
Kurang konsentrasi, pelupa.
C. Gangguan seksual
Kejadian gangguan seksual pada wanita perimenopause
bervariasi dan meningkat dengan bertambahnya umur.
Gejala-gejala berupa; berkurangnya lubrikasi vagina,
menurunnya libido, dispareuni dan vaginismus.
D. Gejala-gejala somatik
Sakit kepala
Pembesaran mammae dan nyeri
Palpitasi
Pusing
Secara embrional uretra dan vagina sama-sama berasal dari sinus
urogenital dan duktus Muller. Selain itu pula, di uretra dan vagina banyak
dijumpai reseptor estrogen, sehingga kedua organ tersebut mudah
mengalami gangguan begitu kadar estrogen serum mulai berkurang.
Gangguan–gangguan tersebut dapat berupa berkurangnya aliran darah,
turgor, dan jaringan kolagen. Kekurangan estrogen juga dapat
menyebabkan mitosis sel dan pemasukan asam amino ke dalam sel
berkurang. Pada vulva terjadi atrofi sel dan epitel vulva menipis. Dijumpai
fluor dan perdarahan subepitelial (kolpitis senilis), vagina menjadi kering, mudah terjadi iritasi, dan infeksi.
2.1.2. Penuaan (Aging) dan Menopause.
Pada saat lahir bayi wanita memiliki sekitar 770.000 sel telur yang
belum berkembang. Pada fase pubertas, yaitu usia 8-12 tahun, aktivitas
ringan dari fungsi endokrin reproduksi mulai terjadi. Pada usia 12-13 tahun
umumnya seorang wanita akan mendapatkan menarche (haid pertama kalinya) yang dikenal sebagai masa pubertas, dimana organ reproduksi
wanita mulai berfungsi optimal secara bertahap. Ovarium mulai
mengeluarkan sel-sel telur yang siap untuk dibuahi yang disebut dengan
fase reproduksi atau periode fertil yang berlangsung hingga usia sekitar
45 tahun. Periode fertil ketika telur dibuahi, akan terjadi kehamilan.16
Menopause biasanya terjadi pada umur akhir 40-an atau awal
50-an. Menurut WHO, menopause adalah berhentinya menstruasi secara
estrogen disekresikan oleh folikel primordial ovarium. Meskipun ovarium
dari wanita eumenorrheic mengandung rata-rata 1.000 folikel, pada saat
masa transisi (perimenopause) jumlah folikel ini akan berkurang sekitar 10
kali lipat, dan hampir tidak ada folikel yang ditemukan dalam ovarium
pasca menopause. Mekanisme penurunan folikel dan menopause belum
diketahui. Hal ini menimbulkan pertanyaan apakah menopause
merupakan konsekuensi dari proses penuaan atau defisiensi endokrin
atau kombinasi dari kedua faktor tesebut.17
2.2. Fungsi Kognitif Secara Umum
Fungsi kognitif, dimasukkan ke dalam konteks yang paling dasar,
adalah kemampuan untuk belajar, mempertahankan, dan mengingat
informasi. Pada manusia, hal itu juga merupakan kompleks, set
multidimensi fungsi intelektual seperti penilaian dan evaluasi. Dengan
demikian, dalam konteks yang lebih luas, kognisi mencakup semua
kemampuan mental dan proses yang terkait dengan pengetahuan
termasuk, namun tidak terbatas pada, perhatian, memori, penalaran,
pemahaman dan produksi bahasa.18
Semakin lambatnya proses pengolahan informasi merupakan
penanda penurunan kognitif paling awal. Hal ini akan memicu suatu
kaskade perubahan yang akhirnya berujung pada penurunan fungsi
ingatan, konsentrasi, IQ, dan perubahan temperamen. Hormon memiliki
potensi untuk meningkatkan kecepatan otak. Beberapa hormone
bahwa kecepatan otak meningkat secara signifikan sekitar usia 13, ketika
tingkat hormon steroid meningkat secara drastis.23
Kognisi merupakan istilah yang digunakan untuk menggambarkan
suatu proses mental yang terkait dengan beberapa fungsi seperti
konsentrasi, persepsi, memori bekerja (working memory/WM), fungsi
eksekutif, kemampuan spasial, bahasa, belajar, dan ingatan (visual dan
verbal). Proses belajar dan ingatan merupakan dua fungsi kognitif yang
sering dibahas pada wanita pasca menopause, namun fungsi kognitif juga
mencakup beberapa proses mental penting yang lain termasuk WM dan
fungsi eksekutif. Memori bekerja memungkinkan suatu bentuk informasi
yang disimpan sementara dan dimanipulasi untuk tugas kognitif yang
kompleks, misalnya belajar. Sementara fungsi eksekutif mencakup
kemampuan untuk berpikir secara abstrak serta merencanakan, memulai,
memantau, dan menghentikan suatu tindakan.6,20,21
Penurunan fungsi kognitif; terutama ingatan, fungsi psikomotor,
konsentrasi, dan kemampuan visuospasial dan vasomotor; terjadi seiring
dengan proses penuaan. Kemampuan yang lain, seperti kosa kata, relatif
terjaga dengan baik. Walaupun fungsi kognitif diatas dipengaruhi oleh
penuaan, gejala yang bisa menunjukkan adanya perubahan dari proses
penuaan yang normal ke kondisi dimana gangguan kognitif sudah terjadi
sampai saat ini masih sulit untuk ditentukan. Sejauh ini, dari seluruh
parameter yang dievaluasi pada pengujian kognitif, fungsi ingatan
dianggap sebagai indikator terjadinya progresifisitas dari perubahan
2.3. Keseimbangan Hormon dan Kesehatan Otak
Kaplan dan Sadock menyebutkan ada dua faktor yang merangsang
neurogenesis yaitu antidepresan dan hormon pertumbuhan. Keduanya
terkait dengan peningkatan kognitif termasuk peningkatan kecepatan otak.
Selain hormon pertumbuhan, yang bersama dengan pregnolone
tampaknya paling efektik didalam memulihkan kembali fungsi otak,
banyak hormon lain yang terkait dengan neurogenesis, termasuk hormon
tiroid, estrogen, DHEA, dan banyak hormon lain.22
Kecepatan otak dapat diukur dengan memakai gelombang P300,
suatu energi potensial yang dapat direkam melalui EEG sebagai
penyimpangan voltase positif pada latensi sekitar 300 ditambah umur
(dalam tahun) millidetik.22 2.3.1. Hormon paratiroid
Kadar hormon paratiroid (PTH) akan meningkat seiring dengan
bertambahnya usia. Peningkatan kadarnya yang berlebihan didalam
darah, atau hiperparatiroidisme dapat mengakibatkan kalsifikasi diseluruh
tubuh, termasuk otak. Proses kalsifikasi di otak akan mengganggu
penghantaran sinyal di otak. Oleh karenanya, pengendalian kadar
paratiroid penting untuk mencegah kondisi – kondisi dimana fungsi kognitif
turun, terutama yang terkait dengan pertambahan usia, seperti dementia.
Hal ini dapat dicapai dengan memicu umpan balik negatif untuk
2.3.2. Estrogen
Estrogen diketahui berinteraksi dengan sistem kolinergik dan pada
dasarnya merupakan obat hormonal kolinergik. Pada masa menopause
kadar estrogen mengalami penurunan yang berakibat pada penurunan
fungsi kognitif. Kondisi lain yang menyebabkan penurunan kadar
estrogen, seperti pasca operasi ooforektomi, dapat mengakibatkan
dementia parsial, dimana kecepatan otak didalam memproses informasi
akan langsung berkurang sebanyak 10 ms. Oleh karenanya, terapi
penggantian estrogen secara signifikan dapat memperbaiki proses
penghantaran informasi padasaraf.22
2.3.3. Hormon tiroid
Hypothyroidism dikaitkan dengan konsentrasi yang buruk,
gangguan memori, depresi, dan penurunan fungsi kognitif. Hal ini juga
terkait dengan peningkatan latensi P300. Hormon tiroid telah ditunjukkan
berguna untuk memodulasi neurogenesis hippokampus dewasa dalam
studi pada tikus.22
2.3.4. Hormon pertumbuhan
Penelitian telah menunjukkan bahwa terapi penggantian hormon
pertumbuhan menurunkan latensi P300. Hormon pertumbuhan mungkin
adalah bahan kimia terbesar yang kita miliki untuk membalikkan
penurunan kognitif. Hormon pertumbuhan sebenarnya bukan istilah yang
2.3.5. Melatonin
Kekurangan melatonin menghalangi orang dari perlindungan
antioksidan, dan juga mengakibatkan hilangnya tidur dan / atau kualitas
tidur yang buruk. Kurang tidur telah terbukti meningkatkan latensi P300.22
Gambar 1. Hormon-Hormon yang Dapat Berpengaruh Terhadap Gangguan Kognitif22
2.4. Estrogen dan Fungsi Kognitif
2.4.1. Fisiologi Estrogen pada Sistem Saraf
Estrogen telah terbukti mempengaruhi fungsi otak, termasuk efek
fisiologis pada otak serta efek pada kognisi, tidur, mood, dan demensia
karena AD. Efek estrogen pada fungsi saraf melibatkan beberapa
mekanisme. Saat ini dijumpai bukti kuat bahwa reseptor estrogen (ER)
berlokasi di daerah otak vital yang terlibat dalam kognisi. Reseptor ini
diekspresikan dalam neuron dan sel glial pada seluruh tingkatan
rostral-ekor dari otak dan sumsum tulang belakang. Korteks serebral dan
hippokampus keduanya mengandung ERs. Estrogen diduga
di basal neuron otak depan (sistem ini proyek untuk hippocampus dan
korteks serebral dan terlibat dalam pembelajaran dan memori). Shughrue
dan Merchenthaler melaporkan bahwa ERs biologis aktif yang terletak di
otak depan basal, sebuah temuan yang mendukung kemungkinan bahwa
aktivitas estrogen dalam otak depan basal terlibat dalam proses
pembelajaran dan memori.21,24,25
Disfungsi kolinergik telah terlibat dalam etiologi gangguan memori
yang berhubungan dengan usia dan Penyakit Alzheimers. Estrogen
diduga berdampak pada kedua fungsi kesejahteraan dan kognitif
psikologis. Meskipun tidak sepenuhnya dipahami, dasar biologis dari
dampak estrogen pada fungsi kognitif, serta kesejahteraan psikologis
mungkin melibatkan interaksi dengan sistem serotonergik pusat. Dalam
sebuah studi cross-sectional kecil, van Amelsvoort et al. mempelajari efek
pemberian estrogen jangka panjang pada tonus serotonergik pusat wanita
pascamenopause sehat, dan membandingkan temuan tersebut dengan
wanita muda. Dalam penelitian ini, sekresi prolaktin dianggap sebagai
indeks tingkat responsivisitas dan aktivitas serotonergik dan
menyimpulkan bahwa sekresi prolaktin secara signifikan menurun pada
wanita yang tidak diberikan estrogen. Hasil ini menunjukkan bahwa tonus
serotonergik sentral berkurang pada wanita pascamenopause sehat yang
tidak diberikan estrogen, tapi tidak pada wanita pasca menopause
diberikan estrogen jangka panjang. Dengan demikian, estrogen dapat
memodulasi perubahan terkait usia pada tonus serotonergik. Reseptor
kognitif, seperti memori kerja dan kefasihan lisan, dan suasana hati.
Reseptor ini dapat ditingkatkan dengan pemberian estrogen. Kugaya et al.
melakukan studi neuroimaging antara 10 wanita menopause untuk
menyelidiki efek dari estrogen pada transmisi serotonin dan dampak yang
berpengaruh pada kognisi dan mood.21,26
Reseptor serotonin 2A pada daerah prefrontal otak dapat
mempengaruhi fungsi kognitif, seperti WM, kelancaran berbicara dari
mood, dimana jumlahnya meningkat dengan pemberian estrogen. Hal ini
terbukti dalam penelitian oleh Kugaya et al yang melaporkan bahwa
pengikatan reseptor serotonin 2A di daerah kortex prefrontal kanan
(precentral kanan, frontal inferior, dan girus frontal medial, serta kortex
singulata anterior) secara signifikan meningkat pada 10 wanita pasca
menopause setelah pemberian estrogen. Khusus didaerah girus frontal
inferior, meningkatnya regulasi reseptor tersebut berhubungan secara
signifikan dengan perubahan kadar estradiol plasma (P=0.022).21,26
Functional magnetic resonance imaging (MRI) dapat mendeteksi perbedaan dalam sifat magnetik darah beroksigen dibandingkan dengan
darah terdeoksigenasi. Pada saat satu tugas kognitif berlangsung, aliran
darah dan konsentrasi oksigen (yang keduanya merupakan bukti adanya
aktivitas otak) mengalami perubahan didaerah area otak yang diduga
2.4.2. Estrogen dan Gangguan Kognitif
Estrogen bekerja pada reseptor estrogen (ER) melalui mekanisme
genomik “tradisional” dan efek cepat “non tradisional” pada membran.
Pada model tradisional dari kerja estrogen, estrogen berikatan dengan
ERα or ERβ di nucleus, sehingga estrogen terdimerisasi dan berikatan
dengan elemen yang respon terhadap estrogen (ERE) pada DNA,
ataupun berinteraksi dengan satu faktor transkipsi pada gen target,
sehingga menginisiasi transkipsi gen dan protein yang sensitif terhadap
estrogen.28,29
Estrogen juga dapat menghasilkan efek yang cepat dari proses
yang tidak tergantung pada mekanisme genomik yang tradisional. Dalam
mekanisme yang tidak klasik ini, estrogen berikatan dengan reseptor
terikat-membran, termasuk reseptor estrogen yang terikat pada protein-G
(GPER) yang dapat mengaktivasi sistem second messenger, sehingga menyebabkan respon cepat yang bervariasi dari detik ke menit.
Sementara aktivasi ERα or ERβ nukleus akan berakibat pada respon
genomik tradisional, reseptor ini, ataupun bentuk modifikasi dari
proteinnya juga berkontribusi terhadap efek cepat estradiol terhadap
plastisitas sinaps. Bukti menunjukkan bahwa harus ada kombinasi dari
kerja genomik maupun yang diinisiasi oleh membran yang terjadi secara
bersamaan atau berkelanjutan pada reseptor estrogen agar dapat
2.4.2.1.Memori Bekerja dan Dopamin
Memori bekerja (WM) merupakan kemampuan kognitif dasar yang
menunjang berlangsungnya sejumlah kemampuan kompleks yang lain,
mulai dari pemecahan masalah sampai fluid intelligence. Sinyal Dopamin (DA) di kortex prefrontal (PFC) sangat penting untuk fungsi WM.
Hubungan DA dengan performansi tugas kognitif yang dimediasi oleh
daerah frontal bersifat tidak linear; fungsi DA mengikuti kurva U terbalik,
dimana kadar DA yang optimal akan berakibat pada fungsi PFC yang
maksimal sementara kadar yang tidak memadai atau berlebihan akan
berakibat pada disfungsi PFC. Sehingga, dengan memperhitungkan kadar
DA basal sangat penting untuk memprediksi augmentasi DA (misalnya,
melalui obat) akan mempengaruhi performansi kognitif. Setiap orang
dapat dijumpai dengan jalur PFC DA yang berbeda-beda; hal ini sebagian
merupakan akibat perubahan genetik yang mempengaruhi sistem DA.
Gen catechol-Omethyltransferase (COMT) merupakan kode untuk suatu
enzim yang memetabolisir DA. Enzim COMT penting untuk mengatur
transmisi frontal DA, yang mencakup + 60% dari total pemrosesan DA di
PFC (dibandingkan 15% proses yang sama di striatum).31,32
Estradiol meningkatkan sintesis, pelepasan, dan pemrosesan DA
dan memodifikasi tingkat pembakaran basal neuron DA melalui reseptor
estrogen membran. Sejumlah bukti menghubungkan estrogen dan fungsi
WM; misalnya, perbaikan WM telah diamati pada wanita pasca
menopause yang diberikan terapi penggantian estrogen dibandingkan
Beberapa bukti menunjukkan bahwa rentang WM berfluktuasi sepanjang
siklus estrogen, namun data yang dijumpai juga tidak konsisten. Penelitian
oleh Shansky et al di tahun 2004 pada tikus juga menunjukkan bahwa
pemberian obat ADA memiliki efek yang berbeda pada kinerja WM
tergantung dari tahap estrus tikus pada saat pengujian dilakukan.
Sementara penelitian oleh Jacobs E di tahun 2011, yang menguji efek
fluktuasi endogen estradiol pada WM wanita berusia muda yang sehat
sebagai fumgsi baseline PFC DA, menunjukkan bahwa status estradiol
mempengaruhi fungsi WM dan, yang paling penting, arah dari pengaruh
tersebut tergantung pada indikator baseline DA.33,34,35
2.4.2.2.Efek Estrogen pada Kognisi Wanita
Pada saat menopause, tingkat sirkulasi estradiol, estrogen utama
yang dihasilkan oleh indung telur, turun menjadi sepersepuluh dari kadar
selama masa menstruasi. Perubahan dramatis terhadap keadaan
hormonal ini diduga memiliki konsekuensi fungsional untuk kognisi, baik
secara langsung ataupun interaksi dengan perubahan normal atau
patologis yang terkait dengan penuaan secara fisiologis. Untuk
mendukung hipotesis ini, banyak, meskipun tidak semua, uji klinis acak
dan studi observasional telah melaporkan hubungan antara terapi
estrogen pada wanita yang mengalami menopause secara alami atau
akibat pembedahan dengan fungsi kognitif. Temuan awal uji klinis acak
bahwa terapi estrogen secara positif mempengaruhi kognisi dan
menunjukkan kecendrungan peran protektif estrogen terhadap penyakit
menunjukkan bahwa terapi esterogen mengurangi risiko dan tingkat
keparahan Alzheimer serta menunda onset penyakit tersebut.29,36,37
Sejak tahun 1990-an, sebuah studi longitudinal dimulai untuk
menilai efektivitas terapi hormon pada insiden, prevalensi, dan tingkat
keparahan penyakit jantung, kanker, dan osteoporosis pada wanita
pascamenopause yang dikenal dengan Women’s Health Initiative. Salah
satu program penelitian ini, yaitu Women's Health Initiative Memory Study
(WHIMS) dilakukan untuk menentukan efek dari terapi pasca menopause
terhadap progresifisitas dementia dan fungsi kognitif secara global. Anehnya, hasil WHI dan WHIMS menunjukkan bahwa rejimen terapi
hormon yang terdiri dari chronic conjugated equine estrogens (CEE) atau CEE ditambah medroxyprogesterone dibandingkan dengan
penatalaksanaan plasebo, tidak berpengaruh, atau pada kondisi tertentu
meningkatkan risiko penyakit kardiovaskular, kanker payudara, stroke,
demensia, dan penurunan kognitif global. Ketatnya pengawasan terhadap
desain WHIMS, populasi, spesifikasi rejimen terapi hormon yang
digunakan, dan tes fungsi kognitif telah berujung pada hipotesis bahwa
kegagalan WHIMS untuk menunjukkan efek menguntungkan dari terapi
hormon bisa jadi akibat berbagai faktor perancu seperti usia lanjut dan
masalah kesehatan peserta, hal spesifik yang terkait pengobatan (agen,
rejimen, dosis, dan rute pemberian), dan lamanya masa tanpa hormone
Gambar 2. Skema Mekanisme Genom untuk Meningkatkan Memori dengan Estradiol. Estradiol yang bersirkulasi memasuki inti sel berikatan mengikat dengan dua jenis reseptor, ERα atau ERβ. Kompleks ini bertindak sebagai faktor transkripsi nuklir dengan mengikat suatu ERE (respon estrogenUnsur) dan merangsang transkripsi gen yang mengarah ke peningkatan protein selularnya, dengan meningkatkan transmisi dan fungsi saraf, sehingga meningkatkan fungsi kognitif.40
Efek kognitif dari estradiol dimediasi pada tempat dan/atau sistem
neural pada kortex serebri, batang otak, hipokampus, dan striatum yang
meregulasi fungsi luhur. Area yang paling sering diteliti untuk ingatan
secara umum, dan khususnya untuk efek hormonal terhadap ingatan ,
adalah kortex prefrontal media. Efek kognitif dari estradiol, yang mirip
dengan efek pad reproduksi, dimediasi melalui pengikatan dengan
reseptor estrogen alfa (ERα) dan reseptor estrogen beta (ERβ), pada area
otak ini. Kedua reseptor merupakan factor transkipsi yang ligand dependant dan melalui interaksi pada beberapa tempat spesifik di pada
DNA (EREs, elemen respon estrogen), akan menginisiasi suatu kaskade
reaksi intra selular yang mengubah sintesis protein dan berpuncak pada
suatu respon fisiologis unik dari masing-masing reseptor tersebut pada
jaringan yang ditargetkan.40
Banyak perubahan biokimia, struktural, dan fungsional yang terjadi
seiring dengan penuaan otak perempuan yang dipengaruhi oleh
perubahan tingkat estrogen. Pemberian estrogen yang dimulai selama
“rentang waktu yang kritis” menjelang menopause dihipotesis mampu
mencegah atau menunda penurunan fungsi kognitif yang terkait dengan
usia. Namun, karena potensi risiko kesehatan yang mungkin terjadi,
wanita seringkali membatasi terapi estrogen hanya sampai beberapa
tahun untuk mengobati gejala menopause.41
Konsekuensi jangka panjang bagi otak dari penggunaan jangka
pendek dari estrogen tidak diketahui. Menariknya, ada data awal yang
menunjukkan bahwa penggunaan jangka pendek estrogen selama masa
transisi menopause dapat memberikan manfaat kognitif jangka panjang
untuk wanita, seiring dengan bertambahnya usia mereka. Dengan
demikian, ada kemungkinan menarik bahwa terapi pendek estrogen dapat
memberikan manfaat yang berkelanjutan untuk otak dan kognisi.41
Hasil penelitian yang dilakukan selama dua dekade terakhir
meskipun tidak semua, uji klinis acak dan studi observasional telah
melaporkan bahwa terapi estrogen pascamenopause dikaitkan dengan
peningkatan kognisi jika pengobatan dimulai dalam periode kritis setelah
hilangnya fungsi ovarium. Saat ini diketahui jika estrogen digunakan
selama beberapa tahun disetengah baya akan mengurangi risiko
demensia atau meningkatkan penuaan kognitif di kemudian hari.41,42,43,44 Saat ini, telah tersedia cukup banyak bukti bahwa estrogen
meningkatkan mood pada wanita. Saat ini tampak jelas bahwa, meskipun
dosis fisiologis estrogen yang diberikan kepada wanita menopause
meringankan gejala depresi, atau disforia, dosis ini ternyata tidak
berdampak secara signifikan terhadap gangguan mood yang lebih
mendalam yang memenuhi kriteria diagnostik untuk dikategorikan
kedalam episode depresi utama.45,46,47,48
Hipotesis defisit serotonin masih merupakan teori biologis yang
paling utama dari etiologi depresi dan, dimana estrogen mempengaruhi
sistem serotonin dengan berbagai cara. Misalnya, estrogen meningkatkan
laju degradasi dari monoamine oxidase, enzim yang mengkatabolosir
serotonin, dan juga mempengaruhi transportasi serotonin intraneuronal.
Kedua mekanisme ini akan berfungsi untuk meningkatkan ketersediaan
serotonin di sinaps, sehingga meningkatkan suasana hati. Berlawanan
dengan hal ini, progesterone meningkatkan jumlah monoamine oxidase,
sehingga mengurangi konsentrasi serotonin otak.49
Kontrasepsi oral (OC) yang mengandung estradiol khusus etinil
dalam tubuh. Kontrasepsi oral memiliki berbagai efek terhadap struktur
otak, fungsi, dan kognisi. Kebanyakan studi terbaru menunjukkan efek
yang berbeda-beda, Namun, sebagian besar studi terbaru tidak
membedakan antara berbagai jenis alat kontrasepsi, sehingga sulit untuk
mengetahui, jika kontrasepsi yang digunakan terkandung etinil estradiol
dan laporan tentang jenis OC yang digunakan tidak konsisten.50
Sebuah penelitian cross-sectional oleh Egan dan Gleason
melaporkan bahwa pengguna OC memiliki kinerja yang lebih baik pada
ujian kognitif dibandingkan yang bukan pengguna. Griksiene dan
Ruksenas menemukan bahwa OC secara negatif mempengaruhi kognisi.
Sebuah tinjauan oleh Warren et al., melaporkan efek positif secara
keseluruhan dengan penggunaan OC dan memori verbal.50,51,52,53
2.4.2.3.Hipotesis Periode Kritis tentang Efek Estrogen pada Kognisi Hipotesis "periode kritis" dari terapi hormon menyatakan bahwa ada
jeda yang penting setelah menopause dimana terapi hormon harus
dimulai agar memiliki efek menguntungkan. Responsifisitas otak terhadap
estrogen bisa jadi akan berkurang setelah lama tidak terpapar terhadap
steroid. Lebih lanjut lagi, begitu struktur otak dibiarkan terlalu lama tanpa
estrogen, terapi hormon malah mungkin akan lebih merugikan. Satu
tinjauan kepustakaan oleh Maki di tahun 2013 menyimpulkan literatur
klinis yang ada saat ini termasuk berbagai penelitian observasional dan uji
hormone pada luaran kognisi dan hasilnya mendukung hipotesis periode
kritis.41,54,55,56
Konsekuensi kognitif dari menopause yang disebabkan oleh
ooforektomi bilateral, kanker, kemoterapi, atau radiasi mungkin berbeda
dari hasil menopause alami. Segera setelah ooforektomi, satu uji coba
jangka pendek kecil menunjukkan bahwa terapi estrogen dapat
meningkatkan atau mempertahankan memori episodik. Selain itu,
ooforektomi pada usia relatif muda dikaitkan dengan peningkatan risiko
gangguan kognitif atau demensia nanti dalam hidup.57
Gambar 3. Mekanisme Reseptor Estrogen. Model hipotesis yang melibatkan tindakan di ERα dimana paparan sebelumnya untuk
Gambar 3 menunjukkan model yang dihoptesis melibatkan kerja
ERα dan ERβ dimana pemaparan sebelumnya terhadap estradiol dapat
mempengaruhi ingatan sampai melapaui masa pemaran estradiol. Kadar
estradiol pada masa midlife akan meningkatkan kadar reseptor estrogen alfa pada hipokampus. Kadar estrogen ini akan bertahan bahkan sampai
melewati masa pemaparan terhadap estrogen. Peningkatan pool reseptor
estrogen alfa memungkinkan untuk: (1) insulin-like growth factor-1 (IGF-1)
untuk bekerja pada reseptornya dan mengaktivasi kaskade penghantaran
sinyal intraselular. Kerja yang melibatkan satu atau kedua kaskade
penghantaran sinyal ini akan berpuncak pada fosforilasi (P) dan aktivasi
ERα pada promoter yang mengandung elemen respon estrogen (ERE).
Hal ini memungkinkan untuk peningkatan transkipsi yang dimediasi oleh
ERα yang mempengaruhi kadar gen dan protein target yang diregulasi
oleh ERα pada hipokampus yang berakibat pada peningkatan ingatan
yang hipokampus dependant. (2) estradiol yang diderivasi dari hipokampus untuk mengaktivasi reseptor ERα yang terkait membrane,
sehingga kaskade penghantaran sinyal intraselular. Aktivasi ini dapat
berefek cepat pada ingatan dan juga dapat berpuncak pada fosforilasi dan
aktivasi nucleus ERα.40
Hogervorst et al pada tahun 2004 yang meneliti tentang kadar
serum estradiool dan testosterone dan hubungannya dengan kemampuan
dan kognitif pada 145 wanita lanjut usia yang sehat. Hasilnya
menunjukkan bahwa recall verbal secara signifikan berhubungan (p<0.01)
Data dari Melbourne Women’s Midlife Health Project, suatu
penelitian cross sectional berbasis populasi di tahun 2000 yang meneliti
tentang hubungan status menopause dan terapi hormonal terhadap
ingatan verbal pada kelompok usia tersebut, melaporkan efek dari
pemaparan estrogen pada recall verbal segera maupun tertunda. Hasilnya
menunjukkan bahwa pengguna yang memakai terapi hormonal sebelum
haid terakhirnya dijumpai dengaan recall segera yang lebih baik
dibandingkan dengan yang memulai terapi hormone setelah
menopause.59
Philip, SM pada tahun 1992 menilai efek estrogen dalam suatu
penelitian acak double blind pada wanita premenopause yang harus dilakukan tindakan total abdominal histerektomi dan salfingo ooforektomi
bilateral untuk penyakit jinak. Kadar estrogen dan skor pada uji ingatan
dinilai sebelum operasi dan dua bulan setelah penatalaksanaan dengan
estradiol atau placebo. Hasilnya menunjukkan bahwa fungsi kogniitif
meningkat secara signifikan pada kelompok yang diberikan estradiol dan
menurun pada kelompok yang diberikan plasebo, yang menunjukkan
bahwa fungsi kognitif dapat dipengaruhi oleh penurunan kadar estrogen
yang tiba-tiba setelah menopause akibat tindakan pembedahan.60
Penelitian oleh Bagger di tahun 2005 yang meneliti tentang terapi
hormonal pada masa post menopause awal menunjukkan bahwa risiko
untuk terjadinya gangguan kognitif pada wanita yang menerima terapi
sampai 64 % ketika diperiksa 5-15 tahun setelah terapi hormonalnya
selesai.61
Duka T pada tahun 2000 dalam penelitiannya tentang efek
pemberian estrogen pada kognisi wanita usia lanjut yang sehat
melaporkan perbaikan yang signifikan pada kemampuan belajar dan
ingatan pada kelompok yang diberikan estrogen.62
2.5. Menopause dan Fungsi Kognitif
Menopause menandai akhir dari fungsi ovarium yang spontan dan
kehidupan reproduksi wanita. Perubahan endokrin yang terjadi pada saat
menopause mencakup perubahan yang perlahan kadar estrogen selama
beberapa tahun, yang akan jatuh sampai kadar pada masa pasca
menopause. Perubahan kadar estrogen ini telah dispekulasi merupakan
penyebab meningkatnya laporan keluhan ingatan selama periode ini.
Untuk mendukung hal ini, bukti eksperimental menunjukkan bahwa
estrogen memiliki efek neuroprotektif dan neurotropik dan, setelah
menopause, proses atrofi otak ternyata lebih cepat pada wanita
dibandingkan pria. Walaupun masih diperdebatkan, hubungan positif
antara kadar estrogen endogen dan fungsi kognitif telah dilaporkan, dan
penambahan estrogen melalui penatalaksanaan hormonal (HT) dapat
membantu mengurangi penurunan fungsi kognitif dan risiko demensia
pada wanita pasca menopause.63
Defisiensi estrogen pada masa menopause meningkatkan radikal
seluruh sel yang dipengaruhi oleh enzim katalase. Dengan adanya
estrogen, kelompok hidroksil pada estrogen tersebut dijumpai dengan
kapasitas antioksidan yang kuat yang dapat mencegah stress oksidatif.
Defisiensi estrogen dapat berakibat pada banyaknya keluhan yang
dijumpai setelah menopause yang dapat berakibat pada terpengaruhnya
kualitas hidup, termasuk fungsi kognitif wanita tersebut. Penelitian yang
dilakukan oleh Siregar MF et al di tahun 2015 tentang perubahan kadar
enzim katalase antara wanita menopause dan wanita reproduktif
menunjukkan bahwa kadar enzim katalase meningkat pada wanita
menopause.64
Wanita yang telah dilakukan ovariektomi sebelum onset
menopause alami (menopause akibat tindakan pembedahan) akan
mengalami penurunan kadar estradiol yang tiba-tiba. Beberapa penelitian
telah menemukan penurunan performa kognitif yang signifikan pasca
pembedahan, namun laporan yang membandingkan fungsi kognitif pada
wanita dengan menopause pasca pembedahan terhadap wanita dengan
menopause alami masih saling bertentangan. Hal ini mungkin efeknya
yang sifatnya sementara atau bahwa usia pada saat menopause terjadi
merupakan faktor yang lebih penting. Dalam satu penelitian usia pada
saat menopause pasca pembedahan secara langsung berhubungan
dengan performa ingatan verbal sementara penelitian yang lain
melaporkan bahwa menopause pasca pembedahan yang terjadi setelah
Dalam satu penelitian oleh Whalley J. L tentang usia pada saat
menopause alami dan fungsi kognisi, disimpulkan bahwa usia pada saat
menopause alami berhubungan dengan IQ dan status performa pada uji
kemampuan kognitif pada usia 65 tahun. Hal ini sesuai dengan penelitian
yang dilakukan oleh Richards et al pada tahun 1999 tentang fungsi kognitif
selama rentang kehidupan dan waktu terjadinya menopause alami yang
menunjukkan bahwa berbedanya kemampuan mental pada masa
anak-anak berkontribusi pada berbedanya usia pada saat menopause. Usia
saat menopause alami dikaitkan dengan IQ anak-anak yang lebih rendah
dan kinerja yang lebih rendah pada tes kemampuan kognitif pada usia 65
tahun.66
Greendale G. A. ditahun 2011 dalam satu survey potong lintang
tentang menopause dan fungsi kognitif menyimpulkan bahwa masa
perimenopause kemungkinan memiliki efek kontemporer disamping juga
jangka panjang pada fungsi kognitif. Pengaruh kontemporer masa
perimenopause terhadap kognisi tampaknya bersifat sementara (terjadi
hanya pada masa perimenopause) dan tidak terlalu jelas. Adanya gejala
pada masa transisi menopause dapat secara tidak langsung memediasi
Tabel 1. Mild Cognitive Impairment (MCI) definisi dan variasi nya.67
2.6. Minnesota Multiphasic Personality Inventory - Lie Scale (Skala L-MMPI)
Skala L-MMPI merupakan bagian dari skala validitas MMPI
(Minnesota Multiphasic Personality Inventory) yang diisi untuk menilai
kejujuran. Skala ini mencakup 15 butir pertanyaan yang harus dijawab
“Ya” atau “Tidak”. Skor diambil dari jumlah jawaban ”tidak” yang harus < 5.
Skala L MMLPI
Petunjuk : Berilah tanda (x) pada kolom jawaban (ya) bila anda setuju dengan pernyataan ini, atau bila anda merasa bahwa pernyataan
ini berlaku bagi atau mengenai anda. Sebaliknya berilah tanda
(x) pada kolom jawaban (tidak) bila anda tidak setuju dengan
pernyataan ini atau bila anda merasa pernyataan ini tidak
berlaku atau tidak mengenai anda.
Pernyataan : Ya Tidak
1. Sekali-sekali saya berfikir tentang hal-hal
yang buruk untuk diutarakan. ( ) ( )
2. Kadang-kadang saya merasa ingin mengumpat
atau mencaci maki ( ) ( )
3. Saya tidak selalu mengatakan yang benar ( ) ( )
4. Saya tidak membaca setiap tajuk rencana surat
kabar harian ( ) ( )
5. Saya kadang-kadang marah ( ) ( )
6. Apa yang dapat saya kerjakan hari ini kadang-
kadang saya tunda sampai besok ( ) ( )
7. Bila saya sedang tidak enak badan kadang-
kadang saya mudah tersinggung ( ) ( )
8. Sopan santun saya di rumah tidak sebaik seperti
9. Bila saya yakin tidak seorang pun melihatnya,
mungkin sekali-sekali saya akan menyelundup
nonton tanpa karcis ( ) ( )
10. Saya lebih senang menang daripada kalah dalam
suatu pertandingan ( ) ( )
11. Saya ingin mengenal orang-orang penting karena
dengan demikian saya merasa menjadi lebih
penting juga ( ) ( )
12. Saya tidak selalu menyukai setiap orang yang
saya kenal ( ) ( )
13. Kadang-kadang saya mempergunjingkan orang
lain (gosip) ( ) ( )
14. Saya kadang kadang memilih orang-orang yang
tidak saya kenal dalam suatu pemilihan ( ) ( )
15. Sekali-sekali saya tertawa juga mendengar lelucon
porno ( ) ( )
2.7. Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly (IQCODE)
Informant Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly
(IQCODE) meruapakan kuesioner yang digunakan untuk menilai
gangguan kognitif pada orang yang berusia lanjut. Skor yang diperoleh
dengan 26 (versi yang panjang) atau 16 (versi yang panjang) untuk
memberikan skor dari 1 sampai 5.69,70
Kuesioner ini memiliki tingkat keandalan yang tinggi dan mengukur
satu faktor umum tunggal untuk penurunan kognitif. Uji ini secara valid
mencerminkan penurunan kognitif dari masa lalu, memberikan hasil valid
yang sama untuk demensia, dan berkorelasi dengan sebagian besar tes
kognitif, khususnya tes yang mengukur gangguan pada sejumlah
kemampuan dan tes yang mengukur kemampuan yang menurun sering
dengan penuaan atau akibat demensia (memori episodic dan kecepatan
mental). Salah satu kekuatan yang khusus dibandingkan dengan uji
skrining kognitif adalah bahwa IQCODE tidak dipengaruhi oleh tingkat
KUESIONER TENTANG PENURUNAN FUNGSI KOGNITIF (SHORT IQCODE)
Sekarang kami ingin Anda mengingat seperti apa Anda sebelum
menopause dan membandingkannya dengan keadaan saat ini.
Dibawah ini adalah keadaan/situasi dimana orang harus
menggunakan ingatan/ kecerdasan dan kami ingin anda mengetahui
apakah terjadi perbaikan, tetap sama, atau memburuk sebelum
menopause. Catatlah hal-hal yang penting kemudian bandingkanlah
sebelum menopause. Maka, jika menopause anda selalu lupa meletakkan
barang-barang anda dan hingga kini masih seperti itu, maka dapat
dikatakan ”tidak banyak mengalami perubahan”. Silahkan, kenalilah
perubahan-perubahan yang telah anda teliti dengan memberi tanda
5 = Banyak Membaik
Interpretasi hasil skor:
< 3,00 (Improvement)
3,00 (No change)
3,01-3,5 (Slight decline)
3,51-4,00 (Moderate decline)
4,01-5,00 (severe decline)
< 3,00 (Improvement)
Jumlah semua hasil pertanyaan diatas
Jumlah pertanyaan = 16
2.7. Kerangka Teori
MENOPAUSE
HIPOFISIS ANTERIOR
FSH
OVARIUM
ESTRADIOL
GEJALA PSIKOLOGIS:
Depression, irritable, anxious, exhausted
SOMATO-VEGETATIVE SYMPTOM
Sweating/flush, Sleeping disorder, Joint and muscle complaint, Cardiac complaint
NEUROLOGICAL UROGENITAL
SYMPTOM:
Urinary problem, Sexual problem, Vaginal
dryness
COGNITIVE
2.8. Kerangka Konsep
Variabel Bebas (independen) Variabel Tergantung (dependen) KADAR ESTRADIOL
SERUM WANITA MENOPAUSE
