1
FARMAKOTERAPI
DIABETES MELLITUS
Tri Murti Andayani
Bagian Farmakologi & Farmasi Klinik
Fakultas Farmasi UGM
PENDAHULUAN
Diabetes Mellitus
penyakit metabolik yang ditandai dengan hiperglikemia;
disebabkan karena abnormalitas metabolisme karbohidrat,
lemak, dan protein;
Pankreas tidak memproduksi insulin
Pankreas memproduksi insulin dlm jml yang tdk mencukupi
Respon tubuh yang tidak cukup terhadap insulin
KLASIFIKASI ETIOLOGIS DM
• DM tipe 1
• DM tipe 2
• Type specifik
– gangguan genetik dr fungsi sel beta
– gangguan genetik pada fungsi insulin
– penyakit eksokrin pankreas (pancreatitis,
pancreatectomy, neoplasia, cystic fibrosis, dll))
– Endocrinopathy (acromegaly, cushing’s syndrome,
glucagonoma, hyperthyroidisme, dll)
– drug- or chemical-induced (glukokortikoid, hormon
tyroid, fenitoin, β-adrenergik antagonist, dll)
– Infeksi (congenital rubella, cytomegalovirus)
– bentuk diabetes yg diperantarai imun (anti-insulin
reseptor antibodi)
– syndrome genetik
• Diabetes Melitus Gestasional
GEJALA & TANDA
• Utama : Poliuri, Polipagi, Polidipsi
• gatal, kesemutan, bisul, keputihan, mata kabur,
impoten
• Diagnosa,
Gejala DM + glukosa plasma acak ≥ 200 mg/dL
atau
Glukosa plasma puasa ≥ 126 mg/dL
atau
Glukosa plasma 2 jam ≥ 200 mg/dL selama test
toleransi glukosa
Tujuan Terapi DM
• Tujuan umum
: meningkatkan kualitas hidup
pasien
• Tujuan penatalaksanaan DM
:
– Jangka pendek
• Hilangnya keluhan & tanda DM • Mempertahankan rasa nyaman
• Tercapainya target pengendalian glukosa darah
– Jangka panjang
• Tercegah & terhambatnya progresivitas penyulit mikroangiopati, makroangiopati & neuropati
– Tujuan akhir
Tabel I. Rekomendasi bagi penderita Diabetes Dewasa (American Diabetes Association, 2007)
Kontrol glukosa HbA1C
Preprandialcapillary plasma glucose Peak postprandial capillary plasma glucose
<7.0%
90-130 mg/dl (5.0-7.2 mmol/l) <180 mg/dl (<10.0 mmol/l)
Tekanan darah <130/80 mmHg
Fasting Lipid Profile LDL Trigliserida HDL <100 mg/dl (<2.6 mmol/l) <150 mg/dl (<1.7 mmol/l) >40 mg/dl (>1.1 mmol/l)
Tatalaksana Terapi DM
• Edukasi
• Terapi gizi medis
• Latihan Jasmani
Diabetes self-management
education (DSME)
• Survival skills
– Bagaimana menggunakan obat
• waktu, aksi obat, teknik dan cara pemberian
(insulin)
– Bagaimana melakukan test gula darah
• penggunaan alat, jadwal test
– Tanda dan gejala hypo/hyperglikemia
• Penyebab dan terapinya
– Pengaturan nutrisi
• Macam makanan, waktu makan, jumlah dan
keseimbangan nutrisi
Diabetes self-management education
(DSME)
• Materi
– Proses terjadinya penyakit & pilihan terapi
– Terapi gizi medis
– Aktivitas fisik
– Penggunaan obat – efektivitas terapi
– Monitoring gula darah & pemahaman hasil
– Komplikasi akut (pencegahan, deteksi & terapi)
– Komplikasi kronik (pencegahan, deteksi & terapi)
– Tujuan terapi & pemecahan masalah
– Perawatan pre-konsepsi, manajemen selama
kehamilan & GDM
DSME – Pedoman Terapi Hypoglikemia
• Meningkatkan kewaspadaan thdp gejala hypoglikemia
– gelisah, berkeringat, berdebar-debar, lapar, perubahanketajaman mata, sakit kepala, tremor, iritabilitas
• Atasi gejala dg 15-20 g karbohidrat
– 4 oz juice buah, 8 oz susu skim, 2 sdt gula atau madu, 3-6 tablet glukosa
• Tunggu 15-20 menit thdp gejalanya
• Test kadar gula darah & jika perlu diulang
• Bisa ditambah snack ringan (jika makan berikutnya
masih > 45-60 menit
Medical Nutrition Therapy (MNT)
Tujuan :
• Mencapai & menjaga outcome metabolik optimal utk
mencegah & mengurangi risiko komplikasi DM
– KGD normal atau mendekati normal – Profil lipid optimal
– Kontrol TD optimal
• Mencegah & terapi komplikasi kronik DM dg modifikasi
– Intake nutrisi– Pola hidup
• Memperbaiki kesehatan melalui pilihan makanan yg
optimal & aktivitas fisik
Medical Nutrition Therapy (MNT) – Estimasi
Kebutuhan Energi utk Dewasa
Kebutuhan energi basal 20-25 kkal/kg (80-100 kJ/kg) Tambahan energi yg dibutuhkan
didasarkan pada tk aktivitas ringan
sedang berat
30% dr estimasi kebutuhan energi basal
50% dr estimasi kebutuhan energi basal
100% dr estimasi kebutuhan energi basal Selama kehamilan trimester kedua trimester ketiga Selama menyusui 6 bln pertama 6-12 bulan postpartum
Ditambah 340 kkal per hari Ditambah 450 kkal per hari Ditambah 330 kkal/hari Ditambah 400 kkal/hari
Medical Nutrition Therapy (MNT) – Estimasi
Kebutuhan Energi utk Anak
Umur (th) Kkal/kg berat badan ≤ 3 4-6 7-10 11-14 laki-laki 15-18 laki-laki 11-14 wanita 15-18 laki-laki ~100 90 70 55 45 47 40
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1
• Perencanaan terapi
– Injeksi insulin beberapa kali sehari atau infusion
pump therapy
– Monitoring gula darah 4-8 kali sehari
– Perencanaan makan
• Tujuan terapi
– Individual
– Tujuan glikemia ideal :
• Sebelum makan : 70-120 mg/dl • Sesudah makan : < 150 mg/dl • Waktu tidur : 100-130 mg/dl • 03.00 am : > 70 mg/dl
Tatalaksana Terapi DM Tipe 1 –
Regimen Insulin
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• Premixed Insulin
– Insulin 70/30 (premixed 70% NPH & 30% regular)
• Waktu pemberian : 30 menit sebelum makan pagi & makan malam
– Novolog 70/30 (70% insulin aspart protamine & 30% insulin aspart)
– Humalog mix 75/25 (premixed 75% susp lispro protamine & 25% lispro)
• Waktu pemberian : 5-15 menit sebelum makan pagi dan makan malam
– Dosis awal
• 2/3 dosis total sehari sebelum makan pagi & 1/3 dosis sebelum makan malam ( Dosis : 0,5-1,0 U/kg/hari )
Injeksi Insulin 2 kali sehari
• NPH+short acting (regular) atau NPH+rapid
acting (Lispro& aspart)
– NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– Keuntungan :
• Pengaturan regimen relatif mudah
• Insulin yg short/rapid acting bisa disesuaikan berdasarkan intake makanan, gula darah & aktivitas
– Dosis sama dgn premixed insulin
• Penyesuaian dosis utk short & rapid acting didasarkan pd sensitivitas pasien (0,5-2 U/15 g KH; 0,5-2,0 U/50 mg/dL kadar gula darah pasien)
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 3 kali sehari – NPH & short acting
atau NPH & rapid acting
– NPH dan insulin short acting diberikan 30 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– NPH dan insulin rapid acting diberikan 5-15 menit
sebelum makan pagi & makan malam
– Insulin NPH pada saat tidur
– Keuntungan :
• Menurunkan risiko hypoglikemia nocturnal • Dosis insulin rapid & short bisa disesuaikan
Regimen Insulin Intensif
• Injeksi insulin 4 kali sehari – NPH & short acting
atau NPH & rapid acting
– NPH sebelum makan pagi dan tidur atau pada saat
tidur saja
– Short acting 30 menit atau rapid acting 5-25 menit
sebelum makan pagi, makan siang, & makan
malam (jika diperlukan sebelum tidur)
– Dosis :
• NPH insulin : 35-50% dr total dosis/hari
• Jika diberikan pagi & waktu tidur, 30-40% diberikan sebelum makan pagi
• Short/rapid acting :
– Makan pagi : 20-25% siang : 10-15% – Makan malam : 15-20% tidur : 3-5%
– Peningkatan dosis 0,5-2,0 U utk setiap 50 mg/dL (>150 mg/dL)
Ultralente & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
– Ultralente diberikan sekali sehari sebelum makan
pagi atau dibagi 2 dosis (sebelum makan pagi &
makan malam)
– Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
sebelum makan
Glargine & short/rapid acting Insulin
• Waktu pemberian
– Glargine diberikan sekali sehari sebelum tidur
– Short acting 30 menit & rapid acting 5-15 menit
Tatalaksana terapi DM tipe 2
(ADA 2007)
Intervensi Penurunan HbA1c Kelebihan Kekurangan Step 1 : lifestyle metformin Step 2 : Insulin Sulfonilurea Thiazolidindion Obat lain : AGI Exenatide Glinide Pramlintide 1-2 1,5 1,5-2,5 1,5 0,5-1,4 0,5-0,8 0,5-1,0 1-1,0,5-1,0 Harga murah, keuntungan besar Berat badan netral, tdk
mahal
Tdk ada batas dosis, tdkmahal, memperbaiki
profil lipid Tdk mahal
Memperbaiki profil lipid
Berat badan ~
Berat badan turun
Durasi pendek BB turun
Efektif sampai th pertama
Efek samping GI, jarang asidosis laktat
Injeksi, monitoring, hipoglikemia, berat Badan BB, hipoglikemia Retensi cairan, BB, Mahal
Efek samping GI, dosis 3xsehari, mahal Injeksi, efek GI, mahal,
penelitian msh sdkt 3xsehari, mahal Injeksi, 3xsehari, ES GI,
Sulfonilurea
Nama Dosis Awal Dosis (mg/hari) Dosis max per hari Dosis/hari Generasi I Tolbutamide Chlorpropamide Tolazamide Acetohexamide 500-1500 100-250 100-250 250-500 500-3000 100-500 100-1000 250-1500 3000 500 1000 1500 2-3 1 1-2 1-2 Generasi II Glyburide Glibenclamide Glipizide Glipizide XL Gliclazide Glimepiride 1.25-2.50 1.25-2.50 2.5-5 5 40 1-2 1.25-20 1.25-2.50 2.5-40 5-20 40-320 4-8 20 20 40 20 320 8 1-2 1-2 1-2 1 1-2 1
Sulfonilurea
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG 54-72 mg/dL & HbA1C 1,5-2%
• Efek samping :
– Hypoglikemia, penambahan berat badan
– Jarang : gastrointestinal ringan (pd 6 minggu
pertama terapi), reaksi kulit & hematologi
• Kontraindikasi :
– Kehamilan
Repaglinide
• Penggunaan klinik & efikasi
– Onset cepat & durasi aksi pendek– Menurunkan FPG ~50 mg/dL & HbA1C 1,6-1,9% – Diberikan 15-30 menit sebelum makan
– Dosis awal : 0,5 mg (maksimal 4 mg, 4xsehari)
• Efek samping :
– Hypoglikemia (16%) vs Sulfonilurea (20%)
• Kontraindikasi :
– Kehamilan
• Pasien dg gangguan hepar
– Dimetabolisme terutama di hepar – dimonitor utk menghindari hipoglikemia
• Pasien dg gangguan ginjal
Biguanide
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG 60-70 mg/dL & HbA1C 1-2%
• Efek pada sensitivitas insulin
– Up-take glukosa meningkat ~20-30%
• Efek pd berat badan
– Menurunkan berat badan (2-3 kg) selama 6 bulan pertama terapi
• Efek pada Lipid
– LDL cholesterol menurun 10-15%
– Menurunkan hyperlipemia postprandial & level asam lemak bebas, menurunkan trigliserida
• Efek pd Cardiovascular
– Menurunkan plasminogen activator inhibitor, antigen tPA & von Willebrand factor
Biguanide
• Dosis :
– Dosis awal : 500 atau 850 mg pagi, atau 500 mg pagi dan malam
– Titrasi dosis, maksimal 2550 mg/hari.
• Efek samping :
– Efek gastrointestinal pd 30% (anorexia, mual/muntah, kembung, dispepsia, flatulence, diare & rasa metal) – Defisiensi vit B12 pd 9% pasien
• Kontraindikasi
– Gangguan ginjal (SCr >1,5 mg/dL pd laki-laki & >1,4 mg/dL pd wanita), GFR<70 ml/menit
– Pasien dgn CHF
Alfa-glucosidase inhibitor
• Penggunaan klinik & efikasi
– Penggunaan pd suapan pertama
– Menurunkan FPG 10-20 mg/dL, PPG ~40-60mg/dL & HbA1C 0,7%
• Efek pada berat badan
– Penurunan BB jika terjadi ringan (0,8-1,4 kg selama 1 th)
• Efek pd lipid
– Menurunkan trigliserida
• Dosis
– Dosis awal : 25 mg 1xsehari, titrasi sampai 3xsehari 25 mg (maksimal 200 mg 3xsehari)
• Kontraindikasi
– Inflammatory bowel disease, ulcerasi kolon, ileus, obstruksi GI, gangguan GI
• Efek samping
Thiazolidinediones
• Penggunaan klinik & efikasi
– Menurunkan FPG sampai 55 mg/dL & HbA1C sampai 1,5%
• Efek pada sensitivitas insulin
• Efek pd lipid
– Pioglitazone 30 & 45 mg dpt menurunkan triglyceride 5% & 16 %, HDL meningkat 16 & 20%.
– Rosiglitazone meningkatkan FFA sampai 22% & HDL sampai 19%, LDL meningkat 10-15%.
• Dosis
– Dosis awal rosiglitazone 4 mg 1-2xsehari
– Dosis awal pioglitazone 15 atau 30 mg 1xsehari
• KI
– Gangguan hepar (ALT>2,5 kali di atas normal) – CHF, gagal jantung, kehamilan
• Efek samping
Efikasi Relatif OHO monoterapi
OHO Penurunan FPG Penurunan HbA1C Penurunan PPG Secretagogue Sulfonilurea Repaglinide Nateglinide Metformin Rosiglitazone Pioglitazone Acarbose Miglitol 54-70 61 - 59-78 62-76 59-80 20-30 - 1,5-2,0 1,7 0,6-1,0 1,5-2,0 1,5 1,4-2,6 0,5-1,0 0,5-0,8 92 104 - 83 - - 40-50 40-60Efek Metabolik OHO monoterapi
Sulfonilurea/ meglitinide
Acarbose metformin Rosiglitazone /pioglitazone
Berat badan ↑ ↔ ↓ atau ↔ ↑
LDL ↔ ↔ ↓ ↔ atau ↑
HDL ↔ ↔ ↑ atau ↔ ↑↑
Insulin atau analog insulin onset Peak
Ultra-rapid-acting
Insulin Lispro (Humalog) Insulin Aspart (Novolog) Insulin glulisin (Apidra)
0,2-0,5 0,5-2
Short-acting
Regular (human) Humulin R/Novolin R U-500 (human)
0,5-1 2-3
Intermidiate-acting
NPH (human) Humulin N/Novolin N Insulin detemir (Levemir)
0,5-4 1-3
4-10 9-unknown Long-acting
Insulin glargine (Lantus) 1-3 No peak
Mixtures (human) 70/30 Human/Novolin (70% NPH, 30% regular) 50/50 Humulin (50% NPH, 50% regular) 0,5-1 0,5-1 3-12 2-12 Mixtures (Insulin Analogues)
75/25 Humalog (75% NPL, 25% lispro) 50/50 Humalog (50% NPL, 50% lispro)
70/30 Novolog Neutral (70% protamin aspartat, 30% aspart)
Bedtime intermidiate-acting insulin atau bedtime atau Long-acting insulin pagi hari, dosis awal 10 U atau 0,2 U/kg
Monitor GDP tiap hari, peningkatan dosis 2 U tiap 3 hari sampai GDP target (70-130 mg/dl atau 3,89-7,22 mmol/l).
Peningkatan dosis bisa lebih besar jika GDP>180mg/dl (>10mmol/l)
A1C≥7% setelah 2-3 bln? Jika hipoglikemia atau
GDP<70mg/dl(3,89mmol/l) dosis bedtime diturunkan
≥4U atau 10% jika dosis >60U cek GDPP, tergantung hasil, Jika GDP mencapai target,
tambah injeksi kedua, ~4U & penyesuaian 2U/3hari
Pre-lunch diluar range: tambah rapid-acting ins
pd wkt makan pagi
Pre-dinner diluar range: tambah NPH ins pd mkn
pagi atau rapid-acting pd makan siang
Sebelum tidur diluar range: tambah rapid-acting ins pada saat makan malam
A1C≥7% setelah 3 bln?
Cek kembali gula darah sebelum makan, jk diluar range, ditambahkan injeksi Lanjutkan regimen:
cek A1c tiap 3 bln
Ya
Tidak
Ya Tidak
Titrasi dosis insulin
GDP dalam 3 hari Penyesuaian dosis insulin
basal
PPG atau bedtime selama 3 hari Penyesuaian dosis rapid-acting insulin ≥9,90 (>180) 8,80 to 9,90 (160 to 180) 7,70 to 8,75 (140 to 159) 6,60 to 7,65 (120 to 139) 5,50 to 6,55 (100 to 119) 4,40 to 5,45 (80 to 99) 3,30 to 4,35 (60 to 79) <3,30 (<60) 8 6 4 2 1 Maintain -2 -4 ≥9,90 (>180) 8,80 to 9,90 (160 to 180) 7,70 to 8,75 (140 to 159) 6,60 to 7,65 (120 to 139) 5,50 to 6,55 (100 to 119) 4,40 to 5,45 (80 to 99) 3,30 to 4,35 (60 to 79) <3,30 (<60) 3 2 2 1 Maintain -1 -2 -4
Titrasi dosis Pre-mixed insulin
GDP dalam 3 hari Penyesuai an dosis pre-supper
PPG atau bedtime selama 3 hari Penyesua ian dosis prebreakf ast ≥9,90 (>180) 7,76 to 9,90 (141 to 180) 6,11 to 7,70 (111 to 140) 4,40 to 6,05 (80 to 110) 3,30 to 4,35 (60 to 79) <3,30 (<60) 6 4 2 Maintain -2 -4 ≥9,90 (>180) 7,76 to 9,90 (141 to 180) 6,11 to 7,70 (111 to 140) 4,40 to 6,05 (80 to 110) 3,30 to 4,35 (60 to 79) <3,30 (<60) 6 4 2 Maintain -2 -4
Perbandingan Antihiperglikemia Baru
Antihiperglikemia Tempataksi
Aksi utama Efek utama
Amylin Analog (pramlintide)
Pankreas Otak GI tract
Menekan sekresi glukagon Menurunkan intake mkn Menghambat pengosongan lambung postprandial Incretin mimetic (exenatide) Pankreas Otak GI tract Meningkatkan sekresi insulin
Menurunkan intake makn Menghambat
pengosongan lambung
postprandial
DPP-IV inhibitor (sitagliptin)
Pankreas Meningkatkan sekresi insulin
Menekan sekresi glukagon
