Materi Fisfar Stabilitas Kimia

Macam-Macam Stabilitas

Macam-Macam Stabilitas

A.

A. Definisi StabilitasDefinisi Stabilitas

Stabilitas di definisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas Stabilitas di definisikan sebagai kemampuan suatu produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya yang ditetapkan sepanjang periode penyimpanan dan penggunaan, sifat dan karakteristiknya sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor lingkungan seperti suhu (temperatur), sama dengan yang dimilikinya pada saat dibuat. Faktor lingkungan seperti suhu (temperatur), radiasi, cahaya, udara (terutama oksigaen, karbondioksida dan uap air) dan kelembaban dapat radiasi, cahaya, udara (terutama oksigaen, karbondioksida dan uap air) dan kelembaban dapat mempe

mempengarungaruhi hi stabilistabilitas. tas. FaktoFaktor-fakr-faktor tor lain yang lain yang dapat mempengardapat mempengaruhi uhi stabilstabilitas, yaitu itas, yaitu :: ukuran partikel, pH, sifat air dan pelarut yang di gunakan, sifat kemasan dan keberadaan ukuran partikel, pH, sifat air dan pelarut yang di gunakan, sifat kemasan dan keberadaan  bahan

 bahan kimia kimia lain lain yang yang merupakan merupakan kontaminan kontaminan atau atau dari dari pencampuran pencampuran produk produk berbeda berbeda yangyang secara sadar ditambahkan, dapat mempengaruhi satabilitas sediaan.

secara sadar ditambahkan, dapat mempengaruhi satabilitas sediaan. da

da lima lima jenis jenis stabilitas stabilitas yang yang umum umum dikenal, dikenal, yaitu yaitu :: !.

!. StaStabilbilitaitas s "im"imia, ia, tiap tiap #at #at aktaktif if memmemperpertahtahankankan an keukeutuhtuhan an kimkimia$ia$i i dan dan potpotensensiasi iasi yanyangg tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi.

tertera pada etiket dalam batas yang dinyatakan dalam spesifikasi. %.

%. StaStabilbilitas itas FisFisikaika, , memmempertpertahanahankan kan sifasifat t fisifisika ka a$aa$al, l, termtermasuasuk k penpenampampilailan, n, keskesesuesuaianaian,, keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan.

keseragaman, disolusi, dan kemampuan untuk disuspensikan. &.

&. StStababiliilitatas s 'i'ikrkrobobioiolologigi, , stesteririlislisasi asi atatau au resresististenensi si teterhrhadadap ap peperturtumbmbuhuhan an mimikrkrobobaa di

dipepertrtahahanankakan n sesesusuai ai dedengngan an pepersrsyyararatatan an yyanang g tetertrterera. a. aat t anantitimimikrkroboba a yayang ng adadaa mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan.

mempertahankan efektifitas dalam batas yang ditetapkan. .

. Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan.Stabilitas Farmakologi, efek terapi tidak berubah selama usia guna sediaan. *.

*. Stabilitas +oksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia gunaStabilitas +oksikologi, tidak terjadi peningkatan bermakna dalam toksisitas selama usia guna sediaan.

sediaan.

B.

B. Stabilitas FisikaStabilitas Fisika Stabil

Stabilitas fisika itas fisika adalah mengeaadalah mengealuasi perubahaluasi perubahan n sifat fisika sifat fisika dari suatu dari suatu prodproduk yanguk yang tergantung $aktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan fisika antara lain : migrasi tergantung $aktu (periode penyimpanan). contoh dari perubahan fisika antara lain : migrasi (perub

(perubahan) $arna, ahan) $arna, perubperubahan rasa, ahan rasa, perubperubahan bau, ahan bau, perubperubahan tekstur ahan tekstur atau penampilan.atau penampilan. aluasi dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot aluasi dari uji stabilitas fisika meliputi : pemeriksaan organoleptik, homogenitas, ph, bobot  jenis.

 jenis.

"riteria stabilitas fisika: "riteria stabilitas fisika:

•

•  penampilan fisika meliputi $arna, bau, rasa, tekstur, b penampilan fisika meliputi $arna, bau, rasa, tekstur, bentuk sediaanentuk sediaan •

• keseragaman bobotkeseragaman bobot •

• suhu • disolusi • kekentalan •  bobot jenis • isikositas

Sifat fisik meliputi hubungan tertentu antara molekul dengan bentuk energi yang telah ditentukan dengan baik atau pengukuran perbandingan standar luar lainnya.!/  _0engan menghubungkan sifat fisik tertentu dengan sifat kimia dari molekul-molekul yang hubungannya sangat dekat, kesimpulannya adalah :

• menggambarkan susunan ruang dari molekul obat

• memberikan keterangan untuk sifat kimia atau fisik relatif dari sebuah molekul

• memberikan metode untuk analisis kualitatif dan kuantitatif untuk suatu #at farmasi tertentu. Kestabilan Fisika

!. Suhu

"ondisi penyimpanan yang dianjurkan ini ditentukan sebagai berikut : • Sejuk, adalah suhu yang tidak lebih dari 12 3

• 4endingin adalah tempat pendingin di mana suhu dipertahankan secara termostatik antara 12 dan !*2 3.

• +empat pembeku adalah ruang pendingin yang suhunya diatur antara -%/ dan -!/ 3. • 0ingin didefinisian sebagai suhu antara 1 dan !* 3

• Suhu kamar adalah suhu yang berlaku di area kerja.

• Suhu "amar +erkendali adalah suhu yang dipertahankan secara termostatik antara !*-&/ 3. • Hangat adalah suhu yang berkisar antara &/-/ 3, dan

• "ele$at 4anas adalah suhu di atas / 3.*

5ahan-bahan yang apabila dibekukan dapat kehilangan potensi atau mengalami degradasi secara fisik maka label yang disertakan pada kemasan harus memuat peringatan yang sesuai untuk mencegah produk tersebut dibekukan. "emasan bulk tidak memerlukan  persyaratan penyimpanan bila produk tersebut segera dipakai atau akan dikemas ulang untuk   peracikan atau distribusi. pabila pada monografi tidak dicantumkan persyaratan  penyimpanan secara khusus, hal tersebut seharusnya telah dipahami, bah$a persyaratan

standar yang $ajib (seperti terlindung dari lembab, pembekuan dan le$at panas) sudah tercantumkan dengan sendirinya didalamnya.!!

%. 6arna

0ilihat dari $arna, kestabilan fisika pada #at tidak berubah pada penyimpanan dalam  jangka $aktu tertentu.

&. 5au

+idak terjadi perubahan bau semenjak dari a$al pembuatan, pada saat penyimpanan sampai #at tersebut digunakan.

. 7asa

7asa dari #at tersebut sesuai dengan monografi #at tersebut, tidak berubah pada saat  penyimpanan hingga saat pemakaian.

*. "ekentalan

"ekentalan dari #at tersebut tidak boleh berubah dari saat disimpan hingga digunakan. 8. 9isikositas

9isikositas dalam #at tersebut tidak berubah sampai saat digunakan. Seperti suspensi tidak terjadi pengentalan yang menyebabkan terlalu tinggi kekentalannya sehingga mudah dituang

. 5obot jenis

5obot jenis #at tersebut harus tetap stabil dalam penyimpanan, hingga saat dipakai dan digunakan.

Ketidakstabilan Fisika

5erikut ini akan diuraikan jenis ketidakstabilan yang paling penting, tanpa memperdulikan kesempurnaan prosesnya.

!. 4erubahan struktur kristal

5anyak bahan obat menunjkkan perilaku polomorfi, yang disebabkan oleh perubahan lingkungan, yang tidak terdeteksi secara organoleptis. kan tetapi umumnya menyebabkan terjadinya perubahan dalam perilaku pembebasan dan resorpsi bahan obat.

%. 4erubahan kondisi distribusi

0engan aktifnya daya graitasi akan terjadi fenomena pemisahan pada sistem cairan  banyak fase, namun dalam stadium lanjut dapat terlihat sebagai sedimentasi atau  pengapungan.

Sediaan obat semi padat seperti salep atau pasta selama penyimpanan dapat mengalami pengerasan.

. 4erubahan perbandingan kelarutan

4ada sistem dispersi molekular (misalnya larutan bahan obat) dapat terjadi pemisahan  bahan terlarut (kristalisasi atau pengedapan) melalui perubahan konsentrasi akibat penguapan  bahan pelarut.

*. 4erubahan perbandingan hidratasi

'elalui pengambilan atau pelepasan cairan dapat mempengaruhi perbandingan hidratasi senya$a sekaligus sifatnya secara nyata.

C. Stabilitas Farmakologi

ktiitas senya$a bioaktif disebabkan oleh interaksi antara molekul obat dengan  bagian molekul dari obyek biologis yaitu resptor spesifik. ;ntuk dapat berinteraksi dengan reseptor spesifik dan menimbulkan aktiitas spesifik, senya$a bioaktif harus mempunyai stuktur sterik dan distribusi muatan yang spesifi pula. 0asar dari aktiitas bioogis adalah  proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons  biologis.

Gambar 1. Skema aktivitas obat

!. Fasa farmasetik 

Fasa ini menentukan ketersediaan farmasetik yaitu ketersediaan senya$a aktif untuk  dapat diabsorpsi oleh sistem biologis. ;ntuk dapat diabsorpsi senya$a obat harus dalam  bentuk molekul dan mempunyai lipofilitas yang sesuai. 5entuk molekul senya$a dipengaruhi

oleh nilai p"a dan pH lingkungan (lambung pH< !-& dan usus pH < *-1).

4ada fasa = selain sifat molekul obat, seperti kestabilan terhadap asam lambung dan larutan dalam air, formulasi farmasetis dan bentuk sediaan yang digunakan juga penting untuk aktiitas obat.

%. Fasa Farmakokinetik 

'eliputi proses fasa == dan fasa ===. Fasa == adalah proses absorpsi molekul obat yang mengahasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senya$a aktif dalam cairan darah (4h < ,) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa === adalah fasa yang melibatkan  proses distribusi, metabolisme dan ekresi obat, yang menentukan kadar senya$a aktif pada kompartemen tempat reseptor berbeda. Fasa =, == dan === menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target.

&. Fasa Farmakodinmik 

'eliputi proses fasa =9 dan fasa 9. Fasa =9 adalah tahap interaksi molekul senya$a aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat. Fasa 9 adalah induksi rangsangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respons biologis.

D. Stabilitas Kimia

Stabilitas kimia suatu obat adalah lamanya $aktu suatu obat untuk mempertahanakan integritas kimia dan potensinya seperti yang tercantum pada etiket dalam batas $aktu yang ditentukan8. 4engumpulan dan pengolahan data merupakan langkah menentukan baik   buruknya sediaan yang dihasilkan, meskipun tidak menutup kemungkinan adanya parameter  lain yang harus diperhatikan. 0ata yang harus dikumpulkan untuk jenis sediaan yang berbeda tidak sama, begitu juga untuk jenis sediaan sama tetapi cara pemberiannya lain. >adi sangat  berariasi tergantung pada jenis sediaan, cara pemberian, stabilitas #at aktif dan lain-lain.

0ata yang paling dibutuhkan adalah data sifat, kimia, kimiafisik, dan kerja farmakologi #at aktif (data primer), didukung sifat #at pembantu (data sekunder). Secara reaksi kimia #at aktif dapat terurai karena beberapa faktor diantaranya ialah, oksigen (oksidasi), air (hidrolisa), suhu (oksidasi), cahaya (fotolisis), karbondioksida (turunnya pH

larutan), sesepora ion logam sebagai katalisator reaksi oksidasi. >adi jelasnya faktor luar juga mempengaruhi ketidakstabilan kimia seperti, suhu, kelembaban udara dan cahaya.

Faktor-Faktor yang Memengar!"i Stabilitas Kimia

'asing-masing bahan tambahan baik yang memiliki efek terapetik atau non terapetik  dapat mempengaruhi stabilitas senya$a aktif dan sediaan. Faktor kondisi lingkungan yang utama yang dapat mengurangi stabilitas termasuk di dalamnya 4aparan temperatur yang ekstrim, cahaya, kelembaban dan 3?%. Faktor utama dari bentuk sediaan yang dapat mempengaruhi stabilitas obat, termasuk ukuran partikel, pH, komposisi sistem pelarutan, kompatibilitas anion dan kation, kekuatan larutan ionik, kemasan primer, bahan tambahan kimia yang spesifik dan ikatan kimia dan difusi dari obat dan bahan tambahan. 0alam  berbagai bentuk sediaan reaksi-reaksi ini dapat mengakibatkan rusaknya kandungan #at aktif,

antara lain adalah 1. #idrolisis

=katan amida juga dpt terhidrolisa meskipun kecepatan hidrolisanya lebih lambat disbanding ester. Sebagai contoh prokain akan terhidrolisa apabila di autoklaf, tetapi senya$a  prokainamid tidak terhidrolisa.

@ugus laktam dan a#ometin (imine) dalam ben#odia#epine juga dapat tehidrolisis. Faktor kimia yang dapat menjadi katalis dalam reaksi hidrolisi adalah pH dan senya$a kimia tertentu (contohnya deAtrose dan tembaga dalam kasus hidrolisa ampisilin)

$. %imerisasi

Senya$a tetrasiklin paling umum mengalami epimerisasi. 7eaksi terjadi dengan cepat ketika obat dilarutkan dan terpapar dg pH lebih dari &, mengakibatkan terjadinya perubahan sterik pd gugus dimetilamin. 5entuk epimer dari tetrasiklin seperti epitetrasiklin tidak  memiliki aktifitas anti bakteri.

&. Dekarboksilasi

5eberapa asam senya$a asam karboksilat terlarut seperti para-amini salisilic acid dapat kehilangan 3?% dari gugus karboksil ketika dipanaskan. 4roduk urainya memiliki  potensi farmakologi yang rendah. 5eta-keto dekarboksilasi dpt terjadi pada beberapa antibiotik yg memiliki gugus karbonil pada beta karbon dari asam karboksilat atau anion karboksilat. 0ekarboksilasi akan terjadi pada beberapa antibiotik : 3arbenicillin sodium, 3arbenicillin free acid, +icarcillin sodium, +icarcillin free acid8

'. De"idrasi

0ehidrasi yg dikatalisis oleh asam pd gol tetrasiklin menghasilkan senya$a epianhidrotetrasiklin, senya$a yg tdk memiliki efek anti bakteri dan memiliki efek toksisitas (. )ksidasi

Struktur molekular yang dapat mudah teroksidasi adalah gugus hidroksil yang terikat langsung pada cincin aromatik (contoh pd katekolamin dan morfin), gugus dien terkonjugasi (it  dan asam lemak tak jenuh), cicin heterosiklik aromatik, gugus turunan nitroso dan nitrit dan aldehid (flaoring). 4roduk hasil oksidasi biasanya memiliki efek terapetik lebih rendah. =dentifikasi secara isual bisa terlihat pada perubahan $arna contohnya pada kasus efineprin. ?ksidasi dapat dikatalisa oleh pH ion logam contohnya tembaga dan besi, paparan terhadap oksigen, ;9.

*. Dekomosisi fotokimia

4aparan pada ;9 dapat menyebabkan oksidasi (foto oksidasi) dan fotolisis pada ikatan koalen. Bipedipin, nitroprusin, ribolain, dan fenotia#in sangat tidak stabil terhadap foto oksidasi.

+. Kek!atan ,on

fek dari jumlah elektrolit yang terlarut terhadap kecepatan hidrolisis dipengaruhi oleh kekuatan ion pada interaksi inter ionik. Secara umum konstanta kecepatan hidrolisis  berbanding tebalik dengan kekeuatan ion dan sebaliknya dengan muatan ion, sebagai contoh

obat-obat kation yang diformulasikan dengan bahan ta mbahan anion.1 . er!ba"an /ilai #

0egradasi dari banyak senya$a obat dalam larutan dapat dipercepat atau diperlambat secara ekponensial oleh nilai pH yg naik atau turun dari rentang pH nya. Bilai pH yang di luar rentang dan paparan terhadap temperatur yang tinggi adalah faktor yang mudah mengkibatkan efek klinik dari obat secara signifikan, akibat dari reaksi hidrolisis dan oksidasi. Carutan obat atau suspensi obat dapat stabil dalam beberapa hari, beberapa minggu, atau bertahun-tahun pada formulasi aslinya, tetapi ketika dicampurkan dengan larutan lain yg dapat mempengaruhi nilai pH nya, senya$a aktif dapat terdegradasi dalam hitungan menit.

Sistem pH dapar yang biasanya terdegradasi dari asam atau basa lemah dan garamnya  biasanya ditambahkan ke dalam sediaan cair ditambahkan untuk mempertahankan pHnya  pada rentang dimana terjadinya degradasi obat minimum. 4engaruh pH pada kestabilan fisik 

sistem dua fase contohnya emulsi juga penting, sebagai contoh kestabilan emulsi intraena lemak dirusak oleh pH asam.

"elarutan dari muatan ion yg berla$anan tergantung pada jumlah muatan ionnya dan ukuran molekulnya. Secara umum ion% polialen dengan muatan berla$anan bersifat inkompatibel. >adi inkompatibilitasnya lebih mudah terjadi dengan penambahan sejumlah  besar ion dengan muatan yang berla$anan.1

1. Kestabilan bent!k adat

7eaksi pada kondisi padat relatif bersifat lambat, kecepatan degradasinya dikarakterisasi sesuai dengan kecepatan kinetik orde ! atau sesuai dengan kura signoid. Sehingga obat-obat berbentuk padat dengan titik leleh yang rendah tidak boleh dikombinasikan dengan bahan kimia lain yang dapat membentuk campuran uetectic.

4ada kondisi kelembaban yang tinggi, kecepatan dekomposisinya berubah sesuai dengan kecepatan kinetik orde nol, karena kecepatan dekomposisinya diatur secara relatif  oleh fraksi kecil dari obat yang muncul pada larutan jenuh yang letaknya pada permukaan atau atau di dalamnya.!

11. 2emerat!r

Secara umum kecepatan reaksi kimia meningkat secara eksponensial setiap kenaikan !/ derajat suhu. Faktor nyata yg mengakibatkan kenaikan kecepatan reaksi kimia ini adalah karena aktifasi energi. 6aktu simpan obat pd suhu ruang biasanya akan berkurang D atau !E%* dari $aktu simpan di dalam refrigrator. +emperatur dingin juga dapat mengakibatkan ketidakstabilan. Sebagai contoh refrigerator dapat mengkibatkan kenaikan iskositas pada sediaan cair dan menyebabkan supersaturasi pada kasus lain, dingin atau beku dapat merubah ukuran droplet pd emulsi, dapat mendenaturasi protein atau pada kasus tertentu dapat menyebabkan kelarutan beberapa polimerik obat dapat berkurang.

%. Stabilitas Mikrobiologi

Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan adalah keadaan di mana tetap sediaan bebas dari mikroorganisme atau memenuhi syarat batas miroorganisme hingga batas $aktu tertentu.*

+erdapat berbagai macam #at aktif obat, #at tambahan serta berbagai bentuk sediaan dan cara  pemberian obat. +iap #at, cara pemberian dan bentuk sediaan memiliki karakteristik fisika-kimia tersendiri dan umumnya rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme danEatau memang sudah mengandung mikroorganisme yang dapat mempengaruhi mutu sediaan karena  berpotensi menyebabkan penyakit, efek yang tidak diharapkan pada terapi atau penggunaan

obat dan kosmetik.

?leh karena itu farmakope telah mengatur ketentuan mengenai kandungan mikroorganisme pada sediaan obat maupun kosmetik dalam rangka memberikan hasil akhir 

 berupa obat dan kosmetika yang efektif dan aman untuk digunakan atau dikonsumsi manusia. Stabilitas mikrobiologi diperlukan oleh suatu sediaan farmasi untuk menjaga atau mempertahankan jumlah dan menekan pertumbuhan mikroorgansme yang terdapat dalam sediaan tersebut hingga jangka $aktu tertentu yang diinginkan.

3enis Mikroorganisme yang 2erdaat ada )bat dan Kosmetik 

Factor yang mempengaruhi pertumbuhan mikroorganisme pada sediaan antara lain adalah kesesuaian pH, suhu, kelembapan, keberadaan air, nutrisi, dan factor cahaya. 'ikroorganisme yang dapat mucul pada sediaan kosmetik dan obat diantaranya adalah sebagai berikut:

!. 5akteri @ram 4ositif  • Staphylococcus aureus • Streptococcus pyogenes •  Enterococcus sp.

• Clostridium perfringens • Clostridium tetani

%. 5akteri @ram Begatif  •  Pseudomonas aeruginosa •  Klebsiella •  Enterobacteriae &. Fungi • Candida albicans • Candida parapsilosis •  Malassezia furfur  • Tricophyton spp. • Trichoderma •  Aspergillus spp.

Faktor-Faktor yang Memengar!"i Stabilitas Mikrobiologi

Stabilitas mikrobiologi suatu sediaan dapat dipengaruhi oleh beberap factor, antara lain:

!. Faktor Sifat Fisika-"imia at aktif dan at tambahan

Sifat fisika kimia #at aktif maupun #at tambahan dapat mempengaruhi stabilitas mikrobiologi sediaan. at yang bersifat higroskopik atau hidrofilik rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme. Hal ini berhubungan dengan adanya air yang merupakan media  pertumbuhan bagi mikroorganisme.

Sedangkan untuk #at yang secara alami bersifat sebagai antimikroba, suatu sediaan yang mengandung bahan tersebut pada keadaan tertentu tidak memerlukan penambahan #at  penga$et. 3ontohnya adalah alkohol dalam eliksir. Carutan-larutan dengan kandungan gula yang tinggi, seperti sirup sederhana, resisten terhadap pertumbuhan mikroorganisme. Sebaliknya, larutan sukrosa encer merupakan media makanan yang efisien untuk   pertumbuhan bakteri dan jamur.*

%. Faktor "ontaminasi dari 5ahan 5aku dan 4roses

5ahan baku alami dalam bantuk air yang bebas serbuk atau granula dapat menjadi tempat tumbuhnya mikroorganisme, irus atau pun toksin mikroba. nalisa terhadap bahan- bahan ini dapat menunjukkan keberadaan bakteri, spora Clostridium, Staphylococci, kapang

dan khusunya toksin fungiEjamur.

"emungkinan keberadaan mereka mungkin sudah ada semenjak tahap persiapan  produksi. 5ahan alami yang diekstrak, diproduksi maupun disediakan dalam bantuk cair juga

rentan terhadap kontaminasi mikroorganisme. 3ara penga$etan yang tidak tepat ketiga digunakan utuk menghasilkan produk dalam bentuk larutan, disperse atau pun emulsi dapat mendukung pertumbuhan mikroorganisme @ram negatie seperti Enterobacter spp., E. coli, Citrobacter spp., Pseudomonas spp dan lainnya.

5ahan baku kosmetik dan obat memrlukan perlindungan dri kontaminasi mikroorganisme selama transportasi, penyimpanan dan produksi. 5ahan baku yang terkontaminasi akan menginduksi mikroorganisme ke dalam proses sehingga produk dapat memiliki kandungan mikroorganisme yang berlebihan. 0engan demikian bahan penga$et yang ditambahkan ke dalam sediaan pun menjadi tidak efektif dan tidak memadai lagi sebagai antimikroba.*

F. Stabilitas 2oksikologi

Stabilitas toksikologi adalah ukuran yang menujukkan ketahanan suatu senya$aEbahan akan adanya pengaruh kimia, fisika, mikrobiologi dan farmakologi yang tidak 

menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan. fek toksik dapat dibedakan, menjadi :

!. fek toksik akut, mempunyai korelasi langsung dengan absorpsi #at toksik 

%. fek toksik kronis, #at toksik dalam jumlah kecil diabsorpsi sepanjang jangka $aktu lama, terakumulasi, mencapai konsentrasi toksik akhirnya timbul keracunan.

+oksisitas jangka panjang, efek toksik baru muncul setelah periode $aktu laten yang lama sebagai contoh kerja karsinogenik dan mutagenik. 4enggolongan toksikologi dengan cara lain berdasarkan jenis #at dan keadaan yang mengakibatkan kerja toksik, yaitu : kerja E efek tidak diinginkan, keracunan akut pada dosis berlebih, pengujian terhadap toksisitas dan toleransi pada fase praklinik.

Faktor 4ang Memengar!"i Stabilitas 2osikologi

at kimia disebut Aenobiotik ( eno  < asing), dimana setiap #at kimia baru harus diteliti sifat-sifat toksiknya sebelum diperbolehkan penggunaannya secara luas.&  _dapun faktor-faktor yang menyebabkan toksisitas adalah :

!. 0osis

0osis menentukan apakah suatu #at kimia adalah racun. ;ntuk setiap #at kimia, termasuk air, dapat ditentukan dosis kecil yang tidak berefek sama sekali atau dosis besar  sekali yang dapat menimbulkan keracunan dan kematian.

%. Faktor bahan penyusun a. stabilitas bahan aktif   b.  bahan pembantu

a!  "apar 

'erupakan suatu campuran asam lemah dengan garamnya atau basa lemah dengan garamnya. tujuannya adalah untuk mempetahankan ph, meningkatkan stabilitas obat, meningkatkan kelarutan obat, efek terapetik. "riteria pemilihan dapar, yaitu :

(a) dapar mempunyai kapasitas yang memadai dalam kisaran pH yang dinginkan (untuk  mempertahankan stabilitas obat maka daparnya kecil)

(b) dapar harus aman secara biologis

(c) dapar tidak mempunyai efek merusak stabilitas produk  (d) memperbaiki rasa dan $arna yang dapat diterima

"emungkinan kontaminasi selama pembuatan, penyimpanan dan penggunaan. Sumber kontaminan berasal dari manusia, bahan obat, bahan tambahan, lingkungan, alat-alat dan bahan pengemas. Faktor-faktor yang mempengaruhi aktiitas penga$et:

(a) "oefisien distribusi liphoid-air  yang dipilih penga$et yang larut

(b) Harga pH   karena penga$et yang dapat menimbulkan aktiitas adalah penga$et yang tidak terdisosiasi atau terdapat dalam bentuk molekul yang dapat menembus membran

(c) "onsentrasi, ada yang menghambat pertumbuhan dan juga mematikan sel (d) Suhu, dengan kenaikan suhu berarti terjadi kenaikan aktiitas penga$et

Syarat memilih bahan penga$et, yaitu perlu dipilih bahan yang dapat tersatukan secara fisiologis, tidak toksik, alergi dan sensibilisasi, yang kesemuanya tergantunng dosis, dapat tercampur dengan bahan aktif dan bahan tambahan termasuk $adah dan tutup, tidak   berbau dan tidak berasa, efektif sebagai bakteriostatik atau bakterisid, fungiostatik atau

fungisid serta cukup larut dalam pemba$a hingga mencapai konsentarsi yang memadai.!! c!  Antio$sidan

+erjadinya oksidasi karena dipengaruhi oleh :

!) Harga pH

 semakin tinggi harga pH semakin rendah potensial redoks sehingga oksidasinya

semakin lancar 

%) 3ahaya  sebab cahaya mengandung energi oton yang dapat meningkatkan atau mempercepat proses oksidasi, maka molekul-molekul obat semakin reaktif 

&) ?% atau kandungan ?% akan meningkatkan proses oksidasi ) =on logam berat  berfungsi sebagai katalisator proses oksidasi

4ertimbangan-pertimbangan dalam memilih antioksidan antara lain adalah harus efektif pada konsentrasi yang menurun, tidak toksik, tidak merangsang, dan tidak  menimbulkan ?++, larut dalam pemba$a dan dapat bercampur dengan bahan lainnya.!&

&. Faktor luar. a. cara pembuatan  b.  bahan pengemas

+erbagi atas %, yaitu bahan pengemas primer yaitu bahan pengemas yang langsung  bersentuhan atau kontak dengan sediaan ($adahnya), dan bahan pengemas sekunder, yaitu  bahan pengemas yang tidak bersentuhan langsung dengan sediaan. Syarat dalam pemilihan  bahan pengemas antara lain adalah :

(b) tidak boleh bereaksi dengan produk 

(c) tidak boleh memberikan rasa atau bau paa produk  (d) tidak toksik 

(e) disetujui oleh lembaga kesehatan dunia

(f) harus memenuhi tuntunan tahan banting yang sesuai (g) mudah mengeluarkan isi

(h) menarik 

. kondisi penyimpanan yang meliputi suhu, tekanan, kelembapan dan cahaya.

Suhu penyimpanan sediaan harus dijelaskan karena menyangkut aspek stabilitas dan masa kadalu$arsa sediaan. Suhu penyimpanan menurut farmakope indonesia terdiri dari: (a) 0ingin adalah pada suhu tidak lebih dari 13.

(b) Sejuk adalah penyimpanan pada suhu antara 13 dan !*3.

(c) Suhu "amar adalah penyimpanan pada suhu ruang kerja. Suhu kamar terkendali adalah suhu yang diatur antara !*3 dan &/3.

(d) Hangat adalah penyimpanan pada suhu antara &/3 dan /3. (e) 4anas berlebih adalah penyimpanan pada suhu di atas /3.

4erlindungan dari pembekuan selain resiko kerusakan kemasan ($adah), pembekuan suatu sediaan (artikel) dapat menyebabkan kehilangan kekuatan E potensi, atau merusak dan mengubah sifat sediaan. 4ada etiket E label kemasan harus dicantumkan petunjuk untuk  melindungi sediaan E artikel dari pembekuan. 4enyimpanan di ba$ah kondisi tidak khusus  jika tidak ada petunjuk khusus penyimpanan atau pemabatasan dalam monografi, maka

kondisi penyimpanan termasuk perlindungan terhadap kelembapan, pembekuan dan panas  berlebihan