BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. Epidemiologi dan Insidensi.
Kanker prostat merupakan salah satu penyakit kanker yang terbanyak pada laki-laki dewasa. Penyakit ini juga merupakan penyebab kematian kedua terbanyak yang disebabkan oleh kanker pada laki-laki dewasa di Amerika Serikat, setelah kanker paru dan pada tahun 2007 diperkirakan ± 218.890 kasus baru yang didiagnosa dan 27.050 meninggal dunia yang disebabkan oleh kanker prostat (Jemal A dkk, 2007). Satu dari sepuluh laki-laki dewasa akan terdiagnosa dengan kanker prostat dalam hidupnya dan sepertiganya akan meninggal dunia (Greenlee RT dkk, 2000).
Insiden kanker prostat telah meningkat secara substansial pada banyak negara pada akhir decade ini. 15 sampai 20 tahun sebelumnya, kemungkinan seorang terdiagnosa dengan kanker prostat adalah 4%-6% pada banyak negara industri. Mortalitas memiliki range yang konstan dari 2%-3.5% pada beberapa negara. Oleh karena itu kanker prostat merupakan masalah kesehatan yang serius (Wilson S S dkkl, 2004, Jemal A, 2004).
Beberapa faktor penyebab kanker prostat telah diidentifikasi, seperti pertambahan usia. Kemungkinan perkembangan kanker prostat bagi laki-laki dewasa di bawah usia 40 tahun adalah 1 : 10.000, usia 40 – 59 adalah 1 : 103 dan usia 60 – 79 adalah 1: 8. Bagi orang Afrika-Amerika merupakan paling beresiko terkena kanker prostat bila dibandingkan orang kulit putih. Riwayat
keluarga dengan kanker prostat juga dapat meningkatkan resiko relatif kanker prostat. Onset usia penyakit pada keluarga dengan kanker prostat memiliki pengaruh resiko relatif pada pasien. Jika onset usia 70 tahun, resiko relatif meningkat 4 kali, jika onset usia 60 tahun resiko relatif meningkat 5 kali, dan jika onset usia 50 tahun resiko relatif meningkat menjadi 7 kali. Walaupun bias diagnostik antar negara, perbedaan insidensi ini tampak nyata. Perbedaa ini bisa disebabkan adanya perbedaan pada pola diet (Chan JM dkk, 2005). Studi epidemologi menunjukan insiden kanker prostat secara klinis signifikan menjadi lebih rendah di daerah dimana penduduk mengkonsumsi rendah lemak dan makanan sayuran. Selain itu, penelitian migran menunjukan bila laki-laki yang datang dari negeri dengan resiko rendah berpindah ke Amerika dan mulai mengkonsumsi diet bangsa barat, rata-rata resiko kanker prostat jadi meningkat. Intake lemak total, intake lemak hewan, intake daging merah dihubungkan dengan peningkatan resiko kanker prostat, sedangkan asupan ikan berhubungan dengan penurunan resiko (Carter BS dkk, 1993).
Riwayat keluarga, ras, dan faktor lingkungan dinilai sebagai faktor resiko kanker prostat. Kira-kira 15 – 25 % pasien didiagnosis dengan kanker prostat dilaporkan memiliki satu hubungan darah relatif dengan diagnosa yang sama (Kim HL dkk, 2000, Moyad MA, 2002). Laki-laki dewasa dengan bapak atau saudara laki-laki yang menderita kanker prostat mempunyai resiko dua kali menderita kanker prostat dibandingkan dengan laki-laki dewasa yang tidak memiliki riwayat kanker prostat. Penduduk Afrika-Amerika memiliki insiden lebih tinggi terkenal kanker prostat dibandingkan dengan orang kulit
putih, sementara bangsa Hispanic dan Asia memiliki insiden yang lebih rendah dari orang kulit putih. Pada penelitian ilmiah memperkirakan bahwa resiko kanker prostat yang rendah disebabkan oleh diet rendah lemak, suplemen nutrisi antara lain lycopene, vitamin E dan selenium (Surveillance dkk, 2007).
Kanker prostat di Amerika Serikat menunjukan suatu pergolakan dalam dua dekade terakhir. Sebelum diperkenalkan skrening prostate specific antigen (PSA) pada pertengahan tahun 1980-an, insiden telah meningkat, mencapai 119 per 100.000 pada tahun 1986. Kemudian, setelah diperkenalkan skrening PSA, insiden mencapai duakali lipat, puncaknya pada 237 per 100.000 pada tahun 1992 (Surveillance dkk, 2008). Sementara itu, mortalitas kanker prostat di Amerika Serikat menurun secara stabil, penurunan mencapai 37 % sejak tahun 1992, dari 39,2 per 100.000 menjadi 24,6 per 100.000. penurunan angka kematian paling menonjol pada pria berusia 65-69; pada angka kematian kelompok usia ini menurun 46 %. Namun, penurunan substantial telah terjadi dalam semua kelompok umur dengan penurunan 30% yang diamati pada pria berusia 50-59 tahun dan penurunan 33% pada pria berusia lebih dari 80 tahun (American Cancer Society, 2003).
Penggunaan skrening PSA di Amerika Serikat telah secara dramatis meningkatkan kemungkinan bahwa seorang pria akan didiagnosa dengan kanker prostat dalam hidupnya. Didasari pada insiden kanker prostat pada tahun 2002-2004, kemungkinan seumur hidup terdiagnosa kanker prostat adalah 17%, naik dari sebelumnya 9% pada tahun 1984-1986 (Surveillance dkk, 2007).
Gambar 1. Usia kanker prostat disesuaikan dengan tingkat kematian per 100000
laki-laki dari beberapa negara pada tahun 2000.
2.2. Prostate Specific Antigen (PSA)
Test PSA telah merevolusi dalam mendeteksi serta pemantauan pengobatan kanker prostat. Namun, penerapannya dalam deteksi dini masih diperdebatkan terutama skrening kanker prostat pada populasi laki-laki dewasa yang asimtomatik (Kirby R dkk, 2004).
Penelitian pada awal 1980-an telah memperlihatkan bahwa serum Prostate Specific Antigen (PSA) memiliki sentifitas tes untuk kanker prostat tahap lanjut dan bermanfaat sebagai biomarker untuk memonitor progrestifitas pada kanker prostat. Pada akhir tahun 1980-an penelitian juga menunjukan bahwa PSA juga bisa sebagai biomarker sensitif untuk kanker prostat stadium awal dan penilaian serum bisa ditujukan kepada deteksi dini kanker prostat (WJ Catalona dkk, 1991, TA Stamey dkk, 1987) .
Prostate Specific Antigen (PSA) merupakan suatu glycoprotein yang dihasil oleh sel epithel pada acini dan duktus dari kelenjar prostat. PSA berkonsentrasi dijaringan prostat dan PSA serum normalnya sangat rendah. Kerusakan pada arsitektur jaringan prostat normal seperti pada prostatic disease, inflamasi atau trauma, akan menyebabkan banyaknya jumlah PSA yang masuk ke dalam sirkulasi. Peningkatan level PSA serum dijadikan sebagai marker penting pada beberapa prostate disease antara lain benign prostatic hyperplasia, prostatitis, dan kanker prostat. Prostatic Intraepithelial Neoplasia (PIN) tidak menunjukan peningkatan level PSA serum (Kirby R dkk, 2004, WJ Catalona dkk, 1991). PSA disekreasi kedalam cairan seminal
oleh sel epithel luminal dari duktus prostat, acini dan kelenjar dari periuretral (Montironi R dkk, 2000).
Penelitian juga telah menunjukan bahwa PSA hadir pada serum dalam beberapa bentuk molecular (Christensson A et al, 1990, Christensson A et al, 1993). Penelitian terdahulu menggambarkan keuntungan potensial pada penggunaan bentuk molecular PSA untuk meningkatkan manfaat klinis test PSA pada deteksi dini kanker prostat. Penelitian juga telah memperlihatkan kegunaan bentuk PSA yang lebih spesifik yang terdapat pada serum yang dapat meningkatkan kemampuan dari PSA untuk membedakan antara pasien dengan kanker prostat dan yang jinak (Stenman U-H dkk, 1991, Luderer AA, 1995).
Penemuan keberadaan PSA di dalam serum dalam beberapa bentuk molekular menambah manfaat klinik pada test PSA. Bentuk yang besar termasuk di dalamnya non komplek atau free PSA dan komplek PSA dengan serine protease inhibitor α1-antichymotrypsin (ACT) dan α2-macroglobulin
Tabel 1. Molecular Forms of Prostate-Specific Antigen (Lilja H dkk, 1991)
Formal Name Common Name Description Total PSA Free PSA PSA Complexes t-PSA f-PSA PSA-ACT PSA-MG PSA-PCI PSA-AT PSA-IT
All immunodetectable forms in serum, primarily f-PSA and PSA-ACT
Noncomplexed PSA; may be proteolytically active or inactive in seminal fluid, only inactive in serum
PSA covalently bound to α1-antichymotrypsin inhibitor; synonymous with PSA complex: major immunodetectable form in serum
PSA covalently linked and encapsulated by α2-macroglobulin; not detected in immunoassays; synonymous with occult PSA
PSA covalently bound to protein C inhibitor; minor component in seminal fluid; not detected in serum PSA covalently bound to α1-antitrypsin; trace component in serum
PSA covalently bound to inter-alpha-typsin inhibitor; trace component in serum
PSA : Prostate-specific antigen
Modified from McCormack and associates
Gambar 2. Carter HB, Epstein JI, Partin AW: Influence of age and prostate- Specific antigen on the chance of curable prostate cancer among men with nonpalpable disease. Urology 1999.
Dalam rangka meningkatkan deteksi dini kanker prostat, PSA serum yang dianjurkan pada cut off 3 ng/ml. Lodding dkk (1998) melaporkan bahwa lebih kurang 15% dari kanker prostat dideteksi dengan pemeriksaan level PSA serum antara 3 dan 4 ng/ml memiliki pertumbuhan extraprostat. Selanjutnya, untuk ambang PSA 3 ng/ml, rata-rata negatif biopsi meningkat, Hessel et al memperkirakan 70-80% (Hessels D dkk, 2004).
Thompson et al for the Prostate Cancer Prevention Trial, dilaporkan pada randomised, prostpective study pada 18.882 laki-laki dewasa berumur > 55 tahun, dengan level PSA < 3.0 ng/ml dan DRE normal selama 7 tahun dengan dilakukan pemeriksaan DRE dan PSA setiap tahun dilakukan dari tahun 1993 sampai tahun 2003 pada 221 center di Amerika. Biopsi dianjurkan pada PSA > 4.0 ng/ml atau DRE yang abnormal (Thompson IM dkk, 2005).
Amerika Urologic Association merekomendasikan biopsi jarum pada prostat pada laki-laki dengan nilai PSA lebih dari 4 ng/ml, atau pada DRE di jumpai prostat yang tidak normal (AUA Commentary, 2000).
2.3. Gleason Greading System
Hasil biopsi menyediakan informasi yang sangat penting bagi pasien dan dokter yang akan menjadi dasar dalam mengambil keputusan managemen perawatan. Disamping level PSA pra biopsi, tumor volum ( persentase cor biopsi dan jumlah nilai core positif) dan grade histologi tumor termasuk faktor yang sangat penting. Peningkatan berat tumor dan poor histologic differentiation dihubungkan dengan tingginya resiko metastase disease,
meningkatkan kegagalan pengobatan dan kesalahan diagnosis (Sebo TJ dkk, 2000).
Analisa histologi didasari pada Gleason greading system dimana dijadikan sebagai gold standard untuk klasifikasi adenocarcinoma prostat (Gleason DF, 1992).
Gleason grading system pada kanker prostate merupakan metode yang paling banyak digunakan untuk penelitian dan penggunaan sehari-hari oleh dokter di seluruh dunia. Metode ini dikembangkan oleh Dr. Donald F Gleason, Seorang pathologist di Minnesota, dan anggota administration cooperative urological research group (VACURG) (Gleason DF, 1990).
Gleason grading system sepenuhnya berdasarkan pada susunan pola histologi dari sel karsinoma pada pewarnaan H&E potongan jaringan prostat. Khususnya, metode ini merupakan salah satu kategori gambaran histologi pada pembesaran rendah ( x 10-40 ) dengan tingkat difensiasi kelenjar dan gambaran pertumbuhan tumor pada jaringan ikat prostat. Sembilan gambaran pertumbuhan di gabungkan ke dalam lima grade dan digambarkan oleh DR Gleason. Lima gambaran dasar digunakan untuk menghasilkan skor histologi, yang mana memiliki range antara 2 sampai 10, dengan menambah primary grade pattern dan secondary grade pattern (Gleason DF, 1990).
Gambar 3. Gambar yang memperlihatkan original Gleason Grading
Tabel 2. The five patterns according to the original Gleason Five The five patterns according to the original Gleason Five(Gleason DF,1990)
Pattern 1 :
Very well-differentiated, small, closely packed, uniform glands in essentially circumscribed masses
Pattern 2 :
Similar to pattern 1 but with moderate variation in size and shape of glands and more atypia in the individual cells; cribriform pattern may be present, still essentially circumscribed, but more loosely arranged
Pattern 3 :
Similar to pattern 2 but marked irregularity in size and shape of glands, with tiny glands or individual cells invading stroma away from circumscribed masses or solid cords and masses with easily identifiable glandular differentiation within most of them
Pattern 4 :
Lange clear cells growing in diffuse pattern resembling hypernephroma; may show gland formation
Pattern 5 :
Very poorly differentiated tumours; usually solid masses or diffuse growth with little or no differentiation into glands
Gambar 4
Adenocarcinoma Prostat-Gleason pattern 1 (H&E,x200)
Gambar 5
Adenocarcinoma Prostat-Gleason pattern 2 (H&E,x100)
Gambar 6
Adenocarcinoma Prostat-Gleason pattern 3 (A:H&E,x200; B:H&E,x400)
Gambar 7
Adenocarcinoma Prostat-Gleason pattern 4 (H&E,x100)
Gambar 8
Adenocarcinoma Prostat-Gleason pattern 5 (H&E,x200)
Tabel 3. ISUP Modified Gleason System.
ISUP Modified Gleason System. (Epstein Jl et al, 2005)
Pattern 1 :
Circumscribed nodule of closely packed but separate, uniform, rounded to oval, medium-sized acini (larger glands than pattern 3)
Pattern 2 :
Like pattern 1, fairly circumscribed, yet at the edge of the tumor nodule there may be minimal infiltration
Glands are more loosely arranged and not quite as uniform as Gleason pattern 1 Pattern 3 :
Discrete glandular units
Typically smaller glands than seen in Gleason pattern 1 or 2 Infiltrates in and amongst nonneoplastic prostate acini Marked variation in size and shape
Smoothly circumscribed small cribriform nodules of tumor Pattern 4 :
Fused microacinar glands
III-defined glands with poorly formed glandular lumina Large cribriform glands
Cribriform glands with an irregular border Hypernephromatoid
Pattern 5 :
Essentially no glanular differentiation, composed of solid sheets, cords or single cells Comedocarcinoma with central necrosis surrounded by papillary, cribriform, or solid
