5 BAB II
LANDASAN TEORI A. Tinjauan Pustaka 1. Sediaan Lepas Lambat
Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan obatnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat seluruhnya, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan-lahan supaya pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat. Tipe obat yang disebutkan terakhir dikenal sebagai sustained-release (SR), sustained-action (SA), prolonged-action (PA), controlled-release (CR), extended-release (ER), timed-release (TR), dan long-acting (LA) (Ansel et al., 2005).
Secara umum tujuan dari bentuk sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan obat pada kadar terapetik darah atau jaringan untuk periode yang diperpanjang (Jantzen and Robinson, 1996). Untuk beberapa keadaan penyakit, bentuk sediaan obat yang ideal adalah mampu memberikan konsentrasi obat pada tempat aksi dicapai secara cepat dan kemudian secara konstan dipertahankan selama waktu pengobatan yang diinginkan. Pemberian obat dalam dosis yang cukup dan frekuensi yang benar dalam bentuk sediaan konvensional peroral akan menghasilkan konsentrasi obat terapetik steady state di plasma secara cepat dan dipertahankan dengan pemberian berulang.
Namun terdapat sejumlah keterbatasan dari bentuk sediaan konvensional peroral. Keterbatasan itu antara lain:
1. Melepaskan secara cepat seluruh kandungan dosis setelah diberikan.
2. Konsentrasi obat dalam plasma dan di tempat aksi mengalami fluktuasi sehingga tidak mungkin mempertahankan konsetrasi terapetik secara konstan selama waktu pengobatan, fluktuasi konsentrasi obat dapat menimbulkan overdosis atau underdosis.
3. Obat dengan t1/2pendek membutuhkan frekuensi pemberian lebih sering untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam range terapi.
4. Frekuensi pemberian obat yang lebih sering dapat menyebabkan pasien lupa sehingga seringkali menyebabkan kegagalan terapi (Collett and Moreton, 2002).
Terdapat beberapa istilah untuk menjelaskan bentuk sediaan lepas lambat (terkendali), yaitu:
a. Delayed release menunjukkan bahwa obat tidak segera dilepaskan setelah
diberikan tetapi setelah beberapa waktu kemudian, contoh: tablet lapis enterik, kapsul pulsatile-release.
b. Repeat action menunjukkan bahwa suatu dosis individual dilepaskan
dengan segera setelah diberikan dan dosis kedua atau ketiga kemudian dilepaskan pada interval tertentu, contoh: Vitalong C®.
c. Prolonged release menunjukkan bahwa obat tersedia selama periode
absorpsi yang lebih panjang dibandingkan bentuk sediaan konvensional.
Namun akibatnya onset obat tertunda karena kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan lebih lambat, contoh: Quibron®.
d. Sustained release menunjukkan suatu pelepasan awal dari obat yang
cukup untuk memberikan dosis terapetik setelah pemberian dan kemudian
memberikan suatu pelepasan bertahap dalam suatu periode yang lama, contoh: Quibron®.
e. Bentuk sediaan Extended release melepaskan obat dengan lambat sehingga konsentrasi obat dalam plasma dipertahankan pada kadar terapetik selama suatu periode yang lama (biasanya antara 8 dan 12 jam), contoh: Quibron®.
f. Bentuk sediaan Controlled release melepaskan obat pada kecepatan yang konstan dan memberikan konsentrasi obat dalam plasma yang tetap pada setiap waktu, contoh: Deflamat®.
g. Bentuk sediaan Modified release didefinisikan oleh USP sebagai bentuk sediaan yang karakter waktu dan tempat pelepasan obatnya dipilih untuk mendapatkan tujuan terapetik yang tidak diperoleh dengan sediaan konvensional, contoh: Quibron®.
Tujuan dari sediaan lepas lambat adalah melepaskan obat secara cepat untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis berikutnya. Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan barrier kimia atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik. Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya adalah sebagai berikut (Ansel et al., 2005) :
a) Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah b) Mengurangi frekuensi pemberian obat
c) Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien d) Mengurangi efek samping yang merugikan e) Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan
Gambar 1 menunjukkan pelepasan dari sediaan lepas lambat yang tidak mengalami fluktuasi kadar obat dalam darah, sedangkan sediaan konvensional memerlukan pemberian berulang untuk mempertahankan konsentrasi obat dalam range terapi.
Gambar 1. Profil kadar obat dalam plasma Vs waktu yang menunjukkan perbedaan antara pelepasan terkontrol orde nol (zero-order release), pelepasan lambat orde satu (sustained release) dan pelepasan dari sediaan tablet atau kapsul konvensional (immediate release) (Siregar dan Wikarsa, 2010).
Sedangkan kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah : 1. Biaya produksi lebih mahal dibandingkan sediaan konvensional
2. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat lepas secara cepat
3. Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis
4. Jika penderita mendapat reaksi samping obat atau secara tiba-tiba mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional
5. Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki dosis besar (500 mg) 6. Tidak semua zat aktif sesuai dengan sediaan lepas lambat (Siregar dan
Wikarsa, 2010).
Faktor faktor biologi yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas lambat peroral diantaranya adalah (Siregar dan Wikarsa, 2010) :
a. Waktu paruh biologis (t1/2)
Obat dengan t1/2 yang pendek merupakan calon yang baik untuk diformulasi dalam sediaan lepas lambat. Namun obat dengan t1/2 sangat pendek memerlukan dosis yang sangat besar dalam setiap unit sediaan untuk mempertahankan pelepasan terus-menerus. Secara umum obat dengan t1/2 yang lebih kecil dari 2 jam seperti furosemid dan levodopa adalah calon yang jelek untuk sediaan lepas lambat.
b. Absorpsi
Jika kita berasumsi waktu tinggal obat dan bentuk sediaan dalam tempat absorpsi saluran gastrointestinal adalah 8-12 jam, maka t1/2 absorpsi maksimum seharusnya sekitar 3-4 jam. Sebaliknya, sediaan obat sampai di tempat absorpsi sebelum obat dilepaskan secara menyeluruh. Hal ini berhubungan dengan konstanta kecepatan absorbsi minimum yaitu 0,17- 0,23 jam-1. Senyawa yang mempunyai konstanta kecepatan absorpsi yang rendah merupakan calon obat yang jelek untuk sediaan lepas lambat.
c. Metabolisme
Obat yang dimetabolisme secara signifikan sebelum diabsorpsi baik di lumen atau jaringan intestinal akan menunjukkan bioavailabilitas yang rendah.
Faktor fisika kimia yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas lambat peroral (Jantzen and Robinson, 1996) adalah :
a. Ukuran dosis
Jika dosis oral lebih besar dari 0,5 g, maka obat tersebut bukan merupakan kandidat yang baik untuk dibuat sediaan lepas lambat karena ukuran produk akan sangat besar.
b. Kelarutan
Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (< 0,01 mg/ml) sudah bersifat lepas lambat, pelepasan obat dari bentuk sediaan dalam cairan gastrointestinal dibatasi oleh kecepatan disolusinya.
c. Koefisien partisi
Senyawa dengan koefisien partisi yang rendah akan mengalami kesulitan menembus membran sehingga bioavailabilitasnya rendah.
d. Stabilitas
Untuk obat yang tidak stabil dalam usus halus akan menunjukkan penurunan bioavailabilitas jika diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.
2. Formulasi Sediaan Lepas Lambat
Tujuan formulasi sediaan lepas lambat adalah melepaskan obat secara cepat untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis berikutnya. Untuk formulasi sediaan lepas lambat digunakan suatu barrier kimia atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau
plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik (Collett and Moreton, 2002).
Sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam sistem berikut ini :
a. Sistem monolitik atau matrik
Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu:
1). Matrik koloid hidrofilik, partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang larut (soluble matrix) dan obat dilepaskan ketika matrik terlarut atau mengembang
2). Matrik lipid atau polimer tidak larut, partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang tidak larut (insoluble matrix) dan obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik dan melarutkan partikel obat. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air untuk melarutkan channeling agent sehingga membentuk matrik yang porous dan berkelok-kelok. Partikel obat terlarut dalam medium air, dan mengisi porous yang dibentuk channeling agent, berdifusi keluar dari matrik.
b. Sistem terkontrol membran atau reservoir
Dalam sistem ini membran berfungsi sebagai pengontrol kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan. Agar obat dapat berdifusi keluar maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya dengan hidrasi air di saluran gastrointestinal, atau obat yang terlarut dalam komponen membran seperti plasticizer. Tidak seperti sistem matrik hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak mengalami erosi.
c. Sistem pompa osmotik (osmotic pump)
Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu membran yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan dalam suatu tablet inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat ketika kontak dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran semipermeable (dapat dilewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan melarutkannya).
Pada saat tablet inti terlarut maka timbul tekanan hidrostatik dan menekan larutan obat keluar melewati lubang membran (Collett and Moreton, 2002).
d. Sistem mikroenkapsulasi
Mikroenkapsulasi adalah suatu proses penyalutan tipis suatu bahan inti baik berupa padatan, cairan atau gas dengan suatu polimer sebagai dinding pembentuk mikrokapsul. Mikrokapsul yang terbentuk dapat berupa partikel atau bentuk agregat, dan biasanya memiliki rentang ukuran partikel antara 5-5
metode dan ukuran partikel bahan inti yang digunakan.
Mikroenkapsulasi memberikan sarana untuk mengubah komponen dalam bentuk cairan menjadi partikel padat dan melindungi materi dari pengaruh lingkungan (Lachman et al., 1994).
e. Sistem resin penukar ion
Sistem penghantaran obat menggunakan resin penukar ion secara teoritis kebal terhadap kondisi pH saluran cerna. Pada sistem ini, granul resin yang mengandung obat dicampur dengan polimer untuk menahan kecepatan pengembangan dalam air, kemudian disalut dengan polimer permeabel terhadap air seperti etilselulosa yang beraksi sebagai barrier (Indrawati, 2011).
3. Pemeriksaan Kualitas Granul
Pemeriksaan granul dilakukan untuk mendapatkan tablet yang baik.
Keseragaman bentuk granul menyebabkan keseragaman bentuk tablet, sehingga akan dihasilkan massa tablet yang tetap dengan ketepatan takaran yang tinggi. Pemeriksaan kualitas granul meliputi: berat jenis ruah, berat jenis mampat, distribusi ukuran partikel, dan kandungan lembab. Uji pemeriksaan kualitas granul perlu dilakukan sebelum proses penabletan.
a. Berat jenis ruah (bulk density) dan berat jenis mampat (tapped density) Bulk density adalah massa partikel yang menempati suatu unit volume tertentu. Bulk density merupakan parameter penting untuk proses pengembangan dan pembuatan sediaan padat. Sekarang digunakan dalam menentukan jumlah serbuk yang dapat masuk dalam ruang kompresi.
Sedangkan tapped density adalah massa partikel yang menempati suatu unit volume tertentu setelah adanya hentakan dalam periode waktu tertentu. Nilai tapped density umumnya lebih tinggi untuk partikel yang bentuknya teratur (misalnya: bola), dibandingkan dengan partikel berbentuk tidak teratur seperti jarum. Distribusi ukuran partikel mempengaruhi sifat alir serbuk halus. Berat jenis ruah dan berat jenis mampat granul menggambarkan porositas, kompresibilitas, dan sifat alir dari granul (Zhang et al.,2009).
b. Distribusi ukuran partikel
Ukuran granul dapat berkisar dari yang sangat kasar dengan diameter sekitar 10 mm (1 cm), hingga sangat baik, mendekati dimensi koloid dengan ukuran diameter kurang dari 1µm. Untuk menampilkan ukuran partikel granul yang diberikan, United States Pharmacopecia (USP) menggunakan istilah-istilah deskriptif yaitu sangat kasar, kasar, cukup kasar, halus, dan sangat halus, yang terkait dengan proporsi bubuk yang mampu melewati lubang saringan standar dari berbagai kehalusan dalam periode tertentu ketika diberikan guncangan, umumnya dalam saringan shaker mekanis. Tabel I menyajikan nomor mesh ayakan standar dan ukuran lubang masing-masing mesh ayakan tersebut yang dinyatakan dalam milimeter dan mikron. Ayakan untuk pengujian dan pengukuran umumnya terbuat dari kawat kain tenun dari bahan kuningan, perunggu, atau kawat lain yang cocok, yang tidak dilapisi atau disepuh (Ansel et al., 2011).
Tabel 1. Daftar nomor mesh ayakan dan ukuran lubang ayakan (Ansel, et al., 2011)
Sieve Number Sieve Opening
2,0 9,50 mm
3,5 5,60 mm
4,0 4,75 mm
8,0 2,36 mm
10,0 2,00 mm
20,0 850,00 µm
30,0 600,00 µm
40,0 425,00 µm
50,0 300,00 µm
60,0 250,00 µm
70,0 212,00 µm
80,0 180,00 µm
100,0 150,00 µm
120,0 125,00 µm
200,0 75,00 µm
230,0 63,00 µm
270,0 53,00 µm
325,0 45,00 µm
400,0 38,00 µm
c. Kandungan Lembab (Moisture Content)
Kandungan lembab merupakan banyaknya kadar air yang ada didalam suatu granulat. Kadar air serbuk maupun campuran serbuk sangat dipengaruhi oleh kelembaban relatif lingkungan. Perubahan kelembaban relatif lingkungan dapat meningkatkan kadar air partikel sehingga meningkatkan pula gaya kohesif adhesif. Partikel yang memiliki kadar air tinggi akan mengganggu. Kandungan lembab yang baik adalah 1-5% (Voight, 1994).
4. Pemeriksaan Kualitas Massa Tablet
a. Waktu Alir
Waktu alir adalah waktu yang diperlukan serbuk atau granul untuk mengalir melalui corong. Sifat aliran dipengaruhi oleh bentuk partikel dan ukuran
partikel melalui gaya kohesi diantara partikel. Sifat aliran ini dapat diperbaiki melalui bahan pelicin yang menurunkan gesekan antar partikel.
Uji dilakukan dengan menimbang 100 g granul, dimasukkan kedalam alat penguji waktu alir yang berupa corong yang ditutup pada lubang keluarnya.
Penutup dibuka kemudian alat pencatat waktu dihidupkan sampai semua serbuk atau granul keluar dari corong. Begitu semua granul keluar stopwatch dimatikan. Waktu yang diperlukan untuk keluarnya serbuk atau
granul dicatat sebagai waktu alirnya, kemudiaan dihitung kecepatan alirnya sebagai banyaknya serbuk yang mengalir tiap satuan waktu (Banker and Anderson, 1986). Kecepatan alir granul yang baik adalah tidak kurang dari 10 gram perdetik untuk 100 gram granul (Parrot, 1971).
b. Sudut Diam
Sudut diam adalah sudut maksimum yang dibentuk permukaan serbuk dengan permukaan horizontal pada waktu berputar. Bila sudut diam lebih kecil atau sama dengan 30° biasanya menunjukkan bahwa bahan dapat mengalir bebas, bila sudutnya lebih besar atau sama dengan 40° biasanya daya mengalirnya kurang baik (Banker and Anderson, 1986).
c. Uji Pengetapan
Indeks pengetapan granul ditentukan setelah dilakukan penghentakan terhadap sejumlah granul sehingga diperoleh volume yang konstan. Pada saat volume konstan partikel serbuk berada pada kondisi paling mampat.
Sifat fisik massa granul yang baik memiliki harga pengetapan lebih kecil dari 20% (Lachman et al., 1994). Karakteristik laju alir serbuk dapat
dianalisis dan dikategorikan berdasarkan metode Index Compressibility (Carr Index) dan Hausner Ratio. Nilai Carr Index dan Hausner Ratio diperoleh dari hasil pengukuran bulk density dan tapped density serbuk.
Kategori kemampuan laju alir serbuk dapat dilihat pada Tabel II.
Tabel II Kategori Karakteristik Laju Alir Serbuk (Anonim, 2007)
Karakteristik Aliran Angle of Repose (0)
Carr Index (%)
Hausner Ratio (%)
Excellent 25-30 1,00-1,11
Good 31-35 11-15 1,12-1,18
Fair 36-40 16-20 1,19-1,25
Passable 41-45 21-25 1,26-1,34
Poor 46-55 26-31 1,35-1,45
Very poor 56-65 31-37 1,46-1,59
Very very poor >66 > 38 > 1,60
d. Kompaktibilitas
Uji kompaktibilitas dilakukan untuk mengetahui kemampuan granul saling melekat menjadi massa yang kompak, digunakan mesin tablet single punch dengan tekanan yang diatur berdasarkan kedalaman punch atas turun ke ruang die. Kompaktibilitas ditunjukan dengan kekerasan tablet yang dihasilkan.
5. Pemeriksaan Kualitas Tablet
Pemeriksaan kualitas tablet meliputi: keseragaman sediaan dan kekerasan.
a. Keseragaman sediaan
Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metode, yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan. Uji keseragaman bobot dilakukan jika zat aktif merupakan bagian terbesar dari tablet dan cukup mewakili keseragaman kandungan. Keseragaman
bobot bukan merupakan indikasi yang cukup dari keseragaman kandungan jika zat aktif merupakan bagian terkecil dari tablet atau jika tablet bersalut gula. Oleh karena itu, umumnya farmakope mensyaratkan tablet bersalut dan tablet yang mengandung zat aktif 50 mg atau kurang dan bobot zat aktif lebih kecil dari 50% bobot sediaan, harus memenuhi syarat uji keseragaman kandungan yang pengujiannya dilakukan pada tiap tablet (Syamsuni, 2007). Dari hasil penetapan kadar yang diperoleh seperti yang tertera dalam masing-masing monografi, dihitung jumlah zat aktif dari masing-masing 10 tablet dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen. Kecuali dinyatakan lain dalam monografi, persyaratan keseragaman kandungan dipenuhi, jika jumlah zat aktif dari masing-masing 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara keseragaman kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (Depkes RI, 1995).
b. Kekerasan
Kekerasan adalah batasan yang dipakai untuk manggambarkan ketahanan tablet melawan tekanan-tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan, dan terjadinya keretakan tablet selama pengemasan, pengangkutan, dan pemakaian (Banker and Anderson, 1986). Faktor-faktor yang mempengaruhi kekerasan tablet adalah tekanan kompresi dan sifat bahan yang dikempa. Kekerasan pada umumnya diperiksa dengan alat yang
dinamakan Hardness Tester (Voigt, 1994). Tablet lepas lambat yang baik memiliki kekerasan antara 10-20 kg (Lachman et al., 1994)
7. Disolusi
Disolusi merupakan proses bergantung waktu atau kinetik yang menggambarkan tahap akhir pelepasan obat, yang pada akhirnya dibutuhkan sebelum obat dapat diabsorbsi atau memberikan efek farmakologis. Untuk bentuk sediaan pelepasan segera, kecepatan pelepasan dan disolusi obat dibandingkan kecepatan transit melewati usus dan profil permeabilitas usus halus terhadap obat menentukan kecepatan dan besar absorbsi obat. Selain itu disolusi juga dikatakan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan karena aksi dari cairan yang menghasilkan suatu dispersi homogen bentuk ion (dispersi molekuler) sedangkan kecepatan pelarutan atau laju pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat kimia atau senyawa obat ke dalam medium tertentu dari suatu padatan (Sinko, 2006). Proses disolusi obat dari suatu matrik ditunjukkan pada gambar 2.
Gambar 2. Disolusi obat dari suatu padatan matrik (Martin et al, 1993)
Secara keseluruhan kecepatan disolusi dapat digambarkan oleh persamaan Noyes-Whitney yang mirip dengan hukum difusi Fick (Shargel and Yu, 1999).
Hukum difusi Fick secara matematik dinyatakan sebagai berikut:
= - DS atau J = - DS dC
dX ... ... (1)
Keterangan
J = fluks atau jumlah obat yang larut per satuan waktu melalui satu satuan luas permukaan dengan arah tegak lurus (mg.cm-2det-1)
D = tetapan kecepatan difusi (cm-2det-1) S = luas permukaan (cm2)
dC/dX = gradien konsentrasi
Apabila tebal lapisan jenuh = h, maka jarak yang ditempuh oleh obat untuk berdifusi mencapai pelarut dX = h. Perubahan konsentrasi dC = perubahan kadar obat pada lapisan jenuh Cs, dan kadar obat yang terlarut dalam pelarut adalah C.
Substitusinya ke dalam persamaan Fick akan memberikan persamaan:
dW/dt = DS
h (Cs C) ... (2)
Jika W = C x V, maka:
= (Cs C) ... . (3) -Whitney (Parrott, 1971) yang secara matematik diungkapkan sebagai berikut:
dW
dt = - C) (4)
permukaan total efektif partikel, Cs = konsentrasi obat pada lapisan jenuh, dan
C = konsentrasi obat dalam pelarut. Pada kondisi sink jika Cs jauh lebih besar dari C, maka kecepatan pelarutannya menjadi:
dW
dt = - (5)
Laju pelepasan obat dari matrik seketika (sesaat) pada waktu t adalah sebagai berikut:
=
(6) biasanya A>>Cs, maka persamaan (6) menjadi:
Q = (2ADCst)1/2
(7) Untuk pelepasan suatu obat dari sistem pemberian tipe matrik polimer homogen, persamaan (7) menunjukkan jumlah obat yang terlepas adalah sebanding dengan akar kuadrat A (jumlah obat total dalam satuan volume matrik); D, koefisien difusi obat dalam matrik; Cs, kelarutan obat dalam matrik polimer; dan t adalah waktu. (Martin et al., 1993)
Persamaan (7) dapat disederhanakan menjadi :
Q = k . t1/2 (8)
k adalah tetapan, jika pelepasan obat mengikuti orde nol maka jumlah obat yang dilepaskan terhadap akar waktu memberikan hubungan yang linear.
Untuk menentukan mekanisme yang dominan dalam proses pelepasan obat, Ritger dan Peppas memberikan suatu persamaan sebagai berikut:
Mt
M ktn
... (9)
k dan n adalah konstanta yang tergantung dari karakteristik sistem obat- polimer. Eksponen difusi, n, tergantung dari geometri bentuk sediaan yang menentukan mekanisme fisis pelepasan obat. Berdasarkan penentuan
eksponen difusi (n) dapat memberikan informasi tentang mekanisme fisis kontrol pelepasan obat dari bentuk sediaan (tabel III). Penggambaran kurva pelepasan obat tersaji pada gambar 3. Untuk sistem yang menunjukkan case transport maka mekanisme yang dominan dalam pelepasan obat adalah akibat
relaksasi gel yang mengembang. Anomalous transport terjadi akibat gabungan mekanisme difusi Fick dan relaksasi polimer (Colombo et al., 2007).
Tabel III. Mekanisme transport obat (Colombo et al., 2007)
Eksponen difusi (n) Tipe transport
Bentuk Plane sheet
Bentuk silinder
Bentuk bola
0,5 0,45 0,43 Difusi Fick
0,5 < n < 1 0,45 < n <
0,89
0,43 < n
< 0,85
Anomalous transport
1 0,89 0,85 Case II transport
n > 1 n > 0,89 n > 0,85 Super case II transport
Gambar 3 anamolous release
( ), dan pelepasan orde nol (zero order release) atau case II transport ( )
7. Orde Pelepasan a. Orde Nol
Pada sistem orde nol terjadi pelepasan obat dengan kecepatan konstan.
Kecepatan pelepasan tidak tergantung pada konsentrasi. Sistem pelepasan ini merupakan sistem pelepasan yang ideal untuk sediaan sustained release.
b. Orde Satu
Kecepatan pelepasan pada sistem ini bergantung pada konsentrasi.
Kecepatan pada waktu tertentu sebanding dengan konsentrasi obat yang tersisa dalam sediaan pada saat itu.
c. Higuchi
Kinetika pelepasan ini diselidiki oleh T. Higuchi sehingga disebut juga pelepasan Higuchi. Laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut umumnya akan mengikuti sistem pelepasan Higuchi. Higuchi menegaskan laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut ini terutama dipengaruhi oleh porositas dan kerumitan (turtuositas) matrik. Porositas menggambarkan pori-pori atau saluran yang dapat dipenetrasi oleh cairan disekitarnya sedangkan turtuositas memperhitungkan peningkatan jalan difusi karena berkeloknya pori-pori. Turtuositas cenderung mengurangi jumlah obat yang terlepas pada interval waktu yang diberikan (Martin et al., 1993).
8. Tinjauan Bahan a. Kaptopril
Kaptopril mengandung tidak kurang dari 97,5 % dan tidak lebih dari 102,0 % C9H15NO3S, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan.
Pemerian serbuk hablur putih atau hampir putih, bau khas seperti sulfida.
Melebur pada suhu 104o sampai 110oC. Kelarutan mudah larut dalam air, dalam methanol, dalam etanol, dan dalam kloroform (Depkes RI, 1995).
Kaptopril sangat stabil pada pH asam (Patchett et al., 1980),
C9H15NO3S BM 217.3
epkes RI
Kaptopril adalah senyawa aktif yang berfungsi sebagai inhibitor angiotensin converting enzyme (ACE) yang banyak digunakan untuk
pengobatan gagal jantung dan hipertensi karena efektif dan toksisitasnya rendah. Kaptopril memiliki waktu paruh yang singkat (2-3 jam) sehingga cocok untuk dibuat sediaan tablet lepas lambat. Kaptopril stabil pada kondisi suhu dan kelembaban normal, namun dalam larutan gugus tiolnya akan teroksidasi menjadi kaptopril disulfida (Kadin, 1982). Efek dari kaptopril dapat bertahan 12-24 jam tergantung pada dosis. Dosis kaptopril untuk terapi hipertensi adalah 1-2 x sehari 25 mg, bila perlu setelah 2-3 minggu 1-
2 x sehari 50 mg (Tjay dan Rahardja, 2010). Disolusi pada kaptopril menggunakan medium disolusi HCl 0,1 N dengan kecepatan pengadukan 50 rpm (Anonim, 2007).
b. Zeolit
Nama zeolit berasal dari kata zein yang berarti mendidih dan lithos yang artinya batuan, disebut demikian karena mineral ini mempunyai sifat mendidih atau mengembang apabila dipanaskan. Zeolit merupakan batuan atau mineral alam yang secara kimiawi termasuk golongan mineral silika dan dinyatakan sebagai alumina silikat terhidrasi, berbentuk halus, dan merupakan hasil produk sekunder yang stabil pada kondisi permukaan karena berasal dari proses sedimentasi, pelapukan maupun aktivitas hidrotermal. Sifat fisika dan kimia zeolit antara lain:
a. Ringan
b. Penukar ion yang tinggi c. Ukuran saluran yang seragam d. Mengantarkan listrik
e. Dapat mengadsorbsi uap dan gas
f. Memiliki jari-jari makropori 30-100 nm g. Luas permukaan 1-20 m2/g (Setyowati, 2002).
Mineral zeolit memiliki strukur berongga-rongga dengan cairan di dalamnya yang mudah lepas sehingga memungkinkan zeolit mempunyai sifat khusus yaitu mampu melakukan pertukaran ion, mampu menyerap senyawa kimia tertentu, dan mampu bertindak sebagai katalisator (Murat et
al., 2006). Mineral zeolit bukan merupakan mineral tunggal melainkan
sekumpulan mineral yang terdiri dari beberapa unsur. Secara umum zeolit merupakan suatu mineral dengan struktur kristal aluminosilikat yang berbentuk kerangka (framework) tiga dimensi. Zeolit memiliki pori-pori, saluran dan mengandung ion-ion logam seperti Na+, K+, Mg2+, dan Ca2+
serta molekul air (Setiadi dan Pertiwi, 2007). Zeolit mempunyai rumus sebagai berikut:
M2/nO.[(Al2O3)y(SiO2)z].pH2O
Dimana: M = Kation yang dapat dipertukarkan.
n = valensi kation y = jumlah atom Al z = jumlah atom Si p = jumlah molekuler air
Strukur zeolit tersusun dari unit-unit berulang kecil berupa tetrahedral SiO4
dan AlO4. Ikatan antar tetrahedral terbentuk dengan pemakaian bersama atom oksigen oleh dua tetrahedral, sehingga setiap tetrahedral akan berikatan dengan 4 tetrahedral lainnya karena adanya sharing atom O maka kerangka 3 dimensi zeolit sedikit terbuka sehingga membentuk pori ataupun rongga.
Zeolit tersusun atas substitusi parsial Si4+ dan Al3+yang menyebabkan zeolit bermuatan negatif yang umumnya diseimbangkan dengan molekul air dan kation-kation. Kation alkali dan alkali tanah seperti Na+, K+, Mg2+ dan lainnya mempunyai mobilitas yang cukup baik untuk menyeimbangkan muatan negatif dalam zeolit. Kation-kation ini bergerak bebas dalam zeolit
dan dikelilingi oleh molekul air sehingga mudah untuk menggantikan kation ini dengan kation lainnya tanpa merusak kerangka zeolit (Dutta, 2000).
Gambar 5. Struktur Zeolit (Dutta, 2000)
Karaketeristik struktur zeolit antara lain:
a. Sangat berpori, karena kristal zeolit merupakan kerangka yang terbentuk dari jejaring tetahedral SiO4dan AlO4.
b. Pori-porinya berukuran molekul, karena pori-pori zeolit terbentuk dari tumpukan cincin beranggotakan 6, 8, 10, atau 12 tetahedral.
c. Dapat menukarkan kation.
d. Mudah dimodifikasi karena setiap tetahedral dapat dikontakkan dengan bahan-bahan pemodifikasi
Zeolit umumnya belum murni, masih merupakan campuran dari spesi hidroxysodalite, zeolit 4A ataupun zeolit P. Oleh karena itu, perlu dilakukan proses pemurnian dengan menggunakan asam kuat untuk menghilangkan oksida-oksida pengotor seperti logam besi dan kalsium dengan metode refluk (Sutarno et al., 2004).
c. Laktosa
Laktosa adalah bentuk disakarida dari karbohidrat yang dapat dipecah menjadi bentuk yang lebih sederhana yaitu galaktosa dan glukosa. Pemerian serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa agak manis. Kelarutan larut dalam 6 bagian air, larut dalam 1 bagian air mendidih, sukar larut dalam etanol (95%), praktis tidak larut dalam kloroform dan dalam eter. Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Depkes RI, 1995).
d. Mg Stearat
Mengandung tidak kurang dari 6,5% dan tidak lebih dari 8,5% MgO, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian serbuk halus, putih, licin, dan mudah melekat pada kulit, bau lemah khas. Kelarutan praktis tidak larut dalam air, dalam etanol (95%) dan dalam eter. Khasiat dan penggunaan sebagai zat tambahan (Depkes RI, 1995).
E. Kerangka Pemikiran
Hipertensi merupakan penyakit yang banyak dijumpai di kalangan masyarakat baik dalam tingkat ringan ataupun tingkat kronis (menahun). Terapi hipertensi kronis memerlukan dosis penjagaan untuk mempertahankan tekanan darah agar tidak mengalami peningkatan. Obat dalam bentuk sediaan lepas lambat dirancang supaya pemakaian satu unit dosis tunggal menyajikan pelepasan sejumlah obat segera setelah pemakaiaannya, secara tepat menghasilkan efek terapetik yang diinginkan secara berangsur-angsur dan terus-menerus melepaskan sejumlah obat lainnya untuk memelihara tingkat pengaruhnya selama periode waktu yang diperpanjang biasanya 8-12 jam serta bertujuan meminimalkan
penggunaan sediaan dalam bentuk konvensional yaitu dosis pemakaian berkali- kali dalam sehari yang dapat menyababkan fluktuasi kadar obat.
Kaptopril digunakan sebagai inhibitor angiotensin converting enzyme (ACE) dalam pengobatan penyakit hipertensi. Kaptopril memiliki waktu paruh yang singkat sekitar 2-3 jam sehingga cocok untuk dibuat sediaan lepas lambat.
Formulasi kaptopril dalam sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan pelepasan secara lepas lambat serta kosentrasi kaptopril dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif. Zeolit mempunyai struktur berongga-rongga yang mampu mengadsorbsi kaptopril sehingga zeolit dapat melepaskan kaptopril secara lepas lambat. Penelitian yang dilaporkan oleh Choiri (2012) menunjukkan montmorillonit sebagai nanoclays dapat melepaskan obat secara lepas lambat dengan kinetika pelepasan mendekati orde nol. Zeolit mempunyai karakteristik yang hampir sama dengan montmorillonit dan dapat melepaskan kaptopril secara lepas lambat dengan melepaskan dosis secara cepat untuk dosis awalnya kemudian diikuti oleh pelepasan lambat dari dosis berikutnya. Konsentrasi zeolit dalam formula sebanding dengan jumlah pori-pori dan luas permukaan zeolit sehingga dengan konsentrasi yang semakin tinggi maka kemampuan adsorbsi zeolit terhadap kaptopril semakin besar dan menyebabkan perbedaan terhadap sifat fisis, profil disolusi, dan kenetika pelepasan sediaan lepas lambat. Namun, perlu dilakukan penelitian untuk menggunakan zeolit dalam membawa kaptopril dan melepaskan obat secara lepas lambat.
Penggunaan bahan matrik zeolit diharapkan dapat menghasilkan sifat fisis granul dan tablet yang baik serta kemampuan bahan matrik yang baik juga dalam
membawa obat sehingga dapat melepaskan kaptopril dengan cepat pada awalnya (loading dose) yang kemudian diikuti dengan pelepasan lambat (maintenance dose) dengan kecepatan pelepasan kaptopril yang stabil dan profil disolusi yang
mendekati orde nol.
C. Hipotesis
1. Penggunaan zeolit sebagai matrik dapat melepaskan obat sebagai sediaan lepas lambat dengan kinetika mendekati orde nol.
Variasi konsentrasi zeolit dapat memberikan perbedaan pengaruh terhadap sifat fisis massa tablet (fluiditas dan kompaktibilitas), profil disolusi dan kinetika pelepasan tablet lepas lambat kaptopril.
