commit to user
6 BAB II
TINJAUAN PUSTAKA A. Sediaan Lepas Lambat
Beberapa bentuk sediaan padat dirancang untuk melepaskan zat aktifnya ke dalam tubuh agar diserap secara cepat, sebaliknya produk lain dirancang untuk melepaskan obatnya secara perlahan-lahan agar pelepasannya lebih lama dan memperpanjang kerja obat (Ansel et al., 2011). Secara umum tujuan dari bentuk sediaan lepas lambat adalah untuk mempertahankan obat pada kadar terapetik untuk periode yang diperpanjang (Jasti & Xiaoling, 2006). Bentuk sediaan obat yang ideal pada beberapa keadaan penyakit adalah mampu memberikan konsentrasi obat dalam rentang terapetik yang dapat dipertahankan dalam waktu yang lama (Collett & Moreton, 2002).
Terdapat beberapa istilah untuk menjelaskan bentuk sediaan lepas lambat (terkendali), yaitu:
a. Delayed-release menunjukkan bahwa obat tidak segera dilepaskan setelah diberikan tetapi setelah beberapa waktu kemudian, contoh tablet lapis enterik b. Repeat-action menunjukkan bahwa suatu dosis individual dilepaskan dengan
segera setelah diberikan dan dosis kedua atau ketiga kemudian dilepaskan pada interval tertentu.
c. Prolonged-release menunjukkan bahwa obat tersedia selama periode absorpsi yang lebih panjang dibandingkan bentuk sediaan konvensional, namun akibatnya onset obat tertunda karena kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan lebih lambat.
commit to user
d. Sustained-release menunjukkan suatu pelepasan bertahap aau berangsur- angsur dalam suatu periode yang lama dalam dosis terapetik.
e. Bentuk sediaan extended-release melepaskan obat dengan lambat sehingga konsentrasi obat dalam plasma dipertahankan pada kadar terapetik selama suatu periode yang lama (biasanya antara 8 dan 12 jam).
f. Bentuk sediaan controlled-release melepaskan obat pada kecepatan yang konstan dan memberikan konsentrasi obat dalam plasma yang tetap pada setiap waktu.
g. Bentuk sediaan modified-release didefinisikan oleh USP sebagai bentuk sediaan yang karakter waktu dan tempat pelepasan obatnya dipilih untuk mendapatkan tujuan terapetik yang tidak diperoleh dengan sediaan konvensional (Swarbrick, 2007).
Formulasi sediaan lepas lambat digunakan barrier kimia atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik. Keuntungan bentuk sediaan lepas lambat dibandingkan bentuk sediaan konvensional lainnya adalah sebagai berikut (Ansel et al., 2011):
a. Mengurangi fluktuasi kadar obat dalam darah b. Mengurangi frekuensi pemberian obat
c. Meningkatkan kepuasan dan kenyamanan pasien d. Mengurangi efek samping yang merugikan e. Mengurangi biaya pemeliharaan kesehatan
commit to user
Sedangkan kelemahan sediaan lepas lambat diantaranya adalah:
1. Biaya produksi lebih mahal dibandingkan sediaan konvensional
2. Adanya dose dumping yaitu sejumlah besar obat dari sediaan obat dapat lepas secara cepat
3. Mengurangi fleksibilitas pemberian dosis
4. Efek samping obat atau secara tiba-tiba mengalami keracunan maka untuk menghentikan obat dari sistem tubuh akan lebih sulit dibanding sediaan konvensional
5. Tidak dapat digunakan untuk obat yang memiliki dosis besar
6. Tidak semua zat aktif sesuai dengan sediaan lepas lambat (Siregar dan Wikarsa, 2010).
Gambar 1. Profil waktu terhadap kadar obat yang menunjukkan bentuk sediaan konvensional dan sediaan sustained-release secara in vivo (Ansel et al., 2011).
Gambar 1 menunjukkan pelepasan obat bentuk sediaan konvensional dan sustained-release. Sediaan konvensional kadar obat dalam darah pada waktu yang relatif singkat dan pada sediaan sustained-release kadar obat dalam darah dapat dipertahankan pada waktu yang diperpanjang (Ansel et al., 2011).
commit to user
Faktor-faktor biologi yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas lambat peroral diantaranya adalah (Siregar dan Wikarsa, 2010) :
a. Waktu paruh (t1/2)
Obat dengan t1/2 yang singkat cocok untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan lepas lambat. Obat dengan t1/2 sangat singkat memerlukan dosis yang sangat besar dalam sediaan untuk mempertahankan pelepasan terus-menerus.
Secara umum obat dengan t1/2 yang lebih rendah dari 2 jam seperti levodopa tidak cocok untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.
b. Absorpsi
Waktu tinggal obat dan bentuk sediaan dalam tempat absorpsi saluran gastrointestinal adalah 8 sampai 12 jam maka t1/2 absorpsi maksimum sekitar 3 sampai 4 jam, sebaliknya sediaan obat sampai di tempat absorpsi sebelum obat dilepaskan secara menyeluruh, hal ini berhubungan dengan konstanta kecepatan absorpsi minimum yaitu 0,17-0,23 jam-1 untuk memberikan 80-95%
selama periode waktu absorpsi. Senyawa yang mempunyai konstanta kecepatan absorpsi yang rendah tidak cocok diformulasikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.
c. Metabolisme
Obat yang dimetabolisme secara signifikan sebelum diabsorpsi baik di lumen atau jaringan intestinal akan menunjukkan bioavailabilitas yang rendah.
Faktor fisika kimia yang mempengaruhi desain bentuk sediaan lepas lambat peroral (Siregar dan Wikarsa, 2010) meliputi:
commit to user a. Ukuran dosis
Dosis sediaan yang terlalu besar tidak cocok diformulasikan dalam sediaan lepas lambat. Dosis sediaan yang besar dengan formulasi sediaan lepas lambat membutuhkan matrik yang relatif besar dan memperbesar ukuran tablet yang dihasilkan.
b. Kelarutan
Senyawa dengan kelarutan yang sangat rendah (< 0,01 mg/mL) sudah bersifat lepas lambat, pelepasan obat dari bentuk sediaan dalam cairan gastrointestinal dibatasi oleh kecepatan disolusinya.
c. Koefisien partisi
Senyawa dengan koefisien partisi yang rendah akan mengalami kesulitan menembus membran sehingga bioavailabilitasnya rendah.
d. Stabilitas
Obat yang tidak stabil dalam usus halus akan menunjukkan penurunan bioavailabilitas jika diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.
B. Formulasi Sediaan Lepas Lambat
Formulasi sediaan lepas lambat digunakan suatu barrier kimia atau fisika untuk mendapatkan pelepasan yang lambat dari dosis maintenance, diantaranya adalah dengan penyalutan, matrik lemak atau plastik, mikroenkapsulasi, ikatan kimia dengan resin penukar ion, dan sistem pompa osmotik (Collett & Moreton, 2002).
Sediaan lepas lambat (modified-release) dapat diformulasi dalam sistem berikut ini (Collett & Moreton, 2002):
commit to user 1. Sistem monolitik atau matrik
Dalam sistem ini dapat diklasifikasikan dalam 2 kelompok, yaitu:
1). Matrik koloid hidrofilik, partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang larut (soluble matrix) dan obat dilepaskan ketika matrik terlarut atau mengembang.
2). Matrik lipid atau polimer tidak larut, partikel obat didispersikan dalam suatu matrik yang tidak larut (insoluble matrix) dan obat dilepaskan ketika pelarut masuk ke dalam matrik dan melarutkan partikel obat. Pelepasan obat tergantung kemampuan medium air untuk melarutkan channeling agent sehingga membentuk matrik yang porous dan berkelok–kelok.
Partikel obat terlarut dalam medium air dan mengisi porous yang dibentuk channeling agent (misal laktosa) dan obat berdifusi keluar dari matrik.
2. Sistem terkontrol membran atau reservoir
Sistem reservoir terdapat membran yang berfungsi sebagai pengontrol kecepatan pelepasan obat dari bentuk sediaan. Obat dapat berdifusi keluar maka membran harus bersifat permeable terhadap obat misalnya dengan hidrasi air di saluran gastrointestinal, atau obat yang terlarut dalam komponen membran seperti plasticizer. Pada sistem matrik hidrofil, polimer membran tidak bersifat mengembang dan tidak mengalami erosi.
3. Sistem pompa osmotik (osmotic pump)
Pelepasan obat dari sistem pompa osmotik dikontrol oleh suatu membran yang mempunyai satu lubang (hole). Obat dimasukkan dalam suatu tablet inti yang bersifat larut air dan dapat melarutkan obat ketika kontak
commit to user
dengan air. Tablet inti disalut dengan suatu membran semipermiable (dapat dilewati air yang masuk ke dalam tablet inti dan melarutkannya). Pada saat tablet inti terlarut maka timbul tekanan hidrostatik dan menekan larutan obat keluar melewati lubang membran.
C. Pemeriksaan Sifat Fisik Granul dan Massa Tablet
Karakteristik suatu massa tablet (granul) yang baik yaitu memiliki kemampuan mengalir (flowability) dan kemampuan dikempa (compactibility) yang baik. Pemeriksaan kualitas granul perlu dilakukan sebelum proses penabletan.
1. Kemampuan mengalir (flowability)
Kemampuan mengalir yang baik merupakan syarat yang harus dipenuhi dalam pembuatan tablet atau kapsul. Pengisian granul dari hopper ke dalam ruang kompresi dengan kecepatan yang konstan menjamin keseragaman sediaan yang dihasilkan. Kemampuan mengalir ini merupakan resultan antara gaya berat dan gaya eksternal. Gaya ekternal dapat dihasilkan dari gaya kohesifitas, elektrostatik, gaya Van der Walls, dan dapat dipengaruhi oleh kelembaban (Gibson, 2009). Kemampuan mengalir dipengaruhi oleh distribusi ukuran partikel dan berat jenis serbuk atau granul (Ansel et al., 2011; Gibson, 2009). Peningkatan kemampuan mengalir (flowability) dapat dilakukan dengan penambahan aktivator aliran sebagai glidant (seperti talkum, Aerosil®, dan bahan pelicin lainnya), serta meningkatkan gaya berat dengan cara meningkatkan ukuran partikelnya.
commit to user
Kemampuan mengalir dapat diukur dengan berbagai metode antara lain sebagai berikut:
a. Metode langsung (metode waktu alir)
Waktu alir adalah waktu yang diperlukan serbuk atau granul untuk mengalir melalui corong. Sifat aliran dipengaruhi oleh bentuk partikel dan ukuran partikel melalui gaya kohesi diantara partikel. Sifat aliran dapat ditingkatkan dengan penambahan aktivator aliran dan meningkatkan gaya berat partikel.
Metode pengujiannya dilakukan dengan cara granul dimasukkan ke dalam alat penguji waktu alir berupa corong yang ditutup pada lubang keluarnya. Penutup dibuka kemudian alat pencatat waktu dihidupkan sampai serbuk atau granul keluar dari corong seluruhnya. Waktu yang diperlukan untuk keluarnya serbuk atau granul dicatat sebagai waktu alirnya, kemudiaan dihitung kecepatan alirnya sebagai banyaknya serbuk yang mengalir tiap satuan waktu. Kecepatan alir granul yang baik adalah tidak kurang dari 10 gram perdetik untuk 100 gram granul (Siregar dan Wikarsa, 2010).
b. Metode tidak langsung
Dengan mengukur parameter fluiditas serbuk yaitu sudut diam dan kompresibilitas (indeks pengetapan).
1. Sudut diam
Ketika suatu serbuk dilewatkan pada suatu corong akan membentuk suatu kerucut. Sudut yang terbentuk antara bidang miring pada kerucut
commit to user
dan bidang horizontal disebut dengan sudut diam. Sudut diam menggambarkan ukuran kohesifitas serbuk dari gaya tarik interpatikelnya. Serbuk yang mengalir bebas akan membentuk sudut diam yang kecil. Sudut diam lebih kecil atau sama dengan 30°
menunjukkan granul dapat mengalir bebas, jika sudut diamnya lebih besar atau sama dengan 40° mempunyai kemampuan mengalir yang kurang baik (Gibson, 2009).
2. Kompresibilitas
Kompresibilitas merupakan suatu kemampuan serbuk atau granul dalam mengurangi volume di bawah tekanan dan merupakan ukuran kecenderungan granul untuk mengkonsolidasi. Kompresibilitas merupakan ukuran yang relatif penting dari interaksi interpartikelnya.
Granul yang mengalir bebas secara umum mempunyai interaksi yang kurang signifikan, sedangkan granul yang mempunyai kemampuan mengalir yang rendah disebabkan karena interaksi interpartikelnya lebih besar. Perbedaan interaksi antar partikel ini digambarkan dalam Carr’s index atau indeks pengetapan (Zhang et al., 2009).
Indeks pengetapan dapat diperoleh dengan menggunakan persamaan sebagai berikut:
Indeks pengetapan (%) = (𝑉𝑜−𝑉𝑡)
𝑉𝑜 𝑥100% ... (1)
Keterangan
Vo : Volume sebelum pengetapan (mL) Vt : Volume setelah pengetapan (mL)
commit to user
Metode lain yang digunakan dalam penentuan kompresibilitas suatu serbuk dan granul adalah hausner ratio. Hausner ratio berhubungan erat dengan indeks pengetapan yang menyatakan kemampuan mengalir yang dipengaruhi oleh gaya interpartikel dari granul (Zhang et al., 2009).
Hausner ratio dapat diperoleh dengan menggunakan persamaan sebagai berikut:
hausner ratio = 𝑉𝑜
𝑉𝑡 ... (2)
Keterangan
Vo : Volume granul sebelum pengetapan (mL) Vt : Volume granul setelah pengetapan (mL)
Tabel I. Karakteristik kemampuan mengalir granul menurut indeks pengetapan dan haussner ratio
Sifat alir Indeks pengetapan Hausner ratio
Sangat baik sekali ≤10 1,00-1,11
Sangat baik 11-15 1,12-1,18
Baik 16-20 1,19-1,25
Cukup baik 21-25 1,26-1,34
Buruk 26-31 1,35-1,45
Sangat buruk 32-37 1,46-1,59
Sangat buruk sekali >38 >1,60
(Zhang et al., 2009) Faktor-faktor yang dapat berpengaruh terhadap kemampuan mengalir granul adalah sebagai berikut:
1) Berat Jenis
a. Berat jenis ruah (bulk density)
Berat jenis didefinisikan sebagai perbandingan antara massa bahan terhadap volumenya. Berat jenis ruah merupakan perbandingan massa zat terhadap volume dengan adanya pori atau rongga (Zhang et al., 2009).
commit to user
Metode ini diukur dengan memasukkan sejumlah granul ke dalam wadah berbentuk silinder dan serbuk diratakan dengan hati-hati tanpa memadatkannya. Granul yang dimampatkan dapat mempengaruhi nilai berat jenis ruah (Zhang et al., 2009).
Berat jenis ruah dapat diperoleh dengan menggunakan persamaan sebagai berikut:
Berat jenis ruah = M
Vo ... (3)
Keterangan M : massa (gram)
Vo : volume sebelum pengetapan (mL)
Berat jenis ruah merupakan parameter penting dalam proses pengembangan dan pembuatan sediaan padat, hal ini digunakan dalam menentukan jumlah serbuk yang dapat ditampung dalam ruang seperti blender atau hopper pada pembuatan tablet atau pengisian kapsul. Berat jenis ruah juga digunakan untuk menentukan jumlah serbuk/granul yang dapat dimasukkan ke dalam hopper atau kapsul. Berat jenis ruah dari bahan yang sama akan bervariasi di bawah dinamika yang berbeda (Zhang et al., 2009).
b. Berat jenis mampat (tapped density)
Berat jenis mampat adalah rasio massa terhadap volume yang ditempati oleh granul setelah dilakukan pengetapan atau pemampatan dalam jangka waktu tertentu (Zhang et al., 2009).
Berat jenis mampat dapat diperoleh dengan menggunakan persamaan sebagai berikut:
commit to user Berat jenis mampat = M
Vt ... (4)
Keterangan M : massa (gram)
Vt : volume setelah pengetapan (mL)
Nilai berat jenis mampat umumnya lebih tinggi untuk partikel yang berbentuk lebih teratur (misalnya bola), dibandingkan dengan partikel berbentuk tidak teratur seperti jarum (Zhang et al., 2009).
2) Distribusi ukuran partikel
Serbuk dan granul dapat berkisar sangat kasar dengan diameter 10 mm sampai sangat halus mendekati dimensi koloid yang berukuran 1 μm (fine). Karakterisasi ukuran partikel harus dilakukan pada serbuk atau granul dalam pembuatan sediaan. Ukuran partikel digolongkan sebagai berikut (Ansel et al., 2011):
Sangat kasar (very coarse)
Semua partikel (granul atau serbuk) lolos pada ayakan no 8 mesh dan tidak lebih dari 20% yang dapat lolos pada ayakan no 60 mesh.
Kasar (coarse)
Semua partikel (granul atau serbuk) lolos pada ayakan no 20 mesh dan tidak lebih dari 40% yang dapat lolos pada ayakan no 60 mesh.
Sedikit kasar (moderately coarse)
Semua partikel (granul atau serbuk) lolos pada ayakan no 40 mesh dan tidak lebih dari 40% yang dapat lolos pada ayakan no 80 mesh.
commit to user
Halus (fine)
Semua partikel (granul atau serbuk) lolos pada ayakan no 60 mesh dan tidak lebih dari 40% yang dapat lolos pada ayakan no 100 mesh.
Sangat halus (very fine)
Semua partikel (granul atau serbuk) lolos pada ayakan no 80 mesh.
Tujuan dari analisa ukuran partikel untuk memperoleh data kuantitatif pada distribusi ukuran partikel dan bentuk partikel. Ukuran partikel pada pembuatan sediaan tablet dapat mempengaruhi berbagai faktor penting yaitu kelarutan zat aktif (semakin kecil ukuran partikel akan meningkatkan laju disolusi zat aktif), homogenitas campuran (distribusi partikel yang kurang baik menyebabkan segregasi campuran), dan ukuran partikel dapat mempengaruhi sifat aliran yang dipengaruhi oleh gaya gravitasi dan gaya kohesifitas antar partikel (Ansel et al., 2011).
Sifat aliran pada bahan tertentu dalam melewati sebuah corong sangat tergantung oleh distribusi ukuran partikel. Grafik hubungan antara kemampuan mengalir dan ukuran partikel dapat dilihat pada Gambar 2.
Gambar 2. Pengaruh ukuran partikel terhadap aliran serbuk/granul yang melewati corong (Gibson, 2009)
Ukuran partikel yang kecil meningkatkan kohesifitas sehingga menghasilkan aliran yang buruk dan kemampuan mengalir akan meningkat
commit to user
sebanding dengan meningkatnya ukuran partikel sampai batas tertentu pada rasio antara lubang dengan diameter ukuran partikel (Gibson, 2009).
Pengayakan adalah metode sederhana yang digunakan untuk menentukan distribusi ukuran partikel granul. Metode ini merupakan metode pilihan karena merupakan analisis sederhana (Sinko, 2011).
3) Kelembaban
Penentuan kelembaban sangat diperlukan untuk karakterisasi zat berbentuk serbuk karena berhubungan dengan sifat alir, pengempaan, dan stabilitas. Penentuan kandungan lembab ditentukan dengan metode gravimetri menggunakan alat uji kandungan lembab (moisture analyzer balance). Sampel ditempatkan secara merata pada tempat sampel, kemudian dilakukan siklus pemanasan. Persentase kandungan lembab dihitung dari kehilangan berat sampel karena pemanasan. Alat didinginkan terlebih dahulu diantara pengujian dan pengujian dilakukan sebanyak tiga kali (Zhang et al., 2009).
2. Kemampuan dikempa (compactibility)
Kemampuan dikempa atau kompaktibilitas adalah kemampuan dari serbuk atau granul yang dikempa menjadi suatu tablet dengan kekuatan pada regangan tertentu. Uji kompaktibilitas dilakukan untuk mengetahui kemampuan granul saling melekat menjadi massa yang kompak yang dilakukan dengan menggunakan mesin tablet single punch. Kompaktibilitas ditunjukkan dengan kekerasan tablet yang dihasilkan (Siregar dan Wikarsa, 2010).
commit to user
Kompaktibilitas serbuk farmasetik dapat dikarakterisasi dengan nilai yang berkaitan dengan gaya regangnya. Gaya regang suatu bahan dipengaruhi oleh indeks ikatan dari bahan tersebut dan sifat bahan yang dikempa. Bahan yang dikempa memiliki sifat deformasi plastis dan deformasi elastis tergantung dari adanya tekanan yang diberikan (Zhang et al., 2009).
Deformasi plastis mempunyai perubahan bentuk yang permanen pada sampel akibat dari tekanan yang diberikan. Deformasi plastik penting karena memungkinkan eksipien farmasi dan zat aktif untuk membentuk daerah kontak yang besar selama pemadatan yang dapat tetap ketika tekanan dihilangkan (dekompresi). Bahan yang memiliki sifat deformasi plastis akan menghasilkan tablet dengan kekerasan yang cukup dengan tekanan kompresi yang rendah, sebaliknya material terdeformasi elastis yaitu perubahan bentuk yang disebabkan oleh tekanan yang diberikan secara reversibel dan sampel akan kembali ke bentuk aslinya ketika tekanan dilepaskan (Zhang et al., 2009).
D. Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet
Pemeriksaan sifat fisik tablet menurut Farmakope Indonesia Edisi IV (1995) meliputi keseragaman sediaan, waktu hancur, dan disolusi.
a. Keseragaman sediaan
Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metode yaitu keragaman bobot atau keseragaman kandungan. Persyaratan keragaman bobot dapat diterapkan pada produk kapsul lunak berisi cairan, atau pada produk yang mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan. Keseragaman dari zat aktif lain jika
commit to user
ada dalam jumlah lebih kecil, ditetapkan dengan persyaratan keseragaman kandungan (Anonim, 1995).
Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan keseragaman kandungan dipenuhi jika jumlah zat aktif dari 10 satuan sediaan seperti yang ditetapkan dari cara keragaman bobot atau dalam keseragaman kandungan terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0% (Anonim, 1995).
Jika 1 satuan terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% seperti yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang terletak antara rentang 75,0%
hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket, atau jika simpangan baku relatif lebih besar dari 6,0% atau jika kedua kondisi tidak dipenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan. Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30 terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket dan tidak ada satuan yang terletak di luar rentang 75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8% (Anonim, 1995).
b. Waktu hancur
Kecuali dinyatakan lain waktu hancur untuk tablet tidak bersalut tidak kurang dari 15 menit (Anonim, 1995). Evaluasi pemeriksaan waktu hancur pada sediaan lepas lambat tidak dianjurkan karena obat didesain untuk melepaskan obat dalam jangka waktu lama dan terkontrol (Siregar dan Wikarsa, 2010).
commit to user c. Disolusi
Disolusi atau pelarutan didefinisikan sebagai proses melarutnya suatu obat dari sediaan padat dalam medium tertentu (Sinko, 2011). Disolusi juga dikatakan sebagai hilangnya kohesi suatu padatan karena aksi dari cairan yang menghasilkan suatu dispersi homogen bentuk ion (dispersi molekuler) sedangkan kecepatan pelarutan adalah kecepatan melarutnya zat kimia atau senyawa obat ke dalam medium tertentu dari suatu padatan (Sinko, 2011).
Proses disolusi obat dari suatu matrik ditunjukkan pada Gambar 3.
Gambar 3. Disolusi obat dari suatu padatan matrik (Sinko, 2011)
Secara keseluruhan kecepatan disolusi dapat digambarkan oleh persamaan Noyes-Whitney yang mirip dengan hukum difusi Fick (Shargel et al., 2005). Hukum difusi Fick secara matematik dinyatakan dalam Persamaan 5.
dW
dt = −DSdC
dx atau J = −DSdC
dx ... (5) Dengan dW/dt merupakan kecepatan disolusi (mg/detik), J merupakan fluks atau jumlah obat yang larut per satuan waktu melalui satu satuan luas permukaan dengan arah tegak lurus (mg.cm-2 det-1), S merupakan luas
commit to user
permukaan, D merupakan tetapan kecepatan difusi (cm-2 det-1), dan dC/dx merupakan gradien konsentrasi.
Tebal lapisan jenuh (h), maka jarak yang ditempuh oleh obat untuk berdifusi mencapai pelarut dx = h. Perubahan konsentrasi dC = perubahan kadar obat pada lapisan jenuh (Cs) dan kadar obat yang terlarut dalam pelarut adalah C. Substitusinya ke dalam persamaan Fick akan memberikan persamaan sebagai berikut:
dW dt = −DS
h (Cs − C) ... (6) Jika K = D/h, maka persamaan ini identik dengan persamaan Noyes-Whitney (Sinko, 2011) yang secara matematik diungkapkan sebagai berikut:
dW
dt = KS(Cs − C) ... (7) Pada kondisi sink jika Cs jauh lebih besar dari C, sehingga Persamaan 7 menjadi sebagai berikut:
dW
dt = KSCs ... (8) Model pelepasan Higuchi menggambarkan pelepasan obat yang berdifusi melalui suatu matrik, laju pelepasan obat dari matrik seketika (sesaat) pada waktu t secara matematis dapat dibuat persamaan sebagai berikut:
dW dt = 1
2[D(2A−Cs)
t ]
1
2 ... (9)
A>>Cs, maka Persamaan 9 menjadi:
W = (ADCst)12 ... (10) Untuk pelepasan suatu obat dari sistem pemberian tipe matrik polimer homogen, Persamaan 10 menunjukkan jumlah obat yang terlepas (W) adalah
commit to user
sebanding dengan akar kuadrat A (jumlah obat total dalam satuan volume matrik); D, koefisien difusi obat dalam matrik; Cs kelarutan obat dalam matrik polimer; dan t adalah waktu (Sinko, 2011).
Persamaan 10 dapat disederhanakan menjadi:
W = k. t12 ... (11) Persamaan 11 menunjukkan model pelepasan obat dari matrik, k adalah tetapan. Mekanisme yang dominan dalam proses pelepasan obat dapat ditentukan dengan persamaan Ritger dan Peppas.
Mt
M∞= 𝑘. t𝑛 ... (12) k dan n adalah konstanta yang tergantung dari karakteristik sistem obat- polimer. Eksponen difusi (n) tergantung dari geometri bentuk sediaan yang menentukan mekanisme fisik pelepasan obat. Berdasarkan penentuan eksponen difusi (n) dapat memberikan informasi tentang mekanisme fisik kontrol pelepasan obat dari bentuk sediaan (Tabel II). Sistem yang menunjukkan case II transport maka mekanisme yang dominan dalam pelepasan obat adalah akibat relaksasi gel yang mengembang. Anomalous transport terjadi akibat gabungan mekanisme difusi Fick dan relaksasi polimer (Colombo et al., 2007).
Tabel II. Mekanisme transport obat Eksponen difusi (n)
Tipe transport Bentuk Plane
sheet Bentuk silinder Bentuk bola
0,5 0,45 0,43 Difusi Fick
0,5 < n < 1 0,45 < n < 0,89 0,43 < n < 0,85 Anomalous transport
1 0,89 0,85 Case II transport
n > 1 n > 0,89 n > 0,85 Super case II
transport (Colombo et al., 2007)
commit to user d. Metode pengungkapan hasil disolusi
Menurut Sadray et al. (2010) ada beberapa cara yang digunakan untuk mengungkapkan hasil uji disolusi antara lain yaitu:
1. Waktu yang diperlukan sejumlah zat aktif tertentu untuk terlarut dalam medium disolusi, misalnya T30 artinya waktu yang diperlukan agar 30% zat terlarut dalam medium.
2. Jumlah atau konsentrasi zat aktif yang terlarut dalam medium pada waktu tertentu, misalnya C30 artinya berapa jumlah zat aktif yang melarut dalam medium setelah waktu 30 menit sebanyak x% atau x mg/mL.
3. Dissolution efficiency (DE) adalah luas daerah di bawah kurva disolusi dibagi luas persegi empat yang menunjukan 100% zat terlarut pada waktu tertentu, dengan rumus:
DE = ∫ y.dt
t2 t1
y100(t2−t1)x100% ... (13) y adalah persentase dari produk terlarut (luas area di bawah kurva pada waktu t). y100(t2-t1) adalah luas bidang pada kurva yang menentukan semua zat telah terlarut pada selisih waktu (t2-t1). DE merupakan daerah di bawah kurva disolusi antara titik waktu t1 dan t2 yang dinyatakan sebagai persentase dari kurva maksimum disolusi.
E. Kinetika Pelepasan Obat
Kinetika laju pelepasan obat dapat menggambarkan waktu terhadap laju pelepasan obat. Model pelepasan kinetika sediaan tablet lepas lambat (Costa &
Lobo, 2001) diantaranya sebagai berikut:
commit to user 1). Orde nol
Persamaan orde nol diasumsikan pelepasan obat adalah konstan. Pelepasan orde nol bila pelepasan obat tidak tergantung pada jumlah obat. Persamaan orde nol merupakan persamaan garis lurus antara waktu dengan jumlah obat yang terlepas. Hubungan antara waktu dan jumlah obat yang terlepas adalah linear apabila pelepasan obat dikontrol oleh erosi matrik, sedangkan hubungan antara akar waktu dan jumlah obat yang lepas adalah linear apabila pelepasan obat dikontrol oleh difusi obat melewati matrik. Hubungan ini dapat digunakan untuk menggambarkan disolusi obat dari beberapa jenis bentuk sediaan farmasi yang dimodifikasi, seperti dalam bentuk sediaan tablet yang menggunakan matrik, bentuk sediaan bersalut, dan sistem osmotik. Bentuk sediaan farmasi sesuai pada profil ini akan melepaskan obat dalam jumlah yang sama pada waktu tertentu dan merupakan metode pelepasan obat yang ideal dalam mencapai efek farmakologis dengan efek yang diperpanjang. Persamaannya sebagai berikut:
Qt = K0. t ... (14) Qt adalah jumlah obat terlarut dalam waktu t dan K0 adalah kecepatan pelepasan orde nol secara konstan.
2). Orde satu
Persamaan orde satu menyatakan pelepasan obat yang ditentukan berdasarkan koefisien korelasi dari persamaan orde satu yaitu hubungan antara waktu terhadap ln fraksi obat yang tidak larut/tersisa. Model ini juga telah digunakan untuk menggambarkan penyerapan dan/atau eliminasi beberapa obat, meskipun
commit to user
secara teoritis mekanisme ini sulit untuk dipahami. Persamaannya sebagai berikut:
ln Qt= ln Q0− K1. t ... (15) Qt adalah jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t, Q0 adalah obat awal atau mula-mula dan K1 adalah pelepasan awal obat secara konstan.
3). Model Higuchi
Model Higuchi menyatakan pelepasan obat yang ditentukan berdasarkan koefisien korelasi dari persamaan model Higuchi, yaitu persamaan garis lurus antara akar waktu terhadap jumlah obat yang terlepas. Model Higuchi dikembangkan sebagai model secara teoritis untuk mempelajari beberapa pelepasan obat yang larut dalam air dan mempunyai kelarutan rendah dalam air, dalam bentuk sediaan semi padat dan/atau padat yang menggunakan matrik. Persamaannya sebagai berikut:
Qt = Kh. t1/2 ... (16) Qt adalah jumlah obat yang dilepaskan pada waktu t dan Kh adalah laju disolusi Higuchi secara konstan.
F. Monografi Bahan a. Kaptopril
Kaptopril mengandung tidak kurang dari 97,5% dan tidak lebih dari 102% C9H15NO3S dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Berupa serbuk hablur putih atau hampir putih, bau khas seperti sulfida, melebur pada suhu 104°sampai 110°. Mudah larut dalam air, dalam metanol, dalam etanol, dan dalam kloroform (Anonim, 1995).
commit to user
Kaptopril merupakan obat hipertensi golongan angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor yang digunakan untuk mengobati hipertensi dengan mencegah tubuh membuat terbentuknya enzim angiotensin II. Enzim ini menyebabkan pembuluh darah menyempit, yang dapat menaikkan tekanan darah. ACE inhibitor mengakibatkan pembuluh darah melebar sehingga lebih banyak darah mengalir ke jantung, sehingga menurunkan tekanan darah. Obat ini juga digunakan untuk mengobati gagal jantung kongestif, untuk melindungi ginjal pada pasien dengan diabetes, dan untuk mengobati pasien yang telah terkena serangan jantung. Dapat juga digunakan untuk membantu mencegah serangan jantung dan stroke pada pasien dengan resiko tinggi (Anonim, 2006).
C9H15NO3S BM 217,28
Gambar 4. Struktur molekul kaptopril (Anonim, 1995)
Kaptopril mempunyai waktu paruh biologis dua sampai tiga jam dengan dosis sekali pakai 12,5‒25 mg dua sampai tiga kali sehari, dosis maksimum 150 mg sehari. Kaptopril stabil sampai suhu 50°C, namun dalam larutan gugus thiolnya akan teroksidasi menjadi kaptopril disulfida (Sweetman, 2009).
Bioavailabilitas kaptopril sebesar 65%, waktu paruh kaptopril rata-rata 2 jam (Kel= 0,3465/jam) dan konsentrasi efektif kaptopril sebesar 50 ng/mL (Shargel et al., 2005). Kadar steady state untuk dosis 25 mg peroral 3 kali sehari adalah
commit to user
0,14 mg/L, kadar toksik 60,4 mg/L, volume distribusi kaptopril sebesar 0,71 L/kgBB, pKa 3,7; dan log P 0,34 (Moffat et al., 2011).
Kaptopril mempunyai sifat yang mudah larut dalam air. Kaptopril diabsorpsi di lambung dan di bagian proksimal usus halus secara pasif dan sebagian lagi diabsorpsi dengan bantuan peptida (Nur & Zhang, 2000).
Absorpsi kaptopril berlangsung cepat sehingga kadar terapetik obat dalam plasma cepat tercapai dan karena waktu paruh yang singkat, kadar terapetik obat dalam plasma menjadi sukar dipertahankan, oleh karena itu kaptopril merupakan obat yang sangat potensial untuk diformulasikan dalam bentuk sediaan lepas lambat. Tablet lepas lambat kaptopril dapat mempertahankan kadar terapetik obat dalam plasma sehingga terapi dapat berjalan lebih optimal dan kenyamanan pasien dapat meningkat dengan adanya pengurangan frekuensi pemberian obat (Collett & Moreton, 2002).
b. Montmorillonit
Montmorillonit merupakan salah satu jenis lempung yang berada di alam. Montmorillonit terdiri dari lapisan berukuran besar yang tidak larut dan kation-kation yang terikat lemah pada ruang antar lapisnya (Wijaya dkk., 2004).
Lempung alam mengandung mineral dengan komposisi silika-alumina yang tinggi. Montmorillonit merupakan salah satu lempung yang terdapat di alam dengan rumus:
Mx[Si3,93Al0,07][Al1,42Fe0,15Mg0,43]O10(OH)2 ... (17) M = Na+,K+, Ca2+ dan Mg2+
commit to user
Lapisan pada lempung terdiri dari satu lapis oktahedral diantara dua lapis tetrahedral atau sering disebut dengan komposisi lapisan 2:1. Lapisan oktahedral merupakan lapisan alumunium oksida dan lapisan tetrahedral merupakan lapisan silika oksida (Wijaya dkk., 2004). Kedua lapisan tersebut terikat bersama-sama dengan atom oksigen, seperti ilustrasi pada Gambar 5.
Silisium pada lapisan tetrahedral dapat tersubtitusi isomorfis oleh logam bervalensi lebih rendah seperti Al3+. Subtitusi isomorfis juga dapat terjadi pada Al3+ di lapisan oktahedral oleh logam bervalensi lebih rendah seperti Mg2+, Li+, dan Fe2+. Akibat dari subtitusi isomorfis menyebabkan muatan lokal lapisan menjadi negatif. Muatan negatif ini kemudian diimbangi dengan adanya kation-kation seperti Na+, Ca2+, dan Mg2+ terhidrat yang menempati ruang antar lapis (Wijaya dkk., 2004).
Gambar 5. Struktur tiga dimensi montmorillonit (Wijaya dkk., 2004)
Lempung montmorillonit berstruktur seperti sandwich dan muatan negatif lapisan alumina-silikanya dipisahkan oleh muatan positif kation seperti Ca2+,Na+, dan K+. Dalam lapisan silikat, atom silika berkoordinasi dengan empat atom oksigen. Atom oksigen terletak pada empat sudut dari struktur tetrahedral dengan atom silika sebagai pusatnya seperti ditunjukkan dalam
commit to user
Gambar 5. Dalam lembaran tetrahedral, tiga dari empat atom oksigen dari tiap tetrahedral berbagi dengan tiga tetrahedral tetangga. Atom oksigen ke empat dari tiap tetrahedral mengarah ke bawah ke arah yang sama berbagi dengan oktahedral tetangga (Wijaya dkk., 2004).
Montmorillonit mempunyai 3 kemampuan yaitu swellable, cation exchange, dan intercalation dengan kemampuan tersebut banyak dikembangkan nanokomposit obat-montmorillonit untuk pelepasan diperlambat (Hua et al., 2010; Madurai et al., 2011; Zheng et al., 2007). Sifat yang lain yang dimiliki montmorillonit adalah rongga berukuran rata-rata 10 Å (1 nm) yang disebut dengan basal spacing yang secara alamiah dapat terbentuk nanokomposit obat yang masuk ke rongga nano tersebut (Suresh et al., 2010).
Pada spektra X-ray diffraction (XRD) seperti pada Gambar 6 di bawah terdapat 3 puncak yang paling kuat. Montmorillonit ditunjukkan dengan sudut 2 tetha 5,7 derajat (2θ 5,7˚) dengan basal spacing 1,2-1,7 nm/ 12-17 Å bahwa montmorillonit ditunjukkan dengan besarnya pori atau rongga yaitu 15,44 Å (Ainurofiq dan Nurcahyo, 2010).
Gambar 6. Spektra X-ray Diffraction (XRD) montmorillonit (Ainurofiq dan Nurcahyo, 2010
commit to user c. Laktosa
Laktosa adalah gula yang diperoleh dari susu. Dalam bentuk anhidrat atau mengandung satu molekul air hidrat. Pemerian serbuk atau masa hablur, keras, putih atau putih krem, tidak berbau, dan rasa sedikit manis. Stabil di udara, tetapi mudah menyerap bau. Kelarutan mudah (dan pelan-pelan) larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidih, sangat sukar larut dalam etanol, tidak larut dalam kloroform, dan dalam eter. Kegunaan sebagai bahan tambahan (Anonim, 1995).
d. Mg stearat
Magnesium stearat merupakan senyawa magnesium dengan campuran asam- asam organik padat yang diperoleh dari lemak, terutama dari magnesium stearat dan magnesium palmitat dalam berbagai perbandingan. Mengandung setara dengan tidak kurang dari 6,8% dan tidak lebih dari 8,5% MgO, dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Pemerian serbuk halus, putih, dan voluminus, bau lemah khas, mudah melekat di kulit, bebas dari butiran.
Kelarutan tidak larut dalam air, dalam etanol, dan dalam eter. Kegunaan sebagai bahan tambahan (Anonim, 1995).
G. Kerangka Pemikiran
Hipertensi merupakan penyakit degeneratif yang banyak dijumpai di masyarakat. Hipertensi merupakan salah satu faktor resiko utama gangguan jantung. Untuk meningkatkan kualitas hidup dan mencegah timbulnya komplikasi menggunakan obat sebagai terapi farmakologi yang dikonsumsi dalam jangka
commit to user
waktu yang relatif lama, maka diperlukan penanganan hipertensi dengan pemberian terapi yang tepat.
Kaptopril digunakan sebagai obat hipertensi dengan mekanisme kerja menghambat terbentuknya angiotensin II sehingga mengakibatkan vasodilatasi.
Kaptopril memiliki waktu paruh yang singkat sekitar 2 sampai 3 jam, untuk itu cocok diformulasi dalam bentuk sediaan lepas lambat.
Salah satu formulasi sediaan lepas lambat yaitu menggunakan sistem matrik. Kekuatan matrik dalam menahan pelepasan obat tergantung dari matrik yang digunakan, sifat fisik matrik, dan kekuatan dalam menahan pelepasan obat.
Montmorillonit mempunyai pori-pori atau basal spacing yang mampu memasukkan kaptopril ke dalamnya sehingga montmorillonit dapat melepaskan kaptopril secara lepas lambat. Montmorillonit dapat melepaskan obat secara lepas lambat menggunakan bahan obat yang sukar larut (teofilin) dan dengan peningkatan montmorillonit pada tablet lepas lambat teofilin dapat menghasilkan formula paling optimum dengan kinetika pelepasan mengikuti orde nol dan meningkatnya konsentrasi montmorillonit dapat meningkatkan fluiditas dan kompaktibilitas. Perlu dilakukan penelitian tentang kemampuan montmorillonit sebagai matrik pada tablet lepas lambat kaptopril untuk mengontrol pelepasan obat secara lepas lambat. Formulasi tablet lepas lambat kaptorpil diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi kaptopril dalam darah yang lebih seragam (steady state) dan kadar puncak yang tidak fluktuatif sehingga mengurangi efek samping dan dapat mempertahankan konsentrasi obat pada kadar terapetik.
commit to user H. Hipotesis
1. Montmorillonit alam dapat digunakan sebagai matrik dalam pembuatan sediaan tablet lepas lambat kaptopril dengan kinetika pelepasan mengikuti orde nol.
2. Konsentrasi montmorillonit alam yang berbeda dapat memberikan perbedaan pengaruh terhadap sifat fisik massa tablet (fluiditas dan kompaktibilitas), profil disolusi, dan kecepatan pelepasan obat pada tablet lepas lambat kaptopril.
