Cystic Fibrosis Dewi Mustika

c
    

 Y.
Y Y. Y. O
O

 Dewi Mustika 106070100111006Y Y
Y Cystic fibrosis disebabkan oleh mutasi pada gen autosom resesif yang mengkode protein cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) terletak pada kromosom 7. Pada kondisi normal protein CFTR berperan sebagai kanal klorida dan memastikan terdapat pergerakan elektrolit dan air yang cukup melewati membran. Mutasi menyebabkan abnormalitas dari transport ion klorida melewati sel epitel, dengan gangguan transport sodium dan air, berakibat pada sekret yang kental (viscous) dan kadar air yang rendah. Sekret yang tebal menghambat fungsi normal dari berbagai organ, meskipun komplikasi paru merupakan penyebab tersering kematian. Setidaknya mutasi pada lebih dari 1300 gen telah diidentifikasi. Tingkat keparahan penyakit ini bervariasi dari asimtomatik, °
 hingga  yang berpengaruh pada aktivitas sehari-hari. Cystic fibrosis memiliki variasi genotip maupun fenotip yang luas. Berbagai penelitian berusaha untuk memastikan korelasi antara genotif dengan fenotif pada cystic fibrosis sehingga tidak hanya dapat memperjelas pathogenesis, tapi juga kemungkinan strategi terapi yang lebih baik. Terdapat 5 kategori mutasi berdasarkan efeknya terhadap protein CFTR, yaitu mutasi Class I yang mengakibatkan defek produksi protein, class II (termasuk ǻF508) untuk defek pada maturasi dan processing protein, class III untuk defek regulasi kanal, class IV untuk perubahan konduktansi kanal dan class V untuk defek sintesis protein. Keuntungan dari klasifikasi ini selain untuk memprediksi fenotip juga untuk tujuan medikasi berdasarkan mutasi yang teridentifikasi. Lebih memungkinkan secara klinis untuk memberikan terapi berdasarkan kelas mutasinya daripada mutasi individu.. r
 
Y ata terbaru menunjukkan adanya variasi insiden penyakit cystic fibrosis antar berbagai kondisi geografis dan kultur. Contohnya, di daerah brazil rata-rata prevalensi sebesar 1:9600 kelahiran, tapi di daerah Finlandia hanya 1:25000 kelahiran. i negara Perancis, prevalensi nasional sebesar 1:4600 dan meningkat 1:2630 pada populasi Brittany (Perancis bagian barat laut).sementara itu, penyakit ini sangat jarang di wilayah Asean dan Indian (Becq, 2010). Cystic fibrosis (CF) merupakan penyakit genetik yang lethal pada populasi kulit putih. Pada tahun 1950-an, bayi baru lahir dengan cystic fibrosis jarang dapat bertahan hingga usia 1 tahun (Gardner, 2007). Namun, dalam 10-20 tahun terakhir perkembangan pengetahuan terkait penyakit ini meningkatkan angka harapan hidup pasien dari 31 tahun hingga 37 tahun dan bayi baru lahir dengan cystic fibrosis saat ini diprediksi dapat hidup hingga 50 tahun atau bahkan lebih (Freedman & O¶Sulivan, 2009). Karena perbaikan dalam pelayanan klinis, 40% dari sekitar 30 ribu pasien CF di US berusia di atas 18 tahun (Gardner, 2007). Cystic fibrosis disebabkan oleh mutasi pada gen autosom resesif yang mengkode protein cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Y. (CFTR) terletak pada kromosom 7. Pada kondisi normal protein CFTR berperan sebagai kanal klorida dan memastikan terdapat pergerakan elektrolit dan air yang cukup melewati membran (Wiehe & Arndt, 2010). Sekret dari kelenjar eksokrin pada tubuh (keringat, air mata, saliva, digestive juice, dan mukus) normalnya bersifat tipis dan licin. Mutasi menyebabkan abnormalitas dari transport ion klorida melewati sel epitel, dengan gangguan transport sodium dan air, berakibat pada sekret yang kental (viscous) dan kadar air yang rendah. Sekret yang tebal menghambat fungsi normal dari berbagai organ. Meskipun komplikasi paru merupakan penyebab tersering kematian, banyak sistem organ yang juga dipengaruhi. Setidaknya mutasi pada lebih dari 1000 gen telah diidentifikasi. Tingkat keparahan penyakit ini bervariasi dari asimtomatik, °
 hingga  yang berpengaruh pada aktivitas sehari-hari (Wiehe & Arndt, 2010). Meskipun fungsi CFTR terutama terkait dengan kanal klorida, CFTR juga berperan pada banyak regulasi lainnya , termasuk inhibisi transport sodium melalui kanal sodium epitel, regulasi kanal ATP, regulasi transport vesikel intraseluler, acidifikasi organel intraseluler, dan menghambat aktivasi kalsium endogen oleh kanal klorida. Selain itu CFTR juga terlibat dalam pertukaran bikarbonat-klorida..  

Y 

 Y Y YY Y.

YY.

c
    

 Y.
Y Y. Y efisiensi dalam sekresi bikarbonat menyebabkan solubilitas mucin yang rendah dan berakibat pada agregasi mucin pada lumen (Freedman & O¶Sulivan, 2009).. yang berkembang ke arah perbaikan fungsi CFTR mutant yang dikenal sebagai µprotein repair therapy¶ diprediksi akan semakin meningkatkan kualitas hidup serta harapan hidup penderita CF (Becq, 2010).. Terdapat 5 kategori mutasi berdasarkan efeknya terhadap protein CFTR, yaitu mutasi Class I yang mengakibatkan defek produksi protein, class II (termasuk ǻF508) untuk defek pada maturasi dan processing protein, class III untuk defek regulasi kanal, class IV untuk perubahan konduktansi kanal dan class V untuk perubahan stabilitas protein (aviesY Y
Y 2005). Keuntungan dari klasifikasi ini selain untuk memprediksi fenotip, walaupun masih cukup sulit karena manifestasi klinis yang sangat bervariasi, juga untuk tujuan medikasi berdasarkan mutasi yang teridentifikasi. Lebih memungkinkan secara klinis untuk memberikan terapi berdasarkan kelas mutasinya daripada mutasi individu (Becq, 2010).. Sejumlah antibakteri diformulasikan untuk digunakan perinhalasi berada pada berbagai tahap penelitian. Uji klinis agen anti-inflamasi, termasuk glutathione,-5 phosphodiesterase inhibitor juga sedang berlangsung (Jones & Helm, 2009). Agen modulasi kanal ion, seperti lancovutide (Moli1901, duramycin) dan denufosol, yang mengaktifkan kanal klorida alternatif (non-CF transmembran regulator [CFTR]), dan GS 9411, suatu antagonis saluran natrium, saat ini pada tahap studi klinis dan jika berhasil, akan menjadi agen terapeutik baru untuk pengobatan CF (Jones & Helm, 2009). Memulihkan gen CFTR yang defek merupakan salah satu tujuan utama bagi para ilmuwan medis untuk mengobati penyakit CF dengan memulihkan transport ion klorida dan homeostasis respirasi. Namun, hal ini tidak lepas dari kendala-kendala terkait dengan transfer gen termasuk barier-barier molecular (misalnya mucins, protein surfaktan), immunobiological (misalnya makrofag alveolar, antigen-presenting sel, sel dendritik, limfosit T), fisiologis (misalnya clearance mukosiliar; glycocalyx), serta barier intraselular (misalnya plasma membran, membran endosomal, amplop nuklear, endositosis, fagositosis) (Atkinson, 2008).. Sejak ditemukannya mutasi gen CFTR pada tahun 1989, berbagai upaya dilakukan untuk menghubungkan antara keadaan klinis pasien CF yang memiliki 2 mutasi CFTR dengan faktor lingkungan, mutasi spesifik di dalam CFTR dan variasi pada modifier gene. Selain susceptibility genes, gen dengan varian fungsional yang menjadi sebab penyakit yang teridentifikasi melalui simple mendelian, terdapat modifier genes yang merupakan varian genetic yang mempegaruhi manifestasi klinik dari penyakit (Haston & Hudson, 2005). Selain itu, faktor lain diluar mutasi pada gen CFTR juga dapat menghasilkan fenotif yang secara klinik sama seperti cystic fibrosis nonklasik yang disebabkan oleh disfungsi CFTR (GromanY Y
Y 2002). Sehingga dapat dikatakan bahwa cystic fibrosis memiliki variasi genotip maupun fenotip yang luas. Berbagai penelitian berusaha untuk memastikan korelasi antara genotif dengan fenotif pada cystic fibrosis sehingga tidak hanya dapat memperjelas pathogenesis, tapi juga kemungkinan strategi terapi yang lebih baik.. Gen CFTR (gambar 1) berdasarkan lokasi kromosomnya (kloning posisional) terletak di lengan panjang kromosom 7 di q31 (7q31). Lokus CF diapit oleh dua lokus marker, MET dan 7S8 (Passarge, 2001). Gen CF sekitar 230 kb dan terdiri dari 27 ekson, dalam ukuran mulai 38-724 bp. Polipeptida yang dikodekan terbuat dari residu 1480 asam amino, yang terdiri dari sejumlah domain struktural dan fungsional, dan dua sisi glikosilasi (Zielenski & Sui. 1995).. Selama 20 tahun terakhir, setelah berhasil dilakukan cloning gen CF, berkembang berbagai strategi terapi terhadap CF. Meskipun demikian, penderita CF sampai sekarang masih menunggu terapi kuratif dengan target terapi adalah gen atau protein CFTR, dimana sejauh ini obat-obatan yang diresepkan masih bertujuan untuk menekan manifestasi sekunder (Becq, 2010). Sejumlah obat-obatan yang potensial untuk pengobatan cystic fibrosis (CF) saat ini sedang dalam uji klinis (Jones & Helm, 2009). Tujuan terapi. Protein CFTR (gambar 1) merupakan R R
RY   Y°.



Y
R
 
YR


 Y

Y R


yang memiliki berat molekul 180 ka saat terglikolisasi penuh. Membran glikoprotein memiliki 2 membran  Y  ° , masingmasing dibentuk oleh enam segmen transmembran yang membentuk kanal, 2 R
  Y  Y ° intracellular (NB1 dan 2), yang mana masingmasing memiliki kemampuan untuk melakukan   dengan adenosine trifosfat (ATP), dan. Y. Ê
Y
Yr  
Y

YY.  

Y 

 Y Y YY Y.

YY.

. c
 


 




 Y.
 Y

 Y. Y.  `
 R


R


  
 
   
 
   ti 

i  `il Cl t

ji i
t it

`i       BD i t

ji ` iit i

li`i`  BD  `

t it   i

li`i`  BD   

 i 

i 

l ti  MDl  
  .  `ti t

t 



 l t

lit  i

     l ti  


 !i   " 

t #  CR j 




 


l`i li  t

` ii
i`i t

`

t `i  lli l `i it l

l`i l 

l`i t

`

t $ `i l it

` ll

 ii i`i 

 l it

` ll

    
t ti$`i l`i   l  l l

i  % li it CR j  t

li
t l 

t


i


tl

i   l t


ti
  t

t 

l`i t

 ` i`i `i 

`  t`i  it 
i


t CR  D i`i `i l ` 

`i
i


t  

 `l
ilit` i  

 


i
t  

`i i  l  &

 " '(%li$ ). CR  ilii  `i ltil   l `  

 `i`  l j

 

i t  it l  





`iit `til 



l  tit

ji    `i CR  t

ji tl i 

 ` `i i   `  li  ijl MDl  
     i`i 

l 

t i CR




 `
 i l l

i  . . Ê
 Ê
  
 Ê  

  

   C&` it

*
t

i

i

i `     `

`i 

t i C&R   

 ltii t

` 


 l

t i   t

i

i 

i  `t

t



   i

i it t

` 


 i  l ti 
ii  i BD#    t`i l

i t

t  ` 

il`i

lt

Ri Bii i

li`i` BD  i`iR



 ``

# . B

it l  `i 

i C&R  `l

 

 `MDl 
 :  Y C&R t

l t i  


 il ` l it l i  t

ji    t i Cl `   l

 

i ` l  C&R it

 l  

t i i`  M     

  ` 

il`i   
 l  Dl ` l` l it l 

l ` 

ti  li`i





` l

i Cl 

i ` l  


l    


`

`i t

i    i
t  ` i
  i

 ill t j i



iili

  `

 l i til MDl  
   . Y.
Y & `i   C&R l   

 ti$it` l i li l ` l ``  




 l 
`


`   

i 

  


 lil  % l     C&R  

  




l
i   lli `l

 t

i it l  +l ii   i
t 

$i``it` 

i li` l i

 i l l  `l

 `  l 

  `ili

 t

  MDl  
    Y & `i   ti  C&R l   l
t

i     i$`i   ` l 

l lili`

i r   
  
.
      Y        Y    

Y 

Y     Y Y.
YY.

. &. c
  !" #  #

$% % 'Y. (.
 YY. Y i li l  C&R  i   li `it`i` l  ` l  & `i ii t  jiil   

i`i

` i
    ti  t

 i `i r   
   

 i `i
t

i 

i` 



 li  `

i   C& MDl 
)  . „  Ê       

`i 

l 

t i C&R  


   li
t t

`

i`i  t   `il. 
   R t

`l`i   `il li ti R 
  

 

t i l

til l` ,R t

`i  t

`

t  lli 

t` l i t

`

t`i    


 il  i

  RR

   $ `il ti Mt`it lit i



 i
 i 

` ` `it `i` 

t i     

i `t t l
i  `i
i`it `i`tt

`

t`iMDl  
*    -
i 

i #* t`i C&R t l ii ti i`i t ti  ` jl  il   i li   ti   `il  i  illi  `i`i ./  ./ lj  i l `
 i &./ l   

 t`i  l` 00 



ti 

it`il ll`i ,



i1t

t

 M `i

 `i t`i C&R


$

i`i 

i l`i   i ` l

 i jl t`i t l li ti l
i 

i ` it

 .2 

i t`i C&R '(%lli$ " &

 /  Mt`i C&R t

`

i   l`i `i t

it    `

`i ti   l` i

lit  t
l


it:. +.  „         „   Y
YY. Di   
 jl 


lit`     

 C&  t #))* ! l`  %it    ` l`i i`i t`i C& it 

i  ji



  l` t
l   Mt`i  C&R t l il`i i`i   l li  l`  


    l`


`

  l

`i  `i

t iC&R MDl 
,  % 

t`i l` 0 l ti  R C&R  ti  

t i C&R   t


t t`i  l` 00 

t

 ii  t t`i l` 000t

ji  

l`i  t`i  l` 03 t

ji   l `   t`i  l` 3    `it `i` 

 `` t l /  Mt`i  l` 0 

 t`i  

`t

t

 t

`

i`i R   ilit


i
t   l `i   l` ` i  i

 `  C&R  ji   `il  MDl  
,   ; 

 `  
,  /  Mt`i  l` 0 t i`

 l  t`i ` ` 

  `i t  `lii     

 `t  t .45 R..*5  !#/5  


i
t  t

`

i`i   ti `t
il    l t

`l`i C&R  

t i   i`il  t



`i ` 

 tttii`ilB 6#  Mt`i  l` 00


    

 

t i  R 

 i l`i

til ` i  C&R 


l i li l   `i t

llit`

i` li

`iMDl  
,   ; 

 `  
,  /   R


 

t i&./ lC&R

i,R jl`  ti ti   

  

 jl   


 l` i
t

t

t

`l`i 

i l  ,R   `itl`  

 

t i t



`i  lli   
    B 6 # 'l 

it

t i   `il  


 l` jl  ` iit MDl  
,    

` l  l` 00 ii l t`i C&R &./ l  

 ii  t &./ l 

i ,R  j il  


  l` ` t ti i`i   B i 

l itt
  
il    t  i  


  l`lC&R&./ liit t  `il i

l`i l  

` `   M   t  `it

ji
 RB 6#  Mt`i  l` 000  

 j   ` l

 

t i C&R    l   


  ti t

t    

l`i ` i  C&R ti


 `i 

 `  
,  /  D   t li 

t i C&R  i il  


 ti   

l`i `lMDl 
,  . (. Y.
      Y        Y   

Y 

Y     Y Y.
YY.

-. 4. c
  ./0.1. 1.

.23 .3 5Y. 6.
 YY. Y ,





  



t ii` ti


it  i

lt

 t  ti
i`


it  BD t

ji  t`i  l` 000  +l ii   `il C&R  


`il i

`i    li t

`i `

t


`il it

`

t il 


  li 

   l  jl  `i l t

`

t l

i MDl  B t t`i C&R  l` 000   li  `

i  l ..#D    t

ji  2  l l tt  ..#D. t

l tBD0



    ti C&    R
`t i7 B tli l #*4)D  i  t  

  `i ti$`i l

i C&R   


  l` j   

i

 
ilit`Cl  it l it     t

ji`
 i   l` 0 00 B 6#    ti   l` ii 

  

 

i ti C& l`i    i` i`i `i 

`  `i ti t  

 

i  it 

 ` t


$

iti 

 ` 
7 / . . 8. 8. Ê
  

     
   
             „   Y
Y Y   

`i

lC&R li
tt

`

i`i t  `il 
 RR 
 

 

t i l

til l` ,R t

`i  t

`

t  lli 

t` l i t

`

t`i    


ili

 RR

$ `il ti Mt`i l`0  `ilt

`

i`iR  ilit  Mt`i  l` 00  l l 

  R 

i l`i

til  Mt`i  l` 000  i il  


 ti   

l`i   `l  Mt`i  l` 03 j   i  


 ti    


  t

il Mt`i l`3  li 

l `C&R 


MDl 
9  . 6. Y.
      Y        Y   

Y 

Y     Y Y.
YY.

:. A. c
  ;<=;>; >;

;?@ ;@ BY. C.
 YY. Y „ 
   
    

   t`il

i  lli``i

t i  

l i l l  l` 03 i t

ji 


  t

i l R
`t i   Ct 

i t`i  l` 03 l R##+ R**4!  R*4    

 t`i l  

  `i R 
 C&R  


 il

l`iM M   t 

t i i`   ti t

  

 B 6#  %   t`i  l` 3 li
ti`

l`it

`

i`ii
t
R
    `iljlC&R  li  

 MDl  
D   ; 

 ` . 
D  /  Ct 

i t`i  l` 3 l 4..,  .4+  


t   j 
 t

 

`i 

t i    `il    ti$it` 

l`i l Cl   

l ti t

ji  

 jl `it `i`   l`    lt  l`i i`i 

 jl `

`i 

t i C&R     li t`i i
t  i    t 

i  


 ilRR
 
 i
t  

 
R 
 B 6 #    ti   l` t

i

iii
    ti l
i

i   ` i`i `i 

` MDl  
D  ;

 ` 
D / . E.       
R

RY

Y

  YR

R
 R Y


Y !   "Y. . .

    

t



 it `i` t t 
 i i`  `iC&R 

 it i l tii `
 i `ti i


`i`  ,t it `i` ii  ilii   i


t

i
`i


` t

t  `i`  it +it `i`
 
   
t
  il    
t `l

 `i it l 

 i`  `i C&R  




`

`i `i  i

   ` ljt


i
t    i

`i 

 jl `  +il  l8 l

i   l i it lt   

`i

jl `  

 i

  

 $l  i

 

iili

  

   

  li`  l` t

. C. Y. it l  `  i
t 

`i `ili l  l i

  

   
t R

R  `    ili 

l 
t  M 

t it `i` ii `  it l  
t l    

 i`i   t  ji t t


 
 
t

i t

t r   
  
'(%lli$"&

)  +it `i`   



 t
  l   ti  C&R  `il  l
i t

i  l

i i`i i li6i 

 `l

 `   i t ` t

`i l

i  li` 

iili

      `i  ti  l l ti
iti
  i`l  9  `i#   i
t

ii


`i.
      Y        Y   

Y 

Y     Y Y.
YY.

c
    

 Y.
Y Y. Y oleh saluran udara normal dari bertahan dalam paruparu (O¶Sullivan & Freedman, 2009).. hypermetabolic terkait infeksi endobronchial (Ratjen & oring, 2003).. isregulasi dari respon inflamasi host digunakan sebagai dasar defek pada cystic fibrosis. ukungan untuk hipotesis ini terletak pada kenyataan bahwa konsentrasi abnormal mediator inflamasi yang tinggi terlihat dalam kultur sel cystic fibrosis dan sample jaringan ex vivo yang tidak terinfeksi. Peningkatan molekul proinflamasi seperti interleukin 8, interleukin 6, tumor nekrosis faktor Į, dan metabolit asam arakidonat telah ditemukan pada pasien dengan kista fibrosis. Stimulasi dari jalur nuklear Faktor -kB, hiperreaktivitas platelet, dan kelainan pada apoptosis neutrofil juga telah dilaporkan. Pada saat yang sama, konsentrasi zat native anti-inflammatory seperti interleukin 10, lipoxin, dan asam docosahexaenoic berkurang, menyebabkan ketidakseimbangan antara mediator pro-inflamasi dan anti-inflamasi yang berakibat pada berlanjutnya peradangan (O¶Sullivan & Freedman, 2009).. „
 Y 
YY. Hipotesis lain menunjukkan bahwa kecenderungan utama infeksi adalah suatu mekanisme yang menyebabkan disfungsi CFTR kistik fibrosis. Pada host normal, Y   Y terikat pada CFTR fungsional dan suatu respon imun bawaan dimulai, yang mana bersifat cepat dan self limiting. Pada pasien dengan CF, peningkatan asialo-GM1 di membran sel apikal memungkinkan peningkatan pengikatan Y   dan 


R RRY  untuk epitel saluran napas, tanpa inisiasi dari respons imun yang dimediasi oleh CFTR. Hasilnya adalah bahwa pada cystic fibrosis, respon cepat dalam membatasi diri dari Y   pada saluran udara hilang bersamaaan dengan terjadi peningkatan kemampuan bakteri menempel ke permukaan epitel (O¶Sullivan & Freedman, 2009).. Sebagian besar individu dengan CF mengalami insufiensi pankreas. Individu dengan CF dan sufisiensi pankreas (<10%) memiliki gejala klinis yang lebih ringan dengan median kelangsungan hidup yang lebih besar yaitu, 56 tahun dibandingkan dengan insufisiensi pankreas. Kelangsungan hidup rata-rata keseluruhan adalah 36,5 tahun (95% CI, 33,7-40,0 tahun) (Cystic Fibrosis Foundation, 2006). Perbedaan gender pada CF menunjukkan rata-rata kelangsungan hidup lebih besar pada laki-laki dari pada wanita (MoskowitzYY
Y2008).. Mutasi pada CFTR 90% memunculkan fenotip pada pancreas. Penyakit pankreas diperkirakan sebagai dampak dari penurunan volume sekresi pankreas akibat rendahnya konsentrasi HCO3- (Ratjen & oring, 2003). efisiensi dalam sekresi bikarbonat menyebabkan solubilitas mucin yang rendah dan berakibat pada agregasi mucin pada lumen (Freedman & O¶Sulivan, 2009). Tanpa cukup cairan dan HCO3-, proenzymes pencernaan disimpan pada saluran pankreas dan diaktifkan sebelum waktunya, pada akhirnya menyebabkan kerusakan jaringan dan fibrosis. Malabsorpsi yang dihasilkan memberikan kontribusi kepada kegagalan untuk memenuhi kebutuhan energi yang meningkat bersamaan dengan. Y. CF mempengaruhi epitel pada berbagai organ sehingga menghasilkan kompleks penyakit yang multisistem melibatkan pankreas, intestinal, traktus respiratorius, traktus genetalia laki-laki, sistem hepatobiliar, dan kelenjar eksokrin keringat. Ekspresi penyakit bervariasi berdasarkan tingkat keparahan mutasi, genetic modifier, dan faktor lingkungan. Mulai dari kematian anak usia dini sebagai akibat penyakit paru obstruktif progresif dengan bronkiektasis hingga insufisiensi pankreas dengan berangsur-angsur muncul penyakit paru obstruktif progresif selama masa remaja dan meningkatnya frekuensi rawat inap untuk penyakit paru di masa dewasa awal, serta sinusitis berulang dan bronkitis atau infertilitas laki-laki dewasa muda (MoskowitzYY
Y2008)..     Y Penyakit paru tetap menjadi penyebab utama morbiditas dan kematian pada CF (Cystic Fibrosis Foundation, 2006). Individu yang terkena mengalami inflamasi dan infeksi saluran napas bagian bawah endobronchial kronis. Kegagalan pertahanan paruparu menyebabkan infeksi bakteri endobronchitis (paling sering 


R RRY  dan  ° Y   ), obstruksi jalan napas dan radangY 


RY  . Manifestasi awal adalah batuk kronis, produksi dahak intermiten, dan dyspnea exertional. Sejalan berkembangnya endobronchitis kronis, terjadi cedera struktural saluran udara dan mengakibatkan bronkiektasis. Stadium akhir penyakit paru-paru ditandai dengan kerusakan yang luas saluran udara (kista / abses) dan fibrosis parenkim paru yang berdekatan dengan saluran udara (MoskowitzYY
Y2008)..  

Y 

 Y Y YY Y.

YY.

c
    

 Y.
Y Y. Y Ê  
Y Ileus Mekonium terjadi pada 15% -20% bayi yang baru lahir dengan diagnosis CF. Insufisiensi eksokrin pankreas terjadi pada sekitar 90% dari pasien dengan CF. Manifestasi klinis berupa steatorrhea dan pertumbuhan yang terhambat terkait dengan malabsorpsi lemak dan anemia hemolitik, kelainan koagulasi, atau ruam kulit berhubungan dengan kekurangan vitamin yang larut dalam lemak dan seng. Pankreatitis akut atau kronis berulang dapat menjadi manifestasi CF, dan hal ini lebih sering terjadi pada sufiensi pankreas (prevalensi 10%) dibandingkan dengan insufisiensi pankreas (prevalensi 0,5%) (MoskowitzYY
Y2008). iabetes melitus terkait Cystic fibrosis (CFRM) dapat muncul pada masa remaja. Hal ini didiagnosis pada 7% dari usia 11 sampai 17 tahun (Cystic Fibrosis Foundation, 2006). Penyebabnya merupakan kombinasi dari berkurangnya sekresi insulin ,sekunder terhadap fibrosis pankreas dan berkurangnya jumlah sel islet) serta resistensi insulin perifer (MoskowitzYY
Y2008). Penyakit Hepatobiliary, dengan peningkatan konsentrasi enzim hati serum pada anak usia sekolah, jarang berkembang menjadi sirosis bilier pada remaja dan orang dewasa. Seiring berkembangnya penyakit hati, hipertensi portal dan varices ikut terjadi (MoskowitzYY
Y2008). 
 Y Lebih dari 95% laki-laki dengan CF tidak subur sebagai akibat dari azoospermia disebabkan oleh perubahan vas deferens berupa tidak ada, atrofi, atau fibrosis. Tubuh dan ekor epididimis dan vesikula seminalis dapat melebar atau tidak ada. Wanita dengan CF tetap fertil, meskipun beberapa perempuan memiliki lendir serviks yang abnormal, yang dapat mengakibatkan infertilitas. Tingkat kelahiran hidup pada wanita dengan usia 13-45 tahun CF adalah 1,9 per 100 (MoskowitzYY
Y2008). 

°
Y Laporan awal terkait kehamilan cukup mengecewakan. FVC (Forced Vital Capacity), yang merupakan prediktor outcome kehamilan bagi ibu dan/atau fetus menunjukan kurang dari 50% dari nilai prediksi dan status gizi buruk. FVC kurang dari 50% dari nilai prediksi adalah kontraindikasi mutlak untuk kehamilan. Namun, dengan semakin membaik. Y. pengobatan paru, manajemen agresif infeksi dengan berbagai antibiotik yang lebih besar, dan peningkatan gizi, kehamilan saat ini ditoleransi dengan baik, terutama pada wanita dengan CF ringan sampai moderat. Kepentingan prediktor R ° kehamilan untuk janin terkait dengan keparahan defek paru ibu dan status gizi, dimana selama kehamilan dapat menimbulkan kelahiran prematur (MoskowitzY Y
Y 2008)..   YÊ
YY


Y Hubungan terbaik antara genotip dan fenotip dilihat dalam konteks fungsi pankreas. Mutasi paling umum telah diklasifikasikan sebagai sufisiensi atau insufisiensi pankreas. Sebaliknya, korelasi genotipfenotip umumnya lemah untuk penyakit paru pada CF. Penyakit paru antara individu dengan genotip sangat bervariasi, terkait dengan   RY°  Ydan faktor lingkungan. Walaupun demikian korelasi genotip-fenotip nampak pada bentuk mutasi pada masing-masing alel terkait dengan bentuk fenotip klasik atau non klasik. Bentuk klasik merupakan mutasi kelas I-III, sedangkan bentuk non klasik merupakan mutasi kelas IV-V. Berdasar tabel 3 dibawah dapat dilihat pola ³milder´ alel bersifat dominan dalam kondisi heterozigot dengan ³classic´ alel (MoskowitzYY
Y2008). Insufisiensi pankreas sangat erat kaitannya dengan mutasi kelas I-III, namun, variabilitas latar belakang genetik (yaitu, semua gen lain dalam genom) dan lingkungan membuat asosiasi genotip-fenotip menjadi lemah, khususnya yang berkaitan dengan penyakit paru-paru. Manifestasi cystic fibrosis bisa sangat berbeda antara pasien, bahkan saudara kandung, dengan genotip CFTR yang sama (O¶Sullivan & Freedman, 2009). Tidak hanya CFTR itu sendiri yang mempengaruhi fenotip tetapi faktor lingkungan juga berperan. Hal ini mencakup keterlambatan dalam diagnosis, ketersediaan dan kepatuhan terhadap pengobatan, serta faktor 'lingkungan' yang lebih konvensional, seperti paparan tembakau (dalam rahim dan merokok aktif atau pasif) dan polusi udara. Faktor Stochastic (yang terjadi secara acak), seperti waktu akuisisi infeksi, memberi efek yang tidak diketahui, tapi mungkin signifikan. Contohnya adalah (MoskowitzYY
Y2008): üY Senyawa heterozigot dengan mutasi ǻF508/A455E mempunyai fungsi paru yang lebih baik daripada individu yang homozigot untuk ǻF508..  

Y 

 Y Y YY Y.

YY.

F. M. c
  GHIGJG JG

GKL GL NY. O.
 YY. Y i t  

  it 



  ii$i    t`i `t t  R##+ t

t    $

i`i l  li  t

tit

/ 0i$i  t`iC&Rl` $

i . l  i 

`i i`    t`i R##+
i`  

 

 
   it 



 C& t ti 

 

    R##+  $

it$

i). üY. üY.  ilii ti   t


i`

 

i ti  jli  it





i   

 4..,  R##+ t`i iit    ` i`i `i 

`  it 



 

  


i`  ji `  `i 

i `tt` iPi   l
i
i M` itP  
Q  / . .  #  Ê  $  „   Y
YY.   &t
  ti l
i i

i    


 :i t i
i   


 i:i ti t `

    l  t    

 t

  ti t
 C&R i`
t ;   
` ; D$i `  
R  .  li

i`  l  C&R  i  j l` 


 ii  B


 `ti t l  j
  li

i`  l   & 9#  ` 
ii  l ti    
 i `t`i  



  ji l
i 

 '(%lli$ " &

 )  1

t D 

i  ii$i   ti



  l ` it

 )))2 i ti  #2 `i`


i`i $

i`i li

i`    t    

i   i t  

  it     

i

` t

 
t  li

i`    `
`tit`i l ti `i l 
` j  i l`
 ili

i` l tit lt %   l `i t i`

`i lti
`   j  i`
t  l tii`

tili

i` 

 t$

iti j  i`
t `

t t 

 t D$i `  
R  .  B


    t`i   t

ji 

 `i

 

  

i #2  l`i  li

i`  l $

i  ti    t

ji l
i `

i  Di

i


  i  #. O. Y. jt %    l  `i  Dl jl%` t


$

i`i

i`tt `i





t`    i
  `  % ti `  ti  ` i  li`i` `

i  i
t`i :  ` 

      `` ji   

   `
 `
`tit`i ` i 
 

t

 

    t    

i   it t

 t

`

i`i 
t` ` it

   t    

i `lii ;`

$ 

i

lii
i`  i  `i`i i iD$i ` 
R .  % li  i i

 C&R l
i 

i  li

i`  t l ii ti i`i l C&R  +l ii ti  

 C& ti t   
 

`i 

t i C&R  / t  `i  


 t

`
t t ` 

 lii` `i i i


  

   ti  it  `i   %
 i t l li

i`  it

 / l  C&R  <l

`i tiii   l` ii l .  t )   ii$i    li

i`  . ` it

 #2 

i l`i  t    

 i jl C&R  `il 

  
    ti i`i  

i `  M 

i j    l   tiii / i   


 t  .j    

i `lii  C&R   C&R    
  .
      Y        Y   

Y 

Y     Y Y.
YY.

c
    

 Y.
Y Y. Y mutasi pada kromosom yang sama , juga dapat mempengaruhi fenotipe. Walaupun jarang, ada contoh pasien dengan alel yang kompleks di mana mutasi kedua memodulasi pengaruh mutasi pertama dan dapat mengubah fenotipnya (aviesYY
Y2005).. mutasi CFTR lebih sesuai untuk mutasi kelas II dan III, atau alternative untuk mutasi kelas II dengan kombinasi korektor  R Yyang abnormal (Becq, 2010).. T Y Yp
YS S
. Y „Y

Y  Y Y      Y 
Y  
Y. Penelitian untuk menemukan modulator CFTR yang poten dimulai segera setelah kloning gen CFTR dilakukan. CFTR sendiri bukan merupakan satusatunya target melainkan berbagai agen dikembangkan dengan sasaran terapi meliputi membran reseptor, protein fosfatase, kinase dan fosfodiesterase (PEs) dan berbagai target yang terlibat dalam signaling sel terkait transport ion transepitelial. Contohnya adalah PE

  Y  

Y    Y  
Y °


 

Y (IBMX) yang mampu menstimulasi aktivitas kanal Cl- baik pada CFTR normal maupun mutan (termasuk F508) pada berbagai model sel in vitro namun tidak pernah mencapai tahap pengembangan klinis (Becq, 2006). Selanjutnya pendekatan terapi melalui jalur cAMP yang berpotensi menstimulasi sekresi cairan dilakukan dengan   



Y 
R RY 
Y.  
Y   RY (NP), menggunakan agonist isoproterenol untk menstimulasi sekresi Cl-. Meskipun demikian isoproterenol menstimulasi sekresei Cl- pada epitel nasal subyek yang sehat tetapi tidak memberi efek yang signifikan terhadap penderita CF dengan mutasi F508del homozigot. Bermula dari agen-agen farmakologi yang tidak spesifik ini, berkembang perspektif terapi dengan tujuan mengidentifikasi agen terapi yang selektif dan poten (Becq, 2010)..  °  Y  Y melalui mutasi nonsense pada ° YRNA yang mengalami mutasi merupakan pendekatan terapi untuk pasien dengan mutasi CFTR kelas I (gambar 3). Prinsipnya adalah menemukan obat yang dapat mensupresi kodon terminasi prematur dengan cara membiarkan asam amino tetap terbentuk pada stop kodon, sehingga translasi tetap berlangsung hingga akhir transkrip yang normal (Becq, 2010). Antibiotik aminoglikosida tertentu, contohnya gentamicin, diketahui dapat berperan dalam proses ini dengan melakukan blocking proses ¶proofreading¶ dari tRNA pada ribosom.dengan cara melekat pada ribosomal RNA dan mengganggu ° R

kodon-antikodon menyebabkan °   Y kode RNA dan insersi asam amino random pada daerah kodon yang mengalami mutasi sehingga translasi tetap berlangsung (MaconaldYY
Y 2007). Menariknya tobramycin dan aminoglycoside lainya yang telah digunakan secara luas kurang efektif jika dibandingkan dengan gentamicin (Rubenstein, 2006).. ihadapkan dengan banyaknya jumlah abnormalitas gen yang menyebabkan CF, pada tahun 1993 Welsh dan Smith menggagas klasifikasi mutasi CF dikategorikan menjadi beberapa kelas. Keuntungan dari klasifikasi ini selain untuk memprediksi fenotip, walaupun masih cukup sulit karena manifestasi klinis yang sangat bervariasi, juga untuk tujuan medikasi berdasarkan mutasi yang teridentifikasi. Lebih memungkinkan secara klinis untuk memberikan terapi berdasarkan kelas mutasinya (gambar 3) daripada mutasi individu. Sebagai contoh adalah berupa pengembangan agen farmakologi yang hanya sesuai dengan mutasi CFTR kelas II seperti F508del (homozygous atau heterozygous) namun tidak sesuai untuk mutasi CFTR kelas lainnya. Contoh lainnya, agen yang menstimlasi aktivitas kanal ion pada. Y. Pemaparan gentamisin jangka pendek pada epitel nasal pasien dengan  Y°  YCFTR (homozigot dan heterozigot) dibandingkan dengan pasien homozigot F508del menunjukkan abnormalitas elektrofisiologi ( 



Y Y hanya pada pasien dengan  Y°  YGangguan transport ion melalui epitel respirasi dapat diukur pada nasal epithelia berupa 
Y  
Y   RY dimana sekresi atau absorbsi aktif ion seperti Clmenyebabkan perubahan voltase NP. Pada penelitian ini, subyek yang digunakan adalah pasien CF dengan  Y °  Y homozigot W1282X dan heterozigot W1282X/F508del serta pasien homozigot F508del. Secara doble-blind pasien mendapatkan nasal drop yang berisi gentamicin atau placebo. NP diukur sebelum dan setelah terapi. Hasilnya menunjukkan bahwa gentamicin menyebabkan penurunan yang signifikan NP pada 19 pasien yang mengalami  Y °  Y Selain itu, ditemukan terjadinya peningkatan yang signifikan pada pengecatan perifer dan  RYuntuk CFTR pada sel epitel nasal yang diambil dari pasien dengan  Y °  Y(Wilchanski Y
Y2003)..  

Y 

 Y Y YY Y.

YY.

U. \. c
  VWXVYV YV

VZ[ V[ ]Y. ^.
 YY. Y   ti
iti t

it    t

i  t`i C&R  l` 0 l  

 
R
 =.D C#4 *>. l

 l#4 8i:l*l_
:ii t lii ti i`i t  
i



i
` t

`  
     R 
  R C&R  +l ii  `
 i  `i i li`i tii t `i t t`i`it`  % li it   ii ilii
i$il
ilit` 
i` 





l MDl  
`    C#4    ilii  li tl

 t l iji lii`  `  00    `
    liti `i  C&    t`i C&R  l` 0 .45!#/5 lli 


i. 

 

l t  

 l t

 i`il i` it l 


l   i`

 l  i`  `i l l

 i

  
`  /    liti `  00    tl

 i 

i` t l `i    $l`i R  `   `    R


 R     


   
 ! .45 !#/5 R##75  tl

 itl

`i   
i l  #     `il     ii`i 


`il l   i`i  `i 

t i C&R  


 i il    


i D . 
  R
R  %

 t  l`/ . . Ê
 #Ê
  
%        
          ! 
    
     &  
 ' (% 

 til i
`  l   l` t`i C& itj    li 


i

    

 0 `i 03  '
t itli`


`

t

tjl


i`it `i`C&R ClC?` ` li   tl

i  l;C5?l 8i;,C? it lil `i  l; ,R? l`i

til; 0  00? l`i` ` 0  00 ,R; +%? t ` 

t i; 0BM5?i`
tl  tl8ti ; MB?
:6ili:ii; D,?`i `t

` ; M?l`  


 ; %,RC? `

l`ili `i t

i`t` ;1
?
i6itiB 6# .  „  ! )). . Mt`i C&R &./ l :i t 

 2  

   l C&R  ` ti )2 `i   ilii # l l &./ lC&R   R


 

t i&./ lC&R

i,R jl` . ti ti   

  

 jl   


 l`B 6# +lii

 t

ji  
 t
R 

 
  

t it

`
t` i 

t

t

`l`i

il . ^. Y.
      Y        Y   

Y 

Y     Y Y.
YY.

c
    

 Y.
Y Y. Y ER ke sitoplasma menyebabkan protein terdegradasi melalui    °
Y 

Y Oleh karena itu, protein yang fungsional pada membran plasma jumlahnya hanya sedikit (Maconald Y
Y 2007). Karena F508del-CFTR masih bisa berfungsi sebagai kanal Cl-, penelitian yang berkembang mengusahakan untuk memperbaiki kegagalan  R (gambar 2) sehingga dapat meningkatkan jumlah F508del-CFTR yang berada di membran sel (Becq, 2010). Percobaan in vitro menunjukkan bahwa sangat mudah untuk memperbaiki masalah  R


Y  R Y pada CFTR F508del dengan cara menurunkan suhu kultur sel epitel CF menjadi 27oC (Rubenstein, 2006). Pada penelitian,  R


Y  R Y dari F508del-CFTR dapat diperbaiki dengan sejumlah agen farmakologi yang disebut dengan R R  (Becq, 2010).  R Ymerupakan istilah untuk agen yang dapat mengkoreksi protein  R Y dan ekspresinya. Sedangkan agen yang dapat memberi pengaruh positif terhadap  Y R


Y  Y sering disebut dengan    Y (Maconald Y
Y2007).  R Y Agen 4-phenylbutyrate merupakan contohY R R Y yang mana dalam konsentrasi tinggi terbukti mampu memperbaiki  R


Y  R Y pada sel epitel CF. Hal ini dapat terjadi melalui regulasi ekspresi molekull Chaperon seperti