BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Anatomi dan histologi tulang
Tulang merupakan salah satu jaringan terkeras dalam tubuh manusia dan kemampuannya untuk menahan stress diposisi ke dua setelah kemampuan tulang rawan terutama tulang rawan jenis fibrouscartilage. Sebagai unsur utama kerangka tubuh, ia menyokong struktur-struktur tubuh lainnya, melindungi organ-organ vital seperti yang terdapat di dalam rongga tengkorak dan dada, serta mengandung sum-sum tulang tempat di mana sel-sel darah dibentuk.11,12
Tulang dewasa diklasifikasikan menurut bentuknya menjadi tulang panjang (seperti femur), tulang pipih atau flat (seperti panggul), dan tulang pendek (seperti tulang tangan dan kaki). Tulang panjang (dan beberapa tulang pendek seperti tulang metakarpal) dibagi menjadi tiga wilayah topografi: diafisis, epifisis, dan metafisis. Diafisis merupakan bagian poros tulang. Epifisis tampak di kedua ujung tulang dan sebagian tertutup oleh tulang rawan artikular. Metafisis merupakan persambungan antara bagian diafisis dan epifisis. Dalam perkembangan tulang, proses perkembangannya sendiri dimulai dari lempeng epifisis (epifisis disk). Di tempat inilah di mana proses osifikasi endokhondral terjadi, suatu proses pertumbuhan dimana terjadi secara longitudinal, kolom tulang rawan yang mengandung vaskularisasi diganti dengan massa tulang. Ketika tulang telah mencapai panjang dewasa, proses ini berakhir, dan terjadi
epifisis sangat penting dalam patologi tulang karena tempat ini adalah lokasi yang cukup sering terjadinya tumor tulang. Selain itu, apakah epifisis masih dalam keadaan terbuka atau tertutup akan mempengaruhi proses pertumbuhan yang patologis, dalam arti bahwa tulang rawan sering setidaknya menjadi penghalang untuk menyebarnya osteosarkoma. Jika epifisis tertutup dan tulang rawan tidak ada lagi, daerah ini lebih mudah terinvasi oleh sel-sel tumor.11,12,13
Tulang juga diklasifikasikan sesuai dengan perkembangan embriologik. Dua kategori utama adalah membranous (seperti tengkorak), jika terbentuk secara de novo dari jaringan ikat primitif, dan endochondral (seperti tulang panjang), jika pembentukan mereka didahului oleh pembentukan kartilago.11,12
Pada pemotongan, tulang matang terlihat dibentuk oleh lapisan kompak luar (korteks, tulang kortikal, tulang kompak) dan wilayah tengah yang berbentuk seperti spons (spongiosa, medula, tulang kanselus). Tulang kompak memiliki saluran pembuluh darah yang unik, yang terbagi menjadi dua jenis berdasarkan orientasinya dan hubungannya dengan struktur lamelar tulang disekitarnya: membujur (kanal Haversian) dan melintang/miring (kanal Volkmann). Kecuali untuk wilayah tulang rawan artikular, korteks dikelilingi oleh periosteum, yang terdiri dari lapisan fibrous luar dan lapisan seluler dalam (kambium) dari lapisan sel-sel osteoprogenitor (fibroblas dan osteoblas). Ini berisi filamen saraf yang membawa impuls proprioseptif dan sensorik, saraf filamen kecil juga bisa lewat dengan pembuluh nutrisi ke dalam kanal meduler. Bundel serat kolagen kasar menembus lapisan kompak luar dari lapisan luar periosteum disebut serat Sharpey atau serat perforasi.11,12,13,14
Periosteum mungkin terlepas dan terangkat dari tulang dalam proses patologis seperti trauma, infeksi, dan tumor ganas primer atau sekunder. Setiap kali ini terjadi, pembentukan tulang baru antara periosteum ditingkatkan dan tulang akan terbentuk. Ini muncul dengan pemeriksaan radiografi sebagai spikula halus yang berada tegak lurus terhadap sumbu panjang tulang. Temuan ini seringkali dianggap sebagai manifestasi dari suatu neoplasma ganas primer, terutama osteosarkoma dan sarkoma Ewing. Namun demikian, pertumbuhan tulang periosteal juga bisa terjadi pada sifilis, tuberkulosis, metastasis karsinoma, dan hematoma subperiosteal. Dalam beberapa lesi, seperti myeloma sel plasma, periosteum dapat dihancurkan sehingga tidak ada perubahan radiografi yang terlihat.11,12,14
Pemahaman tentang suplai darah tulang membantu untuk menjelaskan penyebaran dan keterbatasan infeksi, penyembuhan patah tulang, dan keterlibatan tulang dengan neoplasma primer atau sekunder. Metafisis terutama disuplai oleh arteri yang masuk dari diafisis dan berakhir pada lempeng epifisis. Epifisis menerima suplai darah dari anastomosis pembuluh darah yang luas. Kortek diafisis, dipasok oleh pembuluh yang masuk melalui kanal Volkmann dan berkomunikasi dengan sistem Haversian. Arteri yang fungsinya memberi nutrisi memasuki kanal meduler pada sekitar tengah diafisis, membagi, dan meluas baik distal dan proksimal. Pertukaran metabolisme kalsium dan fosfor terjadi terutama pada metafisis. Pembuluh getah bening yang ada di jaringan ikat yang melapisi periosteum, tetapi tidak di korteks atau medula.11,12,14,15
dalam matriks; osteoblas, yang mensintesis komponen organik matriks tersebut; dan osteoklas, yang merupakan sel raksasa berinti banyak dan diperlukan dalam resorpsi dan perubahan bentuk jaringan tulang. Karena tidak terjadi difusi melalui matriks tulang yang mengalami kalsifikasi, pertukaran diantara osteosit dan kapiler darah tergantung pada hubungan seluler melalui kanalikuli, yang menembus matriks tersebut. Kanalikuli ini memungkinkan osteosit untuk berhubungan melalui penonjolan filipodial dengan tetangganya, dengan permukaan dalam dan luar tulang, dan dengan pembuluh darah di dalam matriks tulang tersebut.11,12,13,14,15
Osteoblas adalah sel-sel yang memproduksi tulang yang berasal dari sumsum tulang, dimana sel mesenkimal berada. Osteoblas bertanggung jawab untuk sintesis komponen matriks tulang (kolagen dan glikoprotein). Osteoblas terletak pada permukaan jaringan tulang dan secara berdampingan, dalam suatu cara yang menyerupai epitel sederhana. Bila sedang mensintesis matriks tulang, osteoblas berbentuk kuboid dan mempunyai suatu sitoplasma yang basofilik. Bila kegiatan sintesis sedang tidak aktif, menjadi gepeng atau pipih dan sifat basofilik sitoplasmanya berkurang. Osteoblas memiliki nukleus bulat dan besar dangan kromatin halus yang tersebar merata. Matriks tulang yang baru disintesis, belum mengalami kalsifikasi, dan terletak di dekat osteoblas disebut dengan osteoid atau prebone. Di dalam osteoblas yang aktif telah ditemukan granul sitoplasmik dengan PAS positif yang mungkin merupakan prekursor mukopolisakarida netral matriks tersebut.11,12,13
Osteosit adalah sel matur yang ditemukan terbungkus di dalam lapisan-lapisan matriks tulang yang telah mengalami mineralisasi. Didalam kanalikuli
yang mengandung lakuna, terdapat juluran filipodial osteosit dari sel-sel berdekatan berhubungan melalui gap junction. Penggabungan ini memungkinkan aliran ion dan molekul kecil antar sel (misalnya hormon yang mengatur pertumbuhan dan perkembangan tulang). Hubungan filipodial di antara osteosit yang berkapsul memberikan suatu mekanisme dimana nutrisi dan metabolit dapat mengalir di antara pembuluh darah dan osteosit yang jauh. Bila dibandingkan dengan osteoblas, osteosit lebih pipih dan mempunyai retikulum endoplasmic yang kasar dan badan golgi yang jauh berkurang dan kromatin inti yang lebih padat. Kematian osteosit diikuti dengan resorpsi matriksnya.11,12
Osteoklas adalah sel yang motil (dapat bergerak) dan sangat besar. Osteoklas mempunyai sitoplasma yang lebar dengan jumlah inti 6-50 atau lebih. Osteoklas biasanya menonjol di atas permukaan matriks dan kadang-kadang saling overlapping dengan osteoblas dan osteoklas lain.
Di dalam matriks tulang yang mengalami resorpsi, bagian osteoklas raksasa ditemukan terletak di dalam cekungan matriks yang terbentuk secara enzimatis dan dikenal sebagai lakuna Howship. Osteoklas timbul dari prekursor mononuklear monosit-makrofag. Osteoklas mengandung fosfatase berlimpah yang tahan asam, respon terhadap hormon osteotropik, dan bekerja di bawah pengaruh kalsitonin. Mereka mengekspresikan osteoklas-spesifik antigen (terdeteksi dengan antibodi monoklonal 13c2 dan 23c6), dan berbagai matriks metalloproteinase.11,12,13,14
Jaringan tulang berkembang dari osifikasi intramembranosa, yang terjadi di dalam suatu lapisan (membrane) jaringan penyambung, atau dengan osifikasi endokondral, yang terjadi di dalam suatu model tulang rawan. Dalam kedua proses ini, jaringan tulang yang muncul pertama kali primer atau imatur. Merupakan suatu jaringan sementara dan segera digantikan oleh jenis tulang definitif yang berlapis-lapis. Selama pertumbuhan tulang, daerah tulang primer, daerah resorpsi, dan daerah tulang yang berlapis-lapis tampak saling berdampingan. Kombinasi sintesis dan perusakan tulang tidak hanya terjadi di dalam tulang yang sedang tumbuh tetapi juga terjadi selama kehidupan dewasa, meskipun kecepatan perubahannya jauh lebih rendah.12,13,15
Osifikasi intramembranosa, sumber sebagian terbesar tulang pipih. Osifikasi intramembranosa juga membantu pertumbuhan tulang pendek dan penebalan tulang panjang. Di dalam lapisan lapisan jatringan penyambung tersebut, titik permulaan osifikasi disebut sebagai pusat osifikasi primer. Proses ini mulai ketika kelompok-kelompok sel yang menyerupai fibroblast muda berdifferensiasi menjadi osteoblas. Kemudian terjadi sintesa osteoid dan
kalsifikasi, yang menyebabkan penyelubungan beberapa osteoblas yang kemudian menjadi osteosit. Bagian lapisan jaringan penyambung yang tidak mengalami osifikasi menghasilkan endosteum dan periosteum tulang intramembranosa.12,15
Gambar 2.2. Skematik pertumbuhan tulang secara intramembranousa.14
Osifikasi endokondral terjadi di dalam suatu potongan tulang rawan hialin yang bentuknya mirip ukuran kecil tulang yang akan dibentuk. Jenis osifikasi ini terutama bertanggung jawab untuk pembentukan tulang pendek dan tulang panjang. Tulang panjang dibentuk dari model tulang rawan dengan pelebaran ujung-ujung (epifisis) suatu batang silindris (diafisis). Dalam pertumbuhan jenis ini, urutan kejadian yang dapat diperhatikan adalah: (1). Kondrosit yang terdapat
darah pada perikondrium memasuki bagian tengah dari tulang rawan, dimana matriks akan mengalami kalsifikasi, osifikasi primer terbentuk; (3). Sel-sel perikondrium bagian dalam membentuk bagian periosteal yang tipis pada titik tengah poros tulang atau diafisis, periosteal akan membentuk tulang woven, dengan pertumbuhan tulang intramembranosa yang nantinya akan menjadi periosteum; (4). Pembuluh darah menginvasi rongga yang sebelumnya dibentuk oleh kondrosit yang hipertropik dan sel-sel osteoprogenitor, dan sel-sel hematopoetik yang menembus jaringan perivaskular; dan (5). Sel-sel osteoprogenitor yang berdifferensiasi menjadi osteoblas yang tumbuh sejajar dengan kalsifikasi tulang rawan dan akan menempati osteoid.14,15
Gambar 2.3. Zona pertumbuhan tulang secara Endrokondral. Tampak zona pertumbuhan dimulai dari zona istirahat tulang rawan, zona proliferasi tulang rawan, zona hipertropi
2.2 Osteosarkoma
Osteosarkoma merupakan keganasan primer pada tulang yang sering terjadi, dengan insiden yang tinggi pada anak-anak dan dewasa, dan menghasilkan matriks osteoid. Meskipun bisa terjadi pada semua umur, puncak kejadian biasanya pada dekade kedua dan ketiga kehidupan. Distribusi secara statistik sejajar dengan pertumbuhan tulang. Tulang memiliki tingkat pertumbuhan yang cepat, dan ketika osteosarkoma terjadi pada dekade kedua atau setelah proses terhentinya pertumbuhan tulang, sering dihubungkan dengan adanya abnormalitas lain pada tulang. Kemungkinan adanya predisposisi dari faktor genetik seperti Li-Fraumeni atau sindroma Beckman-Wiederman, kelainan yang mendasari penyakit Paget atau displasia fibrosa yang memiliki kecenderungan untuk menjadi osteosarkoma, atau radiasi sebelumnya yang melibatkan tulang.17,19,20
Sebagian besar osteosarkoma timbul secara de-novo pada daerah metafisis tulang panjang, terutama ujung bawah tulang paha, ujung atas tulang tibia, dan bagian ujung atas humerus. Pada beberapa kasus, osteosarkoma muncul di diafisis, namun pada daerah epifisis sangat sedikit. Osteosarkoma juga sangat jarang dijumpai pada tulang pipih (tulang kraniofasial, pelvis, dan tulang belikat), tulang belakang, dan tulang pendek. Kadang-kadang, osteosarkoma bersifat multisenter dan sering pada kasus ini muncul pada anak-anak dan cenderung membentuk gambaran yang sklerotik padat pada gambaran radiologis dan sangat agresif. Mutasi germinal dan somatik dari p53 ditemukan pada
muncul berasal dari kortek, dan ketika terjadi kelihatan cenderung berasal dari diafisis. 19
2.2.1 Etiologi
Penyebab tumor ini dan sama dengan hampir semua keganasan yang lain, masih merupakan teka-teki yang belum terpecahkan. Radiasi dan virus onkogenik, yang telah terlihat dalam terjadinya keganasan pada organ yang lain, telah dianggap juga sebagai agen penyebab.15
Beberapa faktor etiologi telah terindentifikasi pada osteosarkoma orang dewasa. Osteosarkoma epidemik dilaporkan pada lempeng radium yang disebabkan oleh penumpukan radioaktif radium di dalam tulang, Thorotrast dulu menggunakan bahan kontras radiografik yang mengandung radioaktif thorium dioxide, ini erat hubungannya dengan timbulnya osteosarkoma seperti pada neoplasma hati.15,17,18
Faktor genetik. Osteosarkoma pada anak-anak mungkin memiliki dasar genetik, meskipun belum dapat dipastikan secara teoritis. Kelainan genetik pada kromosom 13 diduga merupakan penyebab osteosarkoma pada kelompok pasien ini. Terjadi displasia tulang, termasuk penyakit Paget, dysplasia fibrosa, enchondromatosis, dan beberapa eksostosis yang turun temurun dan retinoblastoma yang juga merupakan salah satu faktor risiko. Kombinasi konstitusional mutasi genetik dari RB (germline retinoblastoma) dan terapi radiasi dikaitkan dengan risiko tinggi terutama pengembangan osteosarkoma, Li-Fraumeni Sindrome (mutasi germline p53), dan Rothmund-Thomson Sindrome
(autosomal yang terdesak asosiasi dari bawaan cacat tulang , dysplasia rambut dan kulit, hypogonadism, dan katarak).1,10,16,17
2.2.2 Gejala Klinik
Nyeri berhubungan dengan pembesaran massa yang progresif, merupakan gejala yang khas pada osteosarkoma konvensional. Nyeri terjadi dalam hitungan bulan sebelum diagnosis ditegakkan , terletak pada bagian yang dalam, intensitas nyeri yang terus bertambah dan terkadang menghasilkan rasa tidak nyaman yang terus menerus. Kulit disekitar tumor hiperemis, hangat, oedem dan dijumpai pelebaran vena yang prominent. Pergerakan dan fungsi muskuloskletal dipengaruhi oleh besarnya tumor dan dapat menyebabkan efusi pada persendian dan pada kasus yang telah berat dapat menimbulkan penurunan berat badan dan kaheksia.12,20
Tabel 2.1 Predileksi puncak usia lesi-lesi pada tulang. 21
2.2.3 Makroskopis
Gambaran makroskopis dari osteosarkoma sangat bervariasi, tergantung pada jumlah tulang, tulang rawan, sel-sel stroma dan pembuluh darah yang terlibat. Kisaran gambarannya bisa dari massa yang keras sampai kistik, gembur, nekrotik dan hemoragik. Osteosarkoma pada umumnya berukuran besar (lebih dari 5cm), sering berpusat pada bagian metafisis, massa seperti daging (fleshy), jika dijumpai massa yang keras kemungkinan mengandung tulang rawan. Sering melewati bagian korteks dan berhubungan dengan massa jaringan ikat. Untuk osteosarkoma osteoblastik massa tampak berwarna abu-abu dan bergranul (seperti batu apung), sedangkan yang lain cenderung padat, sklerotik dan lebih berwarna putih kekuningan. Untuk osteosarkoma kondroblastik, cenderung berwarna putih keabu-abuan, kalsifikasi bervariasi dan gambaran segar seperti daging ikan..1,2,18
Gambar 2.6. A&B, Makroskopis dari osteosarkoma pada tulang paha. Tampak pada daerah metafisis yang khas. (A) Sebagian berbatas pada tulang (B) disertai
Gambar 2.7. A&B, Gambaran makroskopis lain dari osteosarkoma. (A0 Tumor ekstensif melibatkan tulang belakang dan menghasilkan massa jaringan lunak yang besar. (B), Tumor metafisis tibia atas yang tertahan tulang rawan. Daerah
yang hemoragik adalah daerah tempat biopsi dilakukan.18
2.2.4 Mikroskopis
Secara mikroskopis, osteosarkoma dapat merusak trabekula tulang yang sudah ada sebelumnya atau tumbuh disekitarnya dengan cara apposisional. Kunci dari diagnostik adalah dengan mendeteksi adanya osteoid atau tulang yang dihasilkan oleh sel-sel tumor, dengan gambaran warna yang eosinofilik, glossy, irregular dan dikelilingi oleh osteoblas. Mungkin sedikit sulit untuk membedakan osteoid dengan kolagen yang mengalami hialinisasi, gambaran homogen dari serat fibriler, awal dari proses kalsifikasi dan gambaran plumping dari sel-sel sekitar yang mungkin saja lebih sesuai dengan gambaran osteoid. Dalam osteosarkoma yang konvensional, hampir semua tipe menunjukkan gambaran sel dan inti yang pleomorfik, mitosis yang atipik serta adanya massa mineral osteoid. Fokus tulang rawan dijumpai pada osteosarkoma tipe kondroblastik, sedangkan pada tipe fibroblastik dijumapi sel-sel bentuk spindel yang atipik seperti pada fibrosarkoma. Sel-sel tumor mungkin terlihat seperti osteoblas yang atipik atau
seperti gambaran epiteloid. Sedikit berbeda, tapi bisa jadi karakteristik kuat dari osteosarkoma yaitu ditandai dengan adanya lapisan tipis anastomosis tubuler “mikrotrabekular”, yang basofilik dan samar-samar menyerupai gambaran seperti hifa jamur.11,17,18,21
Gambar 2.8. Osteosarkoma. Tulang yang malignant lebih basofilik dan memiliki pinggir yang irregular daripada trabekula tulang normal. 18
Gambar 2.9. Tulang yang mengalami keganasan yang dibentuk oleh sel-sel tumor dari osteosarkoma tanpa adanya tulang rawan. 18
Gambar 2.10. Gambaran mikroskopis osteosarkoma yang menunjukkan karekteristik trabekula tipis yang basofilik dengan gambaran yang mirip seperti
hifa jamur.18
2.2.5. Biopsi
Meskipun hasil tes pencitraan mungkin sangat membantu menegakkan diagnosa untuk kanker tulang, biopsi juga salah satu cara untuk memastikan. Biopsi juga merupakan cara terbaik untuk mengetahui osteosarkoma dan membedakannya dari jenis kanker lainnya. Jika dijumpai adanya tumor pada tulang, maka sangat penting bagi ahli bedah yang berpengalaman dalam terapi untuk melakukan biopsi. Bila mungkin, biopsi dan pengobatan bedah harus direncanakan bersama-sama, dan ahli bedah ortopedi yang sama harus melakukan keduanya; biopsi dan operasi. Perencanaan yang tepat dari lokasi biopsi dan teknik yang tepat dapat mencegah komplikasi di kemudian dan mengurangi jumlah operasi yang dibutuhkan di kemudian hari.18,19
Biopsi terbagi atas 2 jenis, yaitu : (1). Biopsi jarum; dan (2). Biopsi bedah (terbuka). Biopsi jarum; dengan teknik ini digunakan jarum berongga untuk mengambil sedikit sampel tumor. Biopsi ini biasanya dilakukan dengan anestesi lokal, dimana obat anestesi tersebut disuntikkan ke jaringan di atas lokasi daerah
yang biopsi. Dalam beberapa kasus, obat penenang atau anestesi umum mungkin diperlukan. Jika daerah yang dicurigai dekat dengan permukaan tubuh, jarum dapat langsung diarahkan ke lokasi lesi,tetapi jika tumor tidak dapat dirasakan karena terlalu dalam, maka dapat dipandu dengan menggunakan bantuan CT scan. Ini disebut dengan CT dipandu biopsi jarum. Ada 2 jenis biopsi jarum yang dikenal, yaitu; (1). Biopsi jarum inti, teknik yang digunakan biasanya menggunakan jarum yang berdiameter besar dan berongga untuk mengambil jaringan dari tumor. dalam biopsi jarum inti, dokter menggunakan jarum besar, berongga untuk mengambil jaringan dari tumor; (2). Biopsi aspirasi jarum halus (FNA), dengan biopsi FNA digunakan jarum suntik yang sangat tipis untuk menarik (aspirasi) sejumlah kecil cairan dan beberapa sel dari tumor. Jenis biopsi jarang digunakan untuk tumor tulang.18,19,20
Biopsi bedah (terbuka), dengan teknik ini ahli bedah akan memotong melalui kulit, mengekspos tumor, dan kemudian mengambil jaringan dari massa tumornya. Biopsi ini biasanya dilakukan dibawah anestesi umum, juga dapat dilakukan dengan menggunakan blok saraf, yang membuat daerah mati rasa. Jenis biopsi harus dilakukan oleh seorang ahli. Jika memungkinkan, pembukaan melalui kulit yang digunakan dalam biopsi harus memanjang di sepanjang lengan atau kaki karena ini adalah cara sayatan yang juga akan dibuat untuk operasi dalam mengangkat massa tumor nantinya. Seluruh bekas luka dari biopsi juga harus diangkat, sehingga dapat mengurangi jumlah jaringan yang perlu diangkat di kemudian hari.18,19
2.2.6 Sitologi
Untuk gambaran dari hasil sitologi menunjukkan gambaran yang sedikit bervariasi untuk masing-masing subtipe; (1). Subtipe osteoblastik, pada subtipe ini menunjukkan variasi secara seluler, dengan derajat selularitas yang sedang pada hapusan baik pada sel-sel tunggal maupun kelompokan selnya. Sel-selnya sangat pleomorfik, bulat samapai oval, bahkan polygonal dan seringnya membesar. Sel-sel tumor yang pleomorfik bisa menunjukkan gambaran sel seperti osteoblas dengan inti yang eksentrik dan sedikit sitoplasma. Kelompokan sel mungkin terlihat seperti epiteloid dengan membrane sitoplasma yang jelas dan inti yang bulat dengan anak inti yang menonjol, bisa juga dijumpai sel dengan inti banyak. Masaa nekrosis dan kalsifikasi juga dapat terlihat.18,19
Gambar 2.11. MGG, pembesaran besar. Osteosarkoma osteoblastik a dan b; sel tumor dengan ukuran yang besar dengan inti bulat dan sitoplasma banyak.19
Gambar 2.12, MGG, pembesaran sedang. (a) tampak matrik osteoid tipis diantara sel-sel tumor. (b) tampak mitosis yang atipik. 19
(2). Osteosarkoma kondroblastik, pada subtipe ini tampak latarbelakang matrik yang miksoid. Tampak sebaran sel-sel yang bervariasi, atipik, atau sel-sel tumor dengan inti dua seperti osteoblas, dengan populasi sel seperti osteosarkoma osteoblastik. Kadang – kadang tampak fragmen tulang rawan hialin dengan sel-sel yang atipik dalam lakuna.18,19
Gambar 2.13. Osteosarkoma kondroblastik. MGG, pembesaran sedang; Tampak sel-sel tumor yang atipik, besar yang tertanam pada matrik
kondroid. 19
(3). Osteosarkoma fibroblastik, pada subtipe ini menunjukkan gambaran sel-sel bentuk spindel yang atipik dengan prosesus sitoplasma dan kromatin yang kasar.
a b
Gambar 2.14. Osteosarkoma fibroblastic, H&E. (a) pembesaran kecil;(b) pembesaran besar, tampak kelompokan sel-sel spindel dengan atipia
sedang dengan prosessus sitoplasma yang unipolar maupun yang bipolar.19
(4). Osteosarkoma parosteal, tampak fragmen tulang rawan hialin dengan sel-sel atipik yang jelas. Untaian dari sel-sel bentuk spindel yang atipik juga dijumpai.19(5).Osteosarkoma sel kecil, osteosarkoma jenis ini gambaran yang bervariasi dari kelompokan maupun sebaran sel-sel ukuran kecil sampai sedang dengan inti bulat atau spindel. Sel-sel tumor berinti bulat dengan kromatin bergranul halus dan anak inti yang tersebar, bisa dijumpai fragmen tulang rwan hialin dengan matriks osteoid yang minimal.19
Gambar 2.15. Osteosarkoma sel kecil. H&E, pembesaran sedang; tampak kelompokan sel-sel tumor berukuran kecil sampai sedang, inti bulat
atipikdengan kohesi sedang dan sitoplasma yang sedikit.19 b
2.2.7 Radiologi
Gambaran radiologis pada osteosarkoma tampak adanya gambaran osteolitik dan osteoblastik, sedangkan pada MRI ditemukan garis destruksi. Pada MRI ditemukannya garis ini akibat proses destruksi dan ekstensi jaringan lunak oleh sel-sel tumor. Foto polos merupakan hal yang esensial dalam evaluasi pertama dari lesi tulang karena hasilnya dapat memprediksi diagnosis dan penentuan pemeriksaan lebih jauh yang tepat. Gambaran foto polos dapat bervariasi, tetapi kebanyakan menunjukkan campuran antara area litik dan sklerotik. Sangat jarang hanya berupa lesi litik atau sklerotik. Lesi terlihat agresif, dapat berupa moth eaten dengan tepi tidak jelas atau kadangkala terdapat lubang kortikal multiple yang kecil. Osteosarkoma konvensional memiliki massa yang besar, bersifat destruktif, batas yang tidak jelas, campuran massa litik dan blastik yang masuk ke korteks dan membentuk komponen jaringan lunak yang besar. Beberapa tumor memberikan gambaran litik secara keseluruhan, gambaran seperti ini sering dijumpai pada varian teleangiektasis, sedangkan yang lain dapat memberikan gambaran massa sklerotik. Penyebaran pada jaringan lunak sering terlihat sebagai massa jaringan lunak. Jika dekat dengan daerah persendian, penyebaran ini biasanya sulit dibedakan dengan efusi. Area seperti awan karena sklerosis dikarenakan produksi osteoid yang malignan dan kalsifikasi dapat terlihat pada massa, sering kali terdapat ketika tumor telah menembus korteks. Berbagai spectrum perubahan dapat muncul, termasuk Codman triangles dan multilaminated, speculated, dan reaksi sunburst, yang semuanya
periosteum yang terangkat dengan tulang dan pada X-Ray terlihat sebagai segitiga Codman. Kombinasi antara tulang reaktif dan tulang neoplastik yang dibentuk sepanjang pembuluh darah berjalan radier dari kortek tulang ke arah massa tumor membentuk gambaran sunburst.12,19,21,23,24
Gambar 2.16. Foto polos dari osteosarkoma dengan gambaran Codman triangle (arrow) dan difus, mineralisasiosteoid diantara jaringan lunak.19,21
Gambar 2.17. Perubahan periosteal berupa Codman triangles (anak panah putih) dan massa jaringan lunak yang luas (anak panah hitam).19,21
2.2.7 Klasifikasi
Menurut World Health Organization (WHO), osteosarkoma pada tulang diklasifikasikan menjadi delapan subtipe dengan perilaku biologis dan klinis yang berbeda : konvensional, telangiektasis, small cell, low-grade central, secondary, parosteal, periosteal dan high grade surface.2
2.3 Osteosarkoma Konvensional
Osteosarkoma konvensional adalah tumor ganas primer pada intramedullar dengan grading tinggi yang mana sel-sel neoplasmanya menghasilkan osteoid bahkan walaupun dengan jumlah yang sedikit. Jenis osteosarkoma ini paling sering dijumpai pada tumor ganas tulang, dengan insiden sekitar 4-5 orang per sejuta populasi. Tidak ada hubungan yang signifikan dengan etnis maupun ras. Osteosarkoma konvensional sering terjadi pada usia muda, biasa pada dekade kedua dengan 60% kasus terjadi pada pasien dengan usia di bawah 25 tahun, biasanya mengenai pria lebih banyak dibandingkan dengan wanita dengan rasio 3:2.2,11,19
Osteosarkoma konvensional menunjukkan kecenderungan melibatkan tulang panjang, khususnya distal tulang paha, proksimal tibia dan proksimal humerus. Cenderung melibatkan metafisis (91%) atau diafisis (9%). Keterlibatan primer epifisis sangat jarang sekali. Insiden yang relatif jarang terjadi pada bukan tulang panjang seperti rahang, panggul, vertebra atau tengkorak cenderung bisa meningkat sejalan dengan peningkatan usia.
Osteosarkoma konvensional dapat dibagi menjadi 3 menjadi: osteoblastik (50%), kondroblastik (25%) dan fibroblastik (25%).2,11
2.3.1 Osteosarkoma osteoblastik
Tulang atau osteoid merupakan matrik yang predominan pada osteosarkoma osteoblastik. Produksi matrik yang tipis, osteoid yang rapuh sampai padat, osteoid yang padat/keras dan mirip dengan matrik tulang yang mengalami sklerotik.2,11,18
Gambar 2.19. Osteosarkoma osteoblastik terdiri dari sel-sel malignan yang pleomorfik dan neoplastic woven bone yang luas. 17
2.3.2 Osteosarkoma kondroblastik
Matriks kondroid merupakan komponen yang dominan dari osteosarkoma tipe kondroblastik. Gambarannya seperti tulang rawan hialin dengan grading tinggi yang secara tidak teratur bercampur dengan unsur-unsur non kondroid. Bentuk miksoid dan tulang rawan lainnya jarang dijumpai kecuali pada rahang dan panggul atau dengan kata lain sering pada tulang pipih. Secara makroskopis, gambaran kondroid yang terbuka sangat jarang terlihat, mungkin secara sekunder komponen tulang rawan menjadi sedikit terbentuk dan bergabung dengan elemen non kondroid yang dihasilkan pada area yang terjadi differensiasi kondroid dan menghasilkan gambaran seperti berwarna biru keabuan.2,11,18
2.3.3 Osteosarkoma fibroblastik
Keganasan sel-sel bentuk spindle yang high grade dengan jumlah matrik osseous yang minimal dengan atau tanpa tulang rawan yang merupakan tanda khas dari osteosarkoma fibroblastik. Secara umum, gambaran histologinya hampir mirip dengan fibrosarkoma atau malignant fibrous histiocytoma. Dalam banyak kasus, sedikitnya osteoid, tulang atau tulang rawan membuat banyak klinisi memasukkannya menjadi tipe osteosarkoma yang fibroblastik.2,11,17,18
Gambar 2.21. Osteosarkoma fibroblastik terdiri dari sel-sel spindle yang malignan diantara deposit dari tulang yang neoplastik.17
2.4 Osteosarkoma Parosteal
Osteosarkoma parosteal adalah osteosarkoma permukaan yang paling umum dijumpai, sekitar 5% dari semua kasus osteosarkoma dan sekitar 75% dari semua osteosarkoma permukaan. Ada dominasi perempuan dengan puncak kejadian pasien pada dekade kedua sampai keempat kehidupan. Tumor ini biasanya mengenai metafisis dari tulang panjang dan bagian posterior dari distal femur adalah posisi yang paling sering (sekitar 62% dari kasus). Prognosis osteosarkoma parosteal lebih baik dibandingkan dengan osteosarkoma konvensional.2,17,20,22
Secara klinis, osteosarkoma parosteal ini biasanya muncul sebagai massa yang menimbulkan rasa sakit yang berlahan-lahan, kecuali yang dekat dengan sendi, yang dalam hal ini tumor dapat menyebabkan nyeri lokal dengan hilangnya berbagai fungsi pergerakan. Secara biologis, osteosarkoma parosteal ini penyakit dengan progresif yang lambat. Metastasis ke paru cenderung muncul dalam perjalanan penyakitnya dan sering kali terjadi rekurensi lokal. Oleh karena itu, terapi bedah diarahkan sebagai kontrol tumor primer. Secara histoanatomi, osteosarkoma parosteal berasal dari dari jaringan ikat fibrous luar dari periosteum dan biasanya low-grade, tampak stroma fibroblastik minimal atipik serta matriks tulang yang luas. Matriks tulang sering membentuk gambaran struktur paralel yang panjang dengan gambaran pulau-pulau osteoid yang tidak jelas. Trabekula yang terbentuk bisa menunjukkan ada atau tidak adanya rimming osteoblas. Stroma intertrabekula biasanya hiposeluler. Secara radiologis, gambaran klasik adalah massa berlobul dan eksofitik, dengan ossifikasi sentral yang padat yang berdekatan dengan tulang. Adanya pemisah antara massa tumor dangan korteks normal dapat di lihat pada hampir 30% kasus secara radiologis.11,18,20,22
Dedifferensiasi low-grade sampai yang high grade pada osteosarkoma parosteal telah di laporkan sekitar 16-43% dari kasus-kasus yang ada. Diantara tipe-tipe histologi dari dedifferensiasi parosteal osteosarkoma, osteosarkoma konvensional dengan grading tinggi yang paling sering dijumpai diikuti dengan fibrosarkoma dan malignant fibrous histiocytoma. Dedifferensiasi dapat di korelasikan secara radiologi dengan adanya peningkatan lisis pada tulang dan
Diagnosa banding dari osteosarkoma parosteal biasanya adalah kelainan jinak seperti osteochondroma, myiositis ossificans dan periosteal chondroma, kelainan ganas seperti fibrous malignancy, chondrosarkoma periosteal dan tipe lain dari osteosarkoma jukstakortikal.2,11,20,22
Gambar 2.22. Osteosarkoma parosteal femur distal pada pria 29 thn. Radiologi lutut (a) dan rontgen (b) dan foto makroskopis (C) dari bagian sagital segmen
menunjukkan tumor yang eksofitik mengeras. Tampak gbran spt landasan pesawat pada tepi tumor (anak panah pada gbr b&c). Pusat tumor keras dan
mengandung jaringan tulang rawan . Garis putih pemisah antara tumor dan jaringan tulang dasarnya terlihat dan berhubungan dengan periosteum.19
Gambar 2.23. Histologi dari osteosarkoma parosteal (H&E, 25x), menunjukkan sela periosteum (*) antara tumor yang memproduksi tulang yang grading rendah (sebelah kiri periosteum) dengan tulang dasar (sebelah kanan periosteum). Tumor
biasanya grading rendah dan terdiri dari stroma fibroblastic dengan atipia sel yg minimal dan matriks tulang yg luas yg sering membentuk pola trabekular.11
2.5. Osteosarkoma Periosteal
Osteosarkoma periosteal adalah jenis kedua terbanyak dari osteosarkoma permukaan (jukstakortikal), terhitung sekitar 1.5% dari semua kasus osteosarkoma. Biasanya mengenai pasien pada dekade kedua dan ketiga kehidupan, dengan karakteristik lokasi sepanjang diafisis tulang panjang, paling sering pada bagian tibia. Prognosis untuk osteosarkoma periosteal (83% untuk angka kelangsungan hidup 5 tahun) lebih baik dari osteosarkoma konvensional tapi lebih buruk dari osteosarkoma parosteal.11,23,26
Osteosarkoma periosteal berasal dari lapisan germinativum periosteum. Pada tumor ini predominan mengandung tulang rawan dan dengan grading sitologi intermediate atau grade 2, grading dimana di bawah osteosarkoma konvensional tapi di atas osteosarkoma parosteal. Gambaran radiologis yang lazim dijumpai adalah massa jaringan lunak dengan reaksi periosteal, erosi kortikal dan penebalan kortikal. Osteosarkoma periosteal sering meluas tegak lurus dari bagian dalam korteks ke arah batas luar dari tumor.11,23
Karena pertimbangan dalam mendiagnosa secara radiologis osteosarkoma periosteum termasuk dalam tipe-tipe lain dari osteosarkoma jukstakortikal dan tumor-tumor kondroid periosteal. Pada osteosarkoma parosteal massa jukstakortikal menjadi padat dan kaku yang terletak di luar korteks dan terjadi pada metafisis, sedangkan osteosarkoma periosteal biasanya lebih litik dan menyebabkan erosi dan adanya reaksi kortikal periosteal, dan terjadi pada diafisis. Tumor-tumor kondroid periosteal adalah massa jaringan lunak
osteosarkoma periosteal adalah massa jaringan lunak yang luas, lokasi biasanya di diafisis dan menghasilkan erosi kortikal dan reaksi periosteal yang tegak lurus dengan korteks.2,11,17,18,23
Gambar 2.24. Histologi dari osteoarkoma periosteal ( H&E, pembesaran 25x) menunjukkan struktur gambaran tegak lurus dengan matriks tulang (panah melengkung) dan fokus dari neoplasma tulang rawan antara periosteum luar (kepala anak panah) dan bagian dalam dari tumor (anak panah). Makroskopis
potongan koronal dari tumor.11
Gambar 2.25. Histologi dari osteoarkoma periosteal (H&E, pembesaran 25x) menunjukkan gambaran tulang rawan antara periosteum luar .19
2.6 Osteosarkoma High Grade Surface
Osteosarkoma jenis ini sangat jarang, terhitung sekitar 0.4% dari semua kasus osteosarkoma dan merupakan yang paling sedikit dari jenis osteosarkoma jukstakortikal. Tumor ini biasanya mengenai dekade kedua dan ketiga dari kehidupan. Lokasi yang umum termasuk diafisis dan metafisis tulang panjang, dengan tulang paha menjadi daerah yang paling umum. Tumor ini biasanya besar, dengan ukuran antara 4,5-22cm. Prognosis untuk osteosarkoma jenis ini dulunya
diperkirakan buruk dibandingkan jenis osteosarkoma juxtakortikal yang lain dan mirip dengan osteosarkoma konvensional, dengan angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 46,1%, namun penelitian lebih lanjut menemukan prognosis yang lebih baik untuk osteosarkoma konvensional, mungkin karena baiknya kemoterapi dan operasi reseksi.11,17,19,27,28
Pada analisis patologis, osteosarkoma permukaan dengan grading tinggi ini berasal dari permukaan tulang, dan tidak seperti yang lain, ia mempunyai aktifitas mitotik yang cukup tinggi mirip dengan osteosarkoma konvensional. Secara radiologi, ossifikasi yang padat dan reaksi periosteal tampak pada kebanyakan kasus, erosi kortikal dan penebalan sering terlihat. Rata-rata invasi intramedular dijumpai sekitar 8%-48% dari kasus. Secara imaging, osteosarkoma permukaan dengan grading tinggi mirip dengan osteosarkoma parosteal dengan massa berbatas dan sakit dengan pembentukan tulang yang banyak dengan hancurnya kortikal dan reaksi periosteal tergantung pada differensiasi osteoblastik dan kondroblastik. Keterlibatan tulang menjadi lebih dominan. Ketika dijumpai adanya invasi pada medullari, sulit untuk membedakannya dengan osteosarkoma konvensional dengan banyaknya komponen ekstra tulang.2,11,17,18,19,20
Gambar 2.26 (A), tampak tumor biasanya berasal dari permukaan metafisis atau diafisis dari tulang panjang dan dapat mengenai tulang. (B), gambaran histology
dari high grade surface OS, dengan H&E, 157x, tampak massa tulang yang dibentuk oleh sel-sel tumor yang atipikal bentuk polyhedral dan spindle.19
2.7 Osteosarkoma Telangiektatik
Osteosarkoma telangiektatik terhitung sekitar 1,2%-7,0% dari semua kasus osteosarkoma dan biasanya mengenai dekade pertama dan kedua kehidupan. Tumor muncul sering pada metafisis tulang panjang, dengan daerah femur paling sering. Sejak ditemukannya terapi neoadjuvant pada tahun 1975, prognosis untuk osteosarkoma ini jadi lebih baik. Angka kelangsungan hidup 5 tahun meningkat dari 17% menjadi 67%, mendekati osteosarkoma konvensional.11,18,19
Pada analisa patologi, perdarahan, kista atau area nekrotik bisa dijumpai pada 90% kasus, dengan hanya sedikit bagian yang solid dari fragmen jaringan. Untuk itu, osteosarkoma ini mirip dengan Aneurysma Bone Cyst (ABC). Matriks tulang sedikit, dengan pembesaran besar tampak sel-sel dengan inti yang sangat pleomorfik dan mitotik yang cukup tinggi pada matriks tulang. Gambaran radiologisnya dapat dilihat dengan ekspansi yang asimetris, tulang yang litik dan pertumbuhan yang massif dengan rusaknya kortikal dan sedikit sklerosis di
perifer. Patah tulang yang patologis sering dijumpai (43%-61% dari kasus).2,11,18,19,24,25
Secara radiologis dapat di diagnosa banding dengan ABC, Giant Cell Tumor (GCT) pada tulang, metastasis dan osteosarkoma konvensional tipe kondroblastik. Menjadi tantangan untuk membedakannya dengan ABC oleh karena secara radiologis sama-sama dijumpai adanya hipervaskular, ekspansi yang agresif, osteolitik dan perdarahan dengan massa cairan. Tetapi pada ABC hanya menunjukkan adanya batas tipis perifer dan septa tanpa mineralisasi matrik osteoid. Untuk itu, adanya penebalan septa nodular, mineralisasi matrik osteoid pada massa jaringan lunak dan pertumbuhan yang agresif dapat membedakan antara osteosarkoma telangiektatik dengan ABC. Untuk GCT, sulit dibedakan khusus pada lesi di tulang, berdekatan dengan tulang subkondral dan massa yang solid.19,24,25
Gambar 2.27, memperlihatkan pertumbuhan tumor berasal dari metafisis tulang panjang dan ekspansi serta litik. Berisi cairan dengan dilapisi oleh massa perdarahan. Gbr 2.28 (A), H&E, 25x tampak lesi dengan predominan sinusoid pembuluh darah yang dilapisi oleh septa seluler yang tipis dan tebal, (B) tampak
2.8 Osteosarkoma Small Cell
Osteosarkoma sel kecil, sekitar 1% dari semua kasus osteosarkoma dan mengenai pasien pada dekade kedua dan ketiga kehidupan. Mengenai daerah metafisial dari tulang panjang, sering pada femur tapi bisa juga murni dari diafisis secar minoritas. Angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 42-50%. Pada analisa histologis, osteosarkoma sel kecil sering salah arti dengan sarkoma Ewing atau tumor primitive neuroendrocrine karena sel-selnya yang bulat kecil-kecil, inti yang hiperkromatik dengan sedikit pleomorfis inti. Produksi matriks osteoid oleh sel-sel tumor harus selalu diidentifikasi untuk membuat diagnosa dari osteosarkoma. Gambaran radiologis tampak destruksi litik dari tulang pada semua kasus dan massa jaringan lunak, reaksi periosteal (>50% kasus). Kalsifikasi pada rongga intramedular atau massa jaringan lunak ekstraosseus sering dijumpai dan menolong menegakkan diagnosa sebagai lesi matriks osteoid yang dihasilkan oleh osteosarkoma sel kecil. Diagnosa sering dikacaukan dengan sarkoma ewing, limfoma dan osteosarkoma konvensional. Untuk membedakannya dengan sarkoma ewing adalah jarangnya terjadi kalsifikasi pada sarkoma ewing, juga termasuk penebalan kortikal dan penghancuran pada kortikal. Penghancuran kortikal terbentuk oleh destruksi lokal periosteal oleh tumor dan dibatasi oleh reaksi periosteal, yang mana erosi tekanan pada tulang yang sedang melakukan proses remodeling oleh massa di luar tulang. Limfoma pada tulang umumnya berupa lesi litik yang berhubungan dengan massa ekstraosseus, seperti sarkoma ewing, limfoma bisa menyebar ke luar tulang tanpa merusak tulang. Akan tetapi, kalsifikasi tidak umum pada limfoma sebelum terapi. Secara umum, gambaran histopatologi dan imunohistokimia diperlukan
untuk membedakan osteosarkoma sel kecil dengan yang lain dan untuk menyingkirkan diagnosa banding.2,11,17,19,27,29
Gambar 2.28, tampak tumor pada umumnya berasal dari metafisis tulang panjang dan bersifat litik, mengenail kanal medular. Gbr 2.23, gambaran histology dari osteosarkoma sel kecil, dengan H&E, 400x , tampak massa tumor terdiri dari
sel-sel kecil yang uniform,round blue cell yang mirip dengan sarkoma ewing, tetapi tampak tulang baru atau terbentuknya osteoid.18
Gbr 2.29 (A). Radiologis osteosarkoma sel kecil menunjukkan lesi litik dengan fraktur patologis; (B). Gambaran makroskopis menunjukkan lesi intramedular
dan massa jaringan lunak ekstraosseus yang berhubungan dengan fraktur patologis. 19
dari kehidupan dan umumnya dijumpai pada kanal medular dari femur distal dan proksimal tibia. Prognosis untuk pasien ini lebih baik dari osteosarkoma konvensional, dengan angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 90%. Tetapi dengan terapi yang tidak adekuat, dapat berpotensi menjadi dedifferensiasi, rekurensi lokal dan menyebar atau bermetastasis. Secara analisa histologis, terdiri dari matrik tulang yang menunjukkan gambaran mikrotrabekular pada stroma yang fibrous dengan banyaknya produksi matriks tulang. Gambaran histologi ini mirip dengan fibrous dysplasia dan lesi fibrous pada tulang, tetapi lebih sering menunjukkan gambaran osteosarkoma parosteal yang grading rendah. Oleh karena itu, sering dianggap setara dengan intramedulla osteosarkoma parosteal grading rendah, dan keduanya biasanya diterapi dengan bedah reseksi saja. Ekstensi premitif dari sel-sel tumor antara trabekula tulang yang matur atau ke tulang kortikal adalah kunci untuk membedakan differensiasi dari osteosarkoma yang low grade central dengan lesi-lesi jinak fibrous.11,17,19,26,27,29
Secara radiologis gambarannya sangat bervariasi, umumnya adalah gambaran ekspansi litik dari destruksi tulang dengan penebalan atau penipisan yang tidak sempurna dari trabekula. Gambaran sklerotik yang padat sedikit dijumpai. Dekstruksi kortikal dan ekstensi massa jaringan lunak sering dijumpai pada CT dan MRI. Secara radiologis, didiagnosis banding dengan lesi-lesi jinak fibro-osseus seperti fibrous dysplasia, non ossifying fibroma dan desmoplastic fibroma. Adanya gambaran agresif seperti destruksi kortikal, ekstensi jaringan lunak dan reaksi periosteal sangat membantu untuk membedakan osteosarkoma dengan low grade central ini dengan lesi-lesi lunak yang tidak lazim.19,20,30
Gambar 2.30. Tampak tumor beasal dari kanal metafisis tulang panjang pada femur dan tibia dengan gambaran yang bervariasi. Ekspansil dan litil dengan septa trabekula adalah gambaran yang lazim dijumpai. Sklerotik homogeny juga
bisa dijumpai. Gambaran yang agresif seperti destruksi tulang kortikal atau medullar dan massa ektraosseus merupakan tanda keganasan walaupun lesinya
fokal dan sedikit.19
Gambar 2.31, Menunjukkan gambaran histologi dari osteosarkoma low grade central, H&E, 160x tampak lamellar tulang kompak dengan korteks yang
Gambar 2.32, Osteosarkoma low grade central pada laki-laki usia 51 tahun. (a) Radiologis pada lutut menunjukkan ekspansil dan lesi litik pada metafisis distal femur. Lesi berupa trabekula yang tebal dan irregular dan menyebabkan destruksi
pada anterior kortikal. (b) Potongan sagital dari maksroskopis specimen menunjukkan lesi intramedular yang menyebabkan ekspansi dan penipisan anterior kortek denagn detruksi fokal. Cement (c) terlihat pada pusat lesi dan pin
fixasi terlihat. Pasien sebelumnya mengalami kuretase pada lesi oleh karena preopertif didiagnosa dengan tumor jinak fibrous. (c) MRI pada axial T1 menunjukkan ekstensi ekstraosseus pada tumor, gambaran agresif menunjukkan
perbedaan dengan lesi jinak fibrous.19
2.10 Osteosarkoma Sekunder
Ada beberapa penyakit pada sistem rangka yang dapat menghasilkan bentuk sekunder osteosarkoma, yang kemungkinan besar disebabkan oleh mutasi kedua di usia lanjut pada pasien dengan penyakit jinak yang kronik. Penyakit- penyakit ini termasuk penyakit Paget, osteoblastoma, dysplasia fibrous, giant cell tumor yang jinak, infark tulang, dan osteomyelitis kronis. Yang paling umum dari kelompok ini adalah penyakit paget. Sekitar 1% dari pasien dengan penyakit paget biasanya akan menjadi osteosarkoma sekunder dengan angka kejadian sekitar 3% dari semua osteosarkoma. Lokasi paling umum untuk osteosarkoma sekunder ini adalah humerus, selanjutnya adalah tulang panggul dan tulang paha. Pada osteosarkoma sekunder akibat dari radiasi biasanya berkembang di tulang
mana yang terkena radiasinya, dan lokasi yang paling umum adalah tulang pelvik dan bagian bahu. 2,22
Gejala klinis biasanya adanya perubahan rasa sakit yang semakin memberat, pembengkakan, kadang-kadang adanya fraktur yang patologik (12-20%, biasanya di femur). Pada pemeriksaan X-Ray tampak massa litik dan ini biasanya lebih dominan dari gambaran blastik atau sklerotik, dengan gangguan pada kortek dan massa jaringan lunak. Tulang yang terlibat menunjukkan gambaran radiologik dari penyakit paget. Pada osteosarkoma akibat radiasi gambaran radiologinya biasanya sklerotik atau litik Secara makroskopis, gambarannya sangat variatif, pada umumnya seperti gambaran pada osteosarkoma konvensional. Gambaran histology untuk osteosarkoma sekunder ini pada umumnya merupakan high grade sarcoma, kebanyakan osteosarkoma osteoblastik atau fibroblastik. Sel raksasa seperti seperti osteoklas sering dijumpai. Pada osteosarkoma sekunder akibat radiasi biasanya menunjukkan gambaran osteitis akibat radiasi. Prognosis pada pasien ini biasanya buruk, terutama jika mengenai tulang-tulang pelvik dan tulang tengkorak. 2,20,22
2.11 Osteosarkoma Extraskeletal
Osteosarkoma ekstraskeletal terhitung sedikitnya 2% dari semua sarkoma jaringan lunak. Tidak seperti osteosarkoma konvensional, osteosarkoma ekstraskeletal cenderung muncul pada usia lanjut dan kebanyakan terjadi pada usia dekade kelima dan ketujuh kehidupan. Kebanyakan kasus muncul pada
pembesaran pada jaringan lunak dan massa cenderung sakit. Gambaran radiologis menunjukkan adanya massa yang ditunjukkan dengan gambaran mineralisasi dan dengan CT scan tampak peningkatan lapangan daerah yang mengalami mineralisasi. Secara histologi, tumor menunjukkan gambaran semua tipe dari osteosarkoma yang terjadi pada tulang. Gambaran yang paling sering tampak adalah gambaran histologi dengan subtipe yang osteosarkoma low grade. Prognosis pada osteosarkoma ektraskeletal pada dasarnya buruk pada yang tipe high grade, dengan sekitar 75% pasien meninggal selama 5 tahun terdiagnosis.20,22
2.12 Immunohistokimia
Ketidakadaan bukti yang pasti tentang penyebab dari osteosarkoma ini menyebabkan minimalnya pemeriksaan imunohistokimia dan penggunaan mikroskop elektron untuk pemeriksaan osteosarkoma. Pemeriksaan imunohistokimia mengungkapkan beberapa gambaran karakteristik dan digunakan untuk membantu menyingkirkan lesi-lesi lain seperti metastasis sarkomatoid sarkoma dan sarkoma synovial atau bahkan untuk membedakannya dengan kelainan jinak. Osteosarkoma yang ekstraskeletal reaktif dengan vimentin, dan elemen matriksnya sering dilabel dengan CD57. Alpha-smooth muscle actin mungkin terlihat secara fokal, dan bisa koekspres dengan desmin. Protein S100 biasanya diobservasi hanya pada area yang mengalami differensiasi tulang rawan.2,29,30,31,33
Protein matriks tulang osteonectin (ONN) dan osteocalcin (OCN) banyak digunakan tetapi efikasi dalam mengidentifikasi osteosarkoma masih perlu
pembuktian lain. Pewarnaan positif untuk osteonectin terlihat dalam komponen neoplastik osteosarkoma dan osteoblastoma, tapi beberapa pleomorphic dan fibrosarcomatous osteosarcoma juga reaktif secara fokal untuk osteonectin. Temuan terakhir mungkin berhubungan dengan fakta bahwa produksi osteonectin merupakan tanda awal differensiasi osteoblastik. Secara umum, dilaporkan spesifisitas imunoreaktif untuk osteonectin dan osteocalcin kira-kira 40% dan 95%, masing-masing untuk diagnosis tumor-tumor yang membentuk matriks tulang. Dua marker ini mungkin dapat berguna untuk panel pewarnaan imun secara bersamaan untuk mendiagnosis osteosarkoma ekstraskeletal, tetapi identifikasi matriks osteoid yang terkait dengan sel-sel ganas tetap dibutuhkan untuk diagnosis.31,32,33
Untuk mendiagnosis low-grade osteosarcoma cukup menantang. Karena perjalanan klinis yang berlarut-larut dan gambaran histopatologi yang sedikit meragukan, low-grade osteosarcoma sering membingungkan dengan lesi-lesi jinak, paling sering dengan fibrous dysplasia atau myositis ossifican. Beberapa pembelajaran menunjukkan bahwa amplifikasi dari MDM2 dan CDK4 pada low-grade osteosarcoma ditranslasikan dengan overekspresi imunohistokimia dari produk proteinnya. Gamberi dkk menunjukkan bahwa 92% (23/25) osteosarkoma parosteal positif dengan CDK4 dan 40% (10/25) dengan MDM2. Park Likewise dkk menunjukkan imunoreaktif MDM2 pada 33% sampel kasus low-grade central osteosarcoma (7/21). Namun pewarnaan imun ini belum teruji pada gambaran jinak secara histologi dengan low-grade osteosarcoma, dan untuk itu
Gambar 2.33. Gambaran aspirasi osteosarkoma dengan pewarnaan imunohistokimia osteonectin (a) dan osteocalcin (b).12
2.13 Grading
Grading dari suatu keganasan biasanya berhubungan dengan agressifitas dari tumor tersebut. Secara garis besar ada tiga tingkat kegansan pada sarkoma : (1) Low grade; dimana pertumbuhan tumor yang lambat, belum invasif dan belum dijumpai adanya metastasis. (2) Intermediate grade; tumor lebih agresif dengan kecenderungan rekuren pada lokasi yang sama dan kemungkina dijumpai metastasis.(3) High grade; pertumbuhan tumor yang cepat, lebih invasif, cenderung menimbulkan fraktur yang patologis dan bermetastasis.17,18
Secara klinis, staging dari sarkoma tulang juga sangat penting untuk penentuan terapi pada pasien. Penilaian staging sangat mempengaruhi prognosis pasien dengan sarkoma pada tulang. Tumor, node, metastasis (TNM) dapat membantu klinisi dalam menentukan ukuran dan pertumbuhan tumor yang sejalan dengan keterlibatan nodus dan ada atau tidaknya metastasis.
Tabel 2.3. Sistem Enneking et al untuk staging dan grading dari sarkoma musculoskeletal.36
Stage Gradea Siteb Metastasisc
IA Low (G1) T1 M0
IB Low (G1) T2 M0
IIA High (G2) T1 M0
IIB High (G2) T2 M0
III G1 atau G2 T1 atau T2 Regional dan
metastasi jauh (M1)
aG
1 = Low grade; G2 = high grade. bT
1 = Intracompartmental; T2 = extracompartmental. c
M0 = No regional or distant metastasis; M1 = regional or distal metastasis.
Tabel 2.4. Staging Keganasan tulang menurut American Joint Committee.36
Staging Gradinga Tumor Primerb Metastasis pada lymph node regionalc Metastasis jauhd IA G1 atau G2 T1 N0 M0 IB G1 atau G2 T2 N0 M0 IIA G3 atau G4 T1 N0 M0 IIB G3 atau G4 T2 N0 M0 III Tidak dijumpai - - -
IVA Semua G Semua T N1 M0
IVB Semua G Semua T Semua N M1
a
2.14 Pengobatan
Pengobatan untuk osteosarkoma berdasarkan pada usia dan kondisi medik dari pasien dan lokasi, ukuran, grading dan staging dari tumor. Eradikasi dari tumor primer dan mencegah metastase merupakan tujuan dari terapi. Osteosarkoma lokal dapat diterapi dengan limb salvage, reseksi bedah yang luas untuk apendikular tumor, dan eksisi pembedahan dengan kombinasi dengan radiasi untuk tumor dengan batas reseksi yang tidak yakin negatif.2,11,17,18,19,34,35
Sebelum tahun 1970, prognosis untuk osteosarkoma sangat buruk, karena angka kelangsungan hidup pasien kurang dari 10-20% untuk pasien dengan lesi lokal yang diterapi dengan operasi. Setelah diperkenalkannya terapi neo-adjuvant dan adjuvant sistemik seperti kemoterapi, angka kelangsungan hidup meningkat secara drastis sekitar 65-75% pada pasien yang terbukti tanpa adanya metastasis. Perubahan pada kemoterapi sejalan dengan perkembangan ilmu bedah yang berdampak terhadap kontrol dan evaluasi maupun teknik penegakan diagnosa.
16,17,18,19
Low grade central dan osteosarkoma parosteal biasanya diterapi hanya dengan pembedahan. Terapi kuratif tujuannya adalah untuk mengangkat massa tumor dengan batas sayatan bedah yang adekuat. Tipe pembedahan tergantung pada lokasi dan ukuran dari massa tumor. Osteosarkoma high grade biasanya diterapi dengan kombinasi pembedahan dan kemoterapi. Terapi dengan multimodal biasanya meningkatkan angka harapan hidup dari 10-20 % menjadi 60% dibandingkan hanya dengan pembedahan saja.17
Faktor-faktor yang mempengaruhi prognosis pasien dengan osteosarkoma termasuk usia pasien, jenis kelamin, ukuran tumor, lokasi, staging dan respon
terhadap kemoterapi, status multidrug resistance, loss of heterozigositas dari gen retinoblastoma dan ekspresi HER2/erB-2.2,11,19
2.15 Kerangka Teori
Defek pada catenin/Rb/p53/p27 dll
Ost. Konvensional Ost. Parosteal Ost. Periosteal Ost. Low Grade Central Mutasi Genetik • Li-Fraumeni Syndrome • Rothmund-Thomson Syndrome • Retinoblastoma herediter Virus onkogenik Pasca Radiasi (Osteosarko ma sekunder) Muncul secara de novo Lesi Pendahulu • Fibrous dysplasia • Enchondroma tosis • Displasia tulang • Pagets disease Ost. Small cell Ost. Telangiektat ik Ost. High Grade Surface
Hilangnya tumor suppressor
Induksi dari onkogen
Disregulasi dari signaling pathway
Differensiasi dari mesenchymal stem cell
Osteosarcoma precusor
Defek pada stimulasi differensiasi mitosis, tidak terkontrolnya siklus sel
yang menghambat proses apoptosis
Osteosarcoma
