Kadar Interleukin-6 Serum yang Tinggi dan Prostaglandin E-2 Serum yang Rendah Merupakan Faktor Risiko Terjadinya Preeklampsia.

KADAR INTERLEUKIN-6 SERUM YANG TINGGI

DAN PROSTAGLANDIN E-2 SERUM YANG RENDAH

MERUPAKAN FAKTOR RISIKO TERJADINYA

PREEKLAMPSIA

A. A. NGR. BAGUS LANANG SURAHARJA

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

MERUPAKAN FAKTOR RISIKO TERJADINYA

PREEKLAMPSIA

A. A. NGR. BAGUS LANANG SURAHARJA NIM : 1014038213

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

KADAR INTERLEUKIN-6 SERUM YANG TINGGI

DAN PROSTAGLANDIN E-2 SERUM YANG RENDAH

MERUPAKAN FAKTOR RISIKO TERJADINYA

PREEKLAMPSIA

Tesis untuk Memperoleh Gelar Magister pada Program Magister, Program Studi Ilmu Biomedik

Program Pasca Sarjana Universitas Udayana

A.A.NGR.BAGUS LANANG SURAHARJA NIM : 1014038213

PROGRAM MAGISTER

PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS UDAYANA

DENPASAR

Lembar Persetujuan Pembimbing

TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 10 MEI 2016

Pembimbing I,

Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) NIP. 19530715 198003 1 009

Pembimbing II,

dr. Tjokorda Gde Agung Suwadewa, Sp.OG(K) NIP. 19580826 198510 1 002

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana

Universitas Udayana

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc.Sp.GK NIP. 19580521 198503 1 002

Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana

Prof. Dr. dr. A.A.Raka Sudewi,Sp.S(K) NIP. 19590215 198510 2 001

Tesis Ini Telah Di Uji Dan Dinilai Oleh Panitia Penguji Pada Program Pascasarjana Universitas Udayana

Pada Tanggal 10 Mei 2016

Berdasarkan SK Direktur Program Pascasarjana Universitas Udayana No. 1746/UN14.4/HK/2016, tanggal 19 April 2016

Panitia penguji tesis adalah :

Ketua : Prof. DR. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG (K)

Anggota :

1. dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, SpOG (K). 2. Prof. DR. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., FAACS. 3. Prof. dr. N. Tigeh Suryadhi,MPH, Ph.D.

UCAPAN TERIMA KASIH

Pertama-tama perkenankanlah penulis memanjatkan puji syukur kehadapan Tuhan Yang Maha Esa, karena hanya oleh berkatNya tesis ini dapat diselesaikan.

Pada kesempatan ini perkenankanlah penulis mengucapkan terima kasih yang sebesar-besarnya kepada Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG(K) selaku pembimbing I dan dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, SpOG(K) selaku pembimbing II, serta kepada Bapak Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing statistik, yang telah memberikan dorongan, semangat, bimbingan dan saran selama penulis mengikuti Program Pendidikan Spesialis (PPDS I) dan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Kekhususan Kedokteran Klinik

(Combined Degree), dalam penyelesaian tesis ini.

Ucapan yang sama juga ditujukan kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. I Ketut Suastika, SpPD(KEMD), Direktur Program Pascasarjana yang dijabat oleh Prof. Dr. dr. A.A. Raka Sudewi, SpS(K), Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Putu Astawa, SpOT(K),M. kes, serta Direktur Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, dr. A.A.Sri Saraswati, M. kes, atas kesempatan dan fasilitas yang diberikan untuk mengikuti dan menyelesaikan PPDS I dan Program Magister Program Studi Ilmu Biomedik Kekhususan Kedokteran Klinik (Combined Degree) di Universitas Udayana. Terima kasih penulis ucapkan juga kepada Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK, atas segala bimbingan dan dorongan yang yang diberikan selama penulis mengikuti pendidikan spesialis. Ucapan terimakasih yang tulus dan penghargaan kepada para penguji tesis ini, yaitu Prof. dr. Nyoman T. Suryadhi, MPH, PHD, Prof. Dr. dr. Wimpie I. Pangkahila SpAnd, FAACS, Dr.dr. Ida Sri Iswari, Sp MK, M. Kes yang memberikan berbagai masukan dan saran dalam penyempurnaan tesis ini. Seluruh dosen/staf Bagian Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah atas segala bimbingan dan dorongan yang diberikan selama penulis mengikuti pendidikan spesialis. Ucapan terima kasih yang tulus dan penghargaan kepada seluruh guru yang telah mendidik dari sekolah dasar sampai perguruan tinggi. Pasien-pasien yang telah menjadi guru dan banyak memberikan pengetahuan dan pengalaman, rekan-rekan residen Obstetri dan Ginekologi, serta rekan-rekan paramedis RSUP Sanglah.

Tidak lupa penulis haturkan ucapan terima kasih yang dalam kepada A. A. Gde Sutedja dan I. G. A. Alit Mediani yang telah mengasuh dan membesarkan penulis, memberikan dasar-dasar berpikir logik, selalu memberi dukungan baik secara moril maupun materiil dan keadaan suasana demokratis sehingga tercipta lahan yang baik untuk berkembangnya kreativitas.

Semoga Tuhan Yang Maha Esa selalu memberkati semua pihak yang telah membantu pelaksanaan dan penyelesaian tesis ini, serta kepada penulis sekeluarga.

Penulis

KADAR IL-6 SERUM YANG TINGGI DAN KADAR PG E-2 SERUM YANG RENDAH

SEBAGAI FAKTOR RISIKO TERJADINYA PREEKLAMPSIA

Sampai saat ini, preeklampsia masih merupakan disease of theories dan penyumbang tiga besar morbiditas dan mortalitas baik ibu maupun janin. Berbagai teori patogenesis preeklamsi telah dipelajari namun belum mendapat kesepakatan luas. Penyebab imunologis, inflamasi dan disfungsi sel endotel diduga berperan penting. Interleukin-6 (IL-6) dan Prostaglandin E-2 (PG E-2) merupakan komponen yang sangat berperan dalam patogenesis dari preeklamsia dimana proinflamatori sitokin berperan dalam tingkat seluler yang terbentuk dan menetap pada kehamilan .

Telah dilakukan penelitian studi kasus-kontrol di Bagian Obstetri dan Ginekologi RSUP Sanglah Denpasar dan Laboratorium Patologi Klinik RSUP Sanglah, dari Januari 2014 sampai dengan desember 2014. Sampel adalah pasien hamil tunggal hidup di atas 20 minggu yang bersedia ikut serta dalam penelitian. Total sejumlah 54 sampel yang terdiri atas 27 preeklamsi sebagai kelompok kasus dan 27 bukan preeklamsi sebagai kelompok kontrol. Pada kedua kelompok diukur kadar total serum IL-6 dan PG E-2 dengan teknik enzyme immunoassay. Dilakukan uji Levene T dan Chi square SPSS 17 for windows® version untuk mengetahui homogenitas dan Ods rasio.

Rerata umur ibu, usia kehamilan, dan paritas pada kedua kelompok adalah 30.59  7.02 vs 27.33  6.78 (p=0.09), 36.85  3.03 vs 30.00  4.78 (p=0.001), and 2.30  1.20 vs 2.00  0.83 (p=0.29). Diperoleh kadar serum IL-6 pada kelompok kasus adalah 16,0 (RO=16,0, IK95%=3,781-67,7, p= <0,001) lebih tinggi dibandingkan kelompok kontrol. Diperoleh kadar serum PG E-2 pada kelompok kasus adalah 3,8 (RO=3,8, IK95%=1,15-12,27, p= 0,024) lebih rendah dibandingkan kelompok kontrol.

Disimpulkan kadar total serum IL-6 yang tinggi merupakan faktor risiko terjadinya preeklampsia, 16 kali lebih besar dibanding dengan kadar serum IL-6 rendah, Dan kadar total serum PG E-2 yang rendah merupakan faktor risiko terjadinya preeklampsia, 3,8 kali lebih besar dibanding dengan kadar PG E-2 tinggi.

Kata kunci: Preeklampsia, Prostaglandin E-2, Interleukin-6

ABSTRACT

Up to now, pathogenesisi of preeclampsia didn’t word wide accepted and

was still disease of theories. Ones of probably risk factors are IL-6 and PGE-2 as

an inflammatory cytokines. This study aim to proof the role of both cytokines in

pathogenesis of preeclampsia.

The case control study was held in Departements of Obstertrics and

Gynaecology and Clinical Pathology Medical Faculty Udayana University/RSUP

Sanglah Denpasar during january until 24 December 2014. Samples are pregnant

women with  20 weeks of gestational age who’s signed the informed consent.

The level of IL-6 and PGE-2 tested by enzyme immunoassay technique and the

data was analyzed by Leven-t T and Chi square tests on SPPS.17- version for

windows. The result of analysis were presented by tables ang narrative.

The total 54 samples was divided in two group consist of 27 pre eclampsia

as the cases and 27 normal pregnancy as the controls. The age of mother,

preeclampsia 16 times higher compared to low IL-6 serum level and low PGE-2

serum level also increaseing the risk of preeclampsia 4 times higher than high

PGE-2 serum level.

Keywords : PGE-2, IL-6, preeclampsia

DAFTAR ISI

halaman

PRASYARAT GELAR ... ii

LEMBAR PERSETUJUAN ... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v

2.1.3 Klasifikasi preeklampsia ... 6

2.1.4 Diagnosis preeklampsia ... 7

2.1.5 Penyebab dan faktor risiko preeklampsia ... 8

2.1.6 Patologi preeklampsia ... 9

2.2 Sitokin (interleukin 6) ... 9

2.2.1 Pengertian sitokin ... 9

2.2.2 Peranan sitokin dalam patofisiologi preeklampsia ... 13

2.2.3 Aktivasi imun dan produksi sitokin pada preeklampsia ... 15

2.2.4 Peran sitokin dalam memediasi respon tekanan darah terhadap iskemia ... 17

2.2.5 Interaksi antara sistim renin-angiotensin dan sitokin ... 18

2.2.6 Interaksi antara sitokin dan sistim saraf ... 19

2.3.4 Farmakokinetik prostaglandin ... 24

2.3.5 Metabolisme prostaglandin ... 25

2.3.6 Biosintesis prostaglandin ... 25

2.3.7 Penghambat prostaglandin ... 30

2.3.8 Prostaglandin E2 ... 31

2.3.9 Prostaglandin E2 pada kehamilan ... 32

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS

4.6 Definisi Operasional Variabel ... 41

4.7 Bahan dan Materi Penelitian ... 43

5.1 Karakteristik Sampel Penelitian ... 47

5.2 Hubungan antara kadar IL-6 serum dengan preeklmapsia ... 48

5.3 Hubungan antara kadar PG E-2 dengan preeklampsia ... 48

6.1 Karakteristik Sampel Penelitian ... 50

6.1.1 Umur ibu ... 50

6.1.2 Jumlah Paritas ... 51

6.1.3 Umur kehamilan ... 52

6.2 Kadar IL-6 ... 53

6.3 Kadar PG E-2... 55

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 57

7.1 Simpulan ... 57

7.2 Saran ... 57

DAFTAR PUSTAKA ... 58

DAFTAR TABEL

halaman

Tabel 2.1. Angka Kejadian Preeklampsia Beberapa Rumah Sakit

di Indonesia ... 6

Tabel 5.1. Karakteristik Subjek Penelitian Kelompok Preeklamsia dan

Kelompok Hamil Normal ... 47

Tabel 5.2. Jumlah Sampel Menurut Derajat Kadar IL-6 dan Status

Preeklampsia ... 48

Tabel 5.3. Jumlah Sampel Menurut Derajat Kadar PG E-2 dan Status

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1. Hubungan Iskemia Plasenta dengan Terjadinya

Hipertensi Selama Kehamilan ... 15

Gambar 2.2. Biosintesis Prostaglandin ... 30

Gambar 2.3. Struktur Prostaglandin E2 ... 32

Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian ... 37

Gambar 4.1. Rancangan Penelitian ... 38

DAFTAR SINGKATAN

ACE : Angiostensin Converting Enzyme

AT1R : Angiotensin II tipe I Reseptor

BUN : Blood Ureum Nitrogen

ETA : Endothelin tipe A

ET-1 : Endotelin 1

GFR : Glomerular Filtration Rate

HELLP : Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, and Thrombocytopenia

HPHT : Hari Pertama Haid Terakhir

IL-6 : Interleukin-6

LDH : Lactic Dehidrogenase

NHBPEP : Working Group Of The National High Blood Pressure

Education Program

PGE2 : Protaglandin E2

PJT : Pertumbuhan Janin Terhambat

RPF : Renal Plasma Flow

TNF-α : Tumor Necrosis Factor-α

Th1 : T helper 1

Th2 : T helper 2

USG : Ultra sono grafi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Surat Ijin ... 62

Lampiran 2 Ethical Clearance ... 63

Lampiran 3 Informed Consent ... 64

Lampiran 4 Formulir Persetujuan ... 65

Lampiran 5 Formulir Penelitian ... 66

Lampiran 6 Rencana Anggaran Biaya Penelitian ... 68

TESIS INI TELAH DISETUJUI PADA TANGGAL 10 MEI 2016

Pembimbing I,

Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG(K) NIP. 19530715 198003 1 009

Pembimbing II,

dr. Tjokorda Gde Agung Suwadewa, Sp.OG(K) NIP. 19580826 198510 1 002

Mengetahui

Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana

Universitas Udayana

Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc.Sp.GK NIP. 19580521 198503 1 002

Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana

Prof. Dr. dr. A.A.Raka Sudewi,Sp.S(K) NIP. 19590215 198510 2 001

halaman

SAMPUL DALAM ... i

PRASYARAT GELAR ... ii

LEMBAR PERSETUJUAN ... iii

PENETAPAN PANITIA PENGUJI ... iv

SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ... v

UCAPAN TERIMA KASIH ... vi

ABSTRAK ... vii

ABSTRACT ... viii

DAFTAR ISI ... ix

DAFTAR TABEL ... xiii

DAFTAR GAMBAR ... xiv

DAFTAR SINGKATAN ... xv

DAFTAR LAMPIRAN ... xvi

BAB I PENDAHULUAN ... 1

1.1 Latar Belakang Masalah ... 1

1.2 Rumusan Masalah ... 3

1.3 Tujuan Penelitian ... 3

1.4 Manfaat Penelitian ... 3

1.4.1 Manfaat bagi pengetahuan ... 3

BAB II TINJAUAN PUSTAKA ... 5

2.1.5 Penyebab dan faktor risiko preeklampsia ... 8

2.1.6 Patologi preeklampsia ... 9

2.2 Sitokin (interleukin 6) ... 9

2.2.1 Pengertian sitokin ... 9

2.2.2 Peranan sitokin dalam patofisiologi preeklampsia ... 13

2.2.3 Aktivasi imun dan produksi sitokin pada preeklampsia ... 15

2.2.4 Peran sitokin dalam memediasi respon tekanan darah terhadap iskemia ... 17

2.2.5 Interaksi antara sistim renin-angiotensin dan sitokin ... 18

2.2.6 Interaksi antara sitokin dan sistim saraf ... 19

2.3.4 Farmakokinetik prostaglandin ... 24

2.3.5 Metabolisme prostaglandin ... 25

2.3.7 Penghambat prostaglandin ... 30

2.3.8 Prostaglandin E2 ... 31

2.3.9 Prostaglandin E2 pada kehamilan ... 32

2.4 Kriteria Diagnosis ... 33

BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 35

4.6 Definisi Operasional Variabel ... 41

5.1 Karakteristik Sampel Penelitian ... 47

5.2 Hubungan antara kadar IL-6 serum dengan preeklmapsia ... 48

5.3 Hubungan antara kadar PG E-2 dengan preeklampsia ... 48

BAB VI PEMBAHASAN ... 50

6.1 Karakteristik Sampel Penelitian ... 50

6.1.1 Umur ibu ... 50

6.1.2 Jumlah Paritas ... 51

6.1.3 Umur kehamilan ... 52

6.2 Kadar IL-6 ... 53

6.3 Kadar PG E-2... 55

BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 57

7.1 Simpulan ... 57

7.2 Saran ... 57

DAFTAR PUSTAKA ... 58

DAFTAR TABEL

halaman

Tabel 2.1. Angka Kejadian Preeklampsia Beberapa Rumah Sakit

di Indonesia ... 6

Tabel 5.1. Karakteristik Subjek Penelitian Kelompok Preeklamsia dan

Kelompok Hamil Normal ... 47

Tabel 5.2. Jumlah Sampel Menurut Derajat Kadar IL-6 dan Status

Preeklampsia ... 48

Tabel 5.3. Jumlah Sampel Menurut Derajat Kadar PG E-2 dan Status

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 2.1. Hubungan Iskemia Plasenta dengan Terjadinya

Hipertensi Selama Kehamilan ... 15

Gambar 2.2. Biosintesis Prostaglandin ... 30

Gambar 2.3. Struktur Prostaglandin E2 ... 32

Gambar 3.1. Kerangka Konsep Penelitian ... 37

Gambar 4.1. Rancangan Penelitian ... 38

DAFTAR SINGKATAN

ACE : Angiostensin Converting Enzyme

AT1R : Angiotensin II tipe I Reseptor

BUN : Blood Ureum Nitrogen

ETA : Endothelin tipe A

ET-1 : Endotelin 1

GFR : Glomerular Filtration Rate

HELLP : Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, and Thrombocytopenia

HPHT : Hari Pertama Haid Terakhir

IL-6 : Interleukin-6

LDH : Lactic Dehidrogenase

NHBPEP : Working Group Of The National High Blood Pressure

Education Program

PGE2 : Protaglandin E2

PJT : Pertumbuhan Janin Terhambat

RPF : Renal Plasma Flow

TNF-α : Tumor Necrosis Factor-α

Th1 : T helper 1

Th2 : T helper 2

USG : Ultra sono grafi

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Surat Ijin ... 62

Lampiran 2 Ethical Clearance ... 63

Lampiran 3 Informed Consent ... 64

Lampiran 4 Formulir Persetujuan ... 65

Lampiran 5 Formulir Penelitian ... 66

Lampiran 6 Rencana Anggaran Biaya Penelitian ... 68