GLYCOCALYX THE GREAT BARRIER REEF
Oleh
dr. CUT MELIZA ZAINUMI NIP. 1983042020080120009
DEPARTEMEN ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA
RSUP. H. ADAM MALIK MEDAN
2011
GLYCOCALYX THE GREAT BARRIER REEF
PENDAHULUAN
Endotel vascular yang sehat pada lumennya ditutupi oleh endothelial glycocalyx, yang berinteraksi dengan aliran darah dan diduga mempunyai fungsi sebagai filter pada dinding pembuluh darah. Walaupun struktur ini sudah ditemukan sejak hampir 70 tahun yang lalu, namun secara fisiologis fungsinya dianggap remeh. Adanya perbedaan colloid osmotic di dalam di bawah struktur ini telah mengarah pada modifikasi sistem Starling. Sehingga glycocalyx disebut “Great Barrier Reef” (layar penghalang yang hebat). 1
MEMBRAN PLASMA
Membran plasma mengelilingi sel yang hidup, dan sel merupakan organella yang paling penting. Membran sel mengatur zat – zat yang keluar dan masuk ke sel dan bertanggung jawab terhadap banyak hal lainnya. Membran yang mengelilingi nukleus dan organella lainnya disebut membran sel. 2,3
Sel dikelilingi oleh batas yang disebut membran plasma yang menutupi permukaan sel.
Membran membentuk elemen struktural dalam sel. Walaupun membran menunjukkan bermacam fungsi, peran yang paling universal adalah sebagai sekat selektif lalu lalang molekul, dimana terjadi seleksi pada molekul. Struktur utama lipid membran adalah phospholipid. Membran plasma juga mengandung cholesterol, protein, transmembran protein, peripheral membrane protein. Permukaan ektraselular membran plasma mengandung sedikit karbohidrat yang berikatan dengan lipid membran dan protein.
Karbohidrat ini mengandung rantai cabang pendek monosaccharide yang meluas dari permukaan sel ke cairan ekstraselular dimana mereka membentuk lapisan gula yang disebut glycocalyx. Lapisan ini mempunyai peran penting dalam pengenalan dan interaksi antar sel.
Selain itu zat – zat terlarut juga harus berdifusi melalui lapisan ini untuk mencapai sel – sel mukosa. 2,3
Tebal dari glycocalyx diperkirakan 0,5 m pada pembuluh darah yang sehat, dimana strukturnya tegangan negatif, dan kaya akan tempat yang anionik yang berupa sialic acid moieties of glycoprotein dan sulphate dan heparan‐sulphate proteoglycan.4
Glycocalyx adalah material polimerik ekstraselular yang diproduksi juga oleh beberapa bakteri, epitel dan sel – sel lain. Istilah ini pertama kali diberikan pada matrik polisakarida yang diekskresikan oleh sel – sel epitel yang membungkus permukaan jaringan epitel. 5
GLYCOCALYX PADA DARAH
Glycocalyx juga dinamakan pada struktur spesifik dari platelet matur. Bentuknya sama dengan glycocalyx pada bakteri (“sugar coat” yaitu jaringan polisakarida yang muncul dari permukaan sel) yang terbentuk dari glycoprotein yang membuat platelet bisa melekat pada permukaan pembuluh darah yang rusak seperti collagen. Glycocalyx tampak seperti benang – benang halus yang membungkus bagian membran luar platelet dan terdapat banyak reseptor protein pada adhesi sel. Glycocalyx juga ada pada sel – sel endotel. Beberapa
diantara perannya adalah mengurangi pergesekan pada aliran darah dan berperan sebagai sawar atau penyaring hilangnya cairan melalui dinding pembuluh darah. Pada inflamasi glycocalyx sel – sel endotel luruh agar leukosit bisa melekat dan terjadi perpindahan cairan dari pembuluh darah mikro. 5
GLYCOCALYX MEMODULASI IMMOBILISASI LEUKOSIT PADA PERMUKAAN ENDOTEL
Lapisan glycocalyx endotel menjadikan permukaan endotel menjadi bertegangan negatif yang membuat permukaannya menjadi antiadhesive. Adhesi leukosit pada sel – sel endotel merupakan proses kompleks yang berhubungan dengan ditangkapnya leukosit bebas dari peredaran darah, berputar di permukaan endotel, deselerasi dan akhirnya leukosit immobilisasi. Pada proses inflamasi, permukaan tadi kehilangan sifat antiadhesivenya karena adanya aktivasi molekul adhesi yang bisa diakses leukosit. Ada bukti yang menunjukkan proses ini disebabkan perubahan pada lapisan glycocalyx. Begitu pula peran glycocalyx pada adhesi leukosit di sel endotel ini berhubungan langsung dengan kondisi atherosclerosis seperti hiperkolesterolemia dan terdapatnya lipoprotein teroksidasi di plasma, yang berhubungan dengan meningkatnya leukosit yang melekat pada endotel.
Modifikasi sel endotel pada diet dengan tinggi kolesterol membuat ketebalan glycocalyx berkurang juga perubahan tegangan dan perubahan komposisi biokimia pada glycocalyx endotel. Dari percobaan yang dilakukan pada endotel tikus, bahwa degradasi dari glycocalyx endotel menstimulasi leukosit agar tidak bergerak pada permukaan endotel.6
Pembuluh darah arteri berhubungan dengan stress yang memotong (shear stress) pada glycocalyx, yang memberi sinyal pada sel endotel dibawahnya untuk melepaskan nitric oxide (NO), yaitu suatu faktor anti atherogenik. Daerah yang rendah stress memotongnya pada cabang – cabang arteri cenderung lebih mudah terjadi atheroma karena kurangnya pembentukan NO melalui mekanisme ini. Pada latihan, dengan meningkatkan aliran darah dan stres pemotong bersifat proteksi. Bila terjadi degradasi glycocalyx maka terjadi adhesi platelet dan leukosit yang akan menyebabkan reaksi inflamasi. Kombinasi inflamasi dan akumulasi lemak akhirnya akan membentuk lesi atherothrombotic. 4 Dari penelitian juga didapati kemungkinan ukuran dari glycocalyx merupakan marker awal kerusakan vaskular. 7
GLYCOCALYX PADA TRAKTUS DIGESTIVE
Glycocalyx juga bisa ditemukan pada bagian apical pada microvilli pada traktus digestif, terutama pada usus halus. Ia membentuk jaring setebal 0,3 mikrometer dan mengandung acidic mucopolysaccharides dan glycoprotein yang muncul pada membran plasma pada sel –
sel epitel absorbtif. Ia menyediakan permukaan penyerapan dan termasuk dalam enzim yang disekresikan oleh sel – sel absobtif yang penting pada tahap pencernaan protein dan gula.5 Pada ujung mikrovilli brush border dari intestinal enterocyte disebut “filamentous brush border glycocalyx” (FBBG). Dengan ketebalan glycocalyx yang cukup tipis yaitu 20 nm cukup untuk melindungi fungsi pelindung dari sel epitel pada mkrovilli yang mencegah adhesi mikrobial.8
FUNGSI – FUNGSI
Proteksi : bantalan membran plasma dan melindungi dari cedera kimia
Imunitas : mengaktifkan sistem imun untuk mengenali dan memilih organisme asing yang akan diserang
Pertahanan terhadap kanker : perubahan glycocalyx pada sel – sel kanker membuat sistem imun mengenalinya dan menghancurkannya
Reaksi transplantasi : dasar kompatibilitas pada transfusi darah, graf jaringan, dan transplantasi organ
Adhesi sel : melekatkan sel –sel agar jaringan tidak terpisah – pisah
Regulasi inflamasi : glycocalyx pada pembuluh darah mencegah leukosit rolling/binding pada keadaan sehat
Fertilisasi : mengaktifkan sel sperma untuk mengenali dan melekat pada ovum
Perkembangan embrionik : menuntun sel – sel embrionik ke tujuannya di tubuh
GLYCOCALYX ENDOTEL GLOMERULAR SEBAGAI PENGHALANG
PERMEABILITAS PROTEIN
Glycocalyx juga melapisi permukaan kapiler glomerulus. Dengan mikroskop elektron sel – sel endotel glomerulus terdapat glycocalyx setebal 200‐nm diatas membran plasma. Pemberian neuraminidase menghilangkan sebagian besar glycocalyx menyebabkab berkurangnya trans‐
endothelial electrical resistance sebanyak 59% dan meningkatkan flux albumin sampai 207%.
Begitu juga dengan heparinase III juga terjadi peningkatan lewatnya albumin ke monolayers sampai 40% dan 39%. Sehingga dapat disimpulkan perubahan struktur pada human Glycocalyx Endothelial Cells kemungkinan mempunyai hubungan dengan pergerakan albumin. Sehingga dimungkinkan adanya mekanisme alternative disfungsi sawar glomerular pada penyakit ginjal.9
GLYCOCALYX ENDOTEL DAN PRINSIP STARLING
Sesuai dengan Starling, penentu utama kecepatan filtrasi per unit area di dinding kapiler adalah tekanan hidrostatik (hydrostatic preassure = HP) dan tekanan osmotik koloid (colloid osmotic pressure = COP) pada lumen kapiler dan pada jaringan. Bukti terakhir menunjukkan bahwa COP jaringan kurang berperan pada keseimbangan cairan, bahkan keseimbangan cairan pada jaringan tidak akan terjadi bila persamaan Starling benar. Dikemukakan bahwa mungkin endothelial glycocalyx (EG) berperan sebagai filter molekular utama dan mengaktifkan gradien onkotik efektif di dalam ruang yang sangat kecil. Dilakukan penelitian pada sistem koroner jantung guinea pig, yang membandingkan cairan perfusi bebas koloid, albumin 1,67% dan hydroxyethylstarch 2%. Dimana digunakan heparinese untuk merusak endothelial glycolalyx. Hasil yang diperoleh menujukkan hydraulic conductivity pada cairan bebas koloid sangat besar bila dibandingkan dengan albumin dan hydroxyethylstarch (9,14 vs 1,04 vs 2,67 l/min/g). Albumin juga mengurangi terbentuknya edema bila dibandingkan dengan cairan lainnya. Dengan dirusaknya EG dengan heparinese mengurangi efek koloid maupun albumin. Dimana terjadi ekstravasasi terutama di vena dengan rata –rata 95% dari intravaskular. 10
Pada diagram A dan B diatas menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk terjadi keseimbangan konsentrasi koloid lebih cepat pada HES dibandingkan dengan albumin (7,83±0,16 vs 11,09±1,33 menit), walaupun berat molekulnya lebih ringan. Pada diagram C menunjukkan dengan dirusaknya glycocalyx maka ekstravasasi cairan menjadi sangat banyak bila dibandingkan dengan pada saat glycocalyx utuh. Selain itu dari penelitian ini menunjukkan bahwa dengan hilangnya glycocalyx perpindahan cairan bisa terjadi bahkan dengan tekanan minus (‐ 12 dan – 13 cmH2O). Dengan penambahan koloid pada cairan dasar yang digunakan untuk penelitian ini menunjukkan kesesuaian dengan hipotesis Starling namun albumin yang COPnya rendah lebih baik mencegah ekstravasasi bila dibandingkan dengan HES pada konsentrasi yang disamakan. Hal ini tidak bisa dijelaskan dengan persamaan Starling dimana diperlukan adanya keseimbangan intravaskular dengan interstisial. Sehingga seperti yang di kemukakan Adamson dkk istilah “COP in tissue” harus dirubah menjadi “COP beyond the EG”. Sehingga persamaan Starling :
menjadi , dimana Jv
= net filtrasi, Kf = filtration coefficient, Pc = capillary hydrostatic pressure, Pi = interstitial hydrostatic pressure, = reflection coefficient, πb = tekanan onkotik dibawah lapisan
endotel, πesl adalah tekanan onkotik pada lapisan permukaan endotel. 11 Tekanan pada permukaan endotel ini secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan ruang interstisial.
12
Dengan adanya sirkuasi limfe maka perhitungan perhitungan aliran dengan prinsip Starling tidak sesuai.13 Bahkan setelah terjadi keseimbangan antara tekanan onkotik intravaskular dan ekstravaskular pada pembuluh darah isolasi, fungsi sekat pada vaskuler tetap baik.
Sepertinya ada tekanan onkotik pada lapisan permukaan endotel. Pada pembuluh darah mesenterik tikus, perbedaan tekanan osmotik pada luminal sampai 70%, walaupun konsentrasi koloid antara dalam dan luar lumen sama. Sehingga perpindahan cairan tidak tergantung pada perbedaan hidrostatik dan onkotik antara darah dan jaringan.14
GLYCOCALIX ENDOTEL MERUPAKAN PINTU GERBANG KE RUANG INTERSTISIAL
Permukaan endotelial yang mengandung glycocalyx dan melekat ke protein plasma dan cairan dengan ketebalan fungsional lebih dari 1 m, bersama dengan sel – sel endotel merupakan konsep awal sekat ganda dari permeabilitas vaskular, menunjukkan bahwa glycocalyx sebagai sekat kompeten yang menghalangi extravasasi cairan yang tidak terbatas.
Jumlah plasma yang terfiksasi di permukaan endotelial dan secara kuantitatif bukan bagian
dari sirkulasi darah normal kira – kira 700 – 1000 ml pada manusia. Walaupun begitu cairan ini merupakan penyeimbang cairan yang bersirkulasi. Pada peneletian terakhir diketahui dalam jumlah kecil albumin pada plasma mungkin merupakan konsep dasar integritas fungsional pada lapisan permukaan endotel.Perpindahan cairan transkapiler sepertinya tidak tergantung pada perbedaan global antara tekanan hidrostatik dan onkotik antara darah dan jaringan. Lebih dari pada itu, tekanan hidrostatik dan onkotik antara darah dan ruang kecil langsung dibawah glycocalyx endotel, namun masih didalam lumen anatomik di pembuluh darah tampak tegas disini.14
Pada gambar diatas diperlihatkan hasil percobaan terhadap jantung guinea pig, dimana diberikan cairan saline 0,9%, albumin 5%, hydroxylethylstarch 6% pada keadaan normal, pada keadaan reperfusi iskemia, pemberian heparinase. Dimana hasil menunjukkan, pertama fluid filtration meningkat sedang (25%) setelah pemberian heparinase tanpa iskemia, dan kecepatannya tidak berubah pada pemberian HES. Kedua, pemberian
heparinase setelah iskemia memperlihatkan besarnya ekstravasasi cairan (200%) pada menit – menit awal reperfusi. Hal ini terjadi tidak hanya pada cairan tapi juga pada cairan koloid. Ketiga, iskemia tanpa pemberian heparinase tidak meningkatkan transudasi secara signifikan. Keempat, pertambahan transudat hanya terlihat bila heparinase diberikan bersamaan dengan histamin. Dari penelitian ini bisa diambil kesimpulan bahwa walaupun glycocalyx hilang setelah heparinase endotel yang masih rapat masih bisa menahan perpindahan cairan. Hanya bila keduanya terganggu baru terjadi ekstravasasi cairan yang sangat besar.15
PROTEKSI TERHADAP EDEMA MIOKARDIAL OLEH ENDOTHELIAL GLYCOCALYX
Jaringan miokardial edema disebabkan oleh kehilangan cairan mikrovaskular yang diakibatkan oleh disfungsi kardiak setelah iskemia miokardial, cardiopulmonary baypass, hipertensi dan sepsis. Hilangnya integritas mikrovaskular diakibatkan karena berkurangnya tegangan negatif pada permukaan sel endotel. Banyak faktor yang bisa merubah integritas glycocalyx sel endotel. Pada percobaan dengan melihat struktur glycocalyx dengan mikroskop elektron , normal glycocalyx capiler dengan median 182 sampai 512 nm, secara signifikan lebih tebal dibandingkan dengan ketebalan glycocalyx pada kapiler yang diberikan hyaluronidase. Juga didapati jarak antara kapiler dan jaringan disekelilingnya menjadi lebih jauh secara signifikan (p<0,001). Degradasi bentuk rambut – rambut halus memperlihatkan kerusakan karbohidrat endotel glycocalyx pada reperfusi iskhemia, hipoxia, dan terpapar dengan plasma yang atherogenik menyebabkan jaringan menjadi edema. Sehingga pentingnya ketebalan glycacalyx di kontrol untuk menjaga keutuhan vaskular. 16
KERUSAKAN ENDOTHELIAL GLYCOCALYX PADA ENDOTOXEMIA
Severe sepsis dan septic shock berhubungan dengan mortalitas dan morbiditas yang tinggi.
Bermacam – macam mekanisme inflamasi dan kerusakan selular terjadi pada patogenesis kegagalan vaskular pada sepsis. Sebagai tambahan, bukti – bukti terakhir menunjukkan pentingnya EG pada inflamasi mikrovaskular, dipercaya mempunyai peranan penting pada respon mikrovaskular terhadap sepsis. Mekanisme terjadinya kegagalan mikrosirkulasi pada endotoxemia diantaranya perubahan reaksi vaskular, disfungsi endotel, leukosit, sel darah merah dan platelet/bekuan fibrin yang kaku. Bukti menunjukkan hematokrit dan flow resistance, permeabilitas, coagulasi dan adhesi leukosit mungkin diatur oleh glycocalyx.
Endotelium yang ditutupi oleh glycocalyx juga mengandung proteoglycan, hyaluronan glycosaminoglycan dan secara selektif mengabsorbsi protein plasma. Dari sudut pandang fungsi, glycocalyx merupakan lapisan pertama yang kontak dengan jaringan darah dan berlanjut pada serangkaian proses deregulasi dimana akan terjadi disfungsi vaskular.
Sebagai contoh pada percobaan yang dilakukan dengan merusak glycocalyx pada endotel terjadi perubahan flow resistance sekitar 20%.
Selain itu perubahan pada ketebalan glycocalyx juga berhubungan dengan hilangnya cairan ke interstisial karena lapisan ini juga mengatur perpindahan cairan transvaskular. Glycocalyx juga sangat rentan terhadap radikal bebas, dimana dijumpai hilangnya glycocalyx dan defisit perfusi ke kapiler. Pemberian activated protein C dengan potensinya pada gangguan mikrosirkulasi telah menunjukkan efektif dalam mengurangi mortalitas. Penelitian – penelitian telah menguraikan mekanisme activated protein C pada mikrosirkulasi pasien dengan sepsis. Telah dilaporkan activated protein C mencegah berkurangnya capillary density (CD), adhesi endotel dengan neutrophil dan meningkatkan kontrol tonus mikrovaskular. Keuntungan activated protein C adalah inhibisi mekanisme inflamasi dan kerusakan sel juga menjaga integritas endotel secara langsung maupun tidak langsung.
Dimungkinkan mekanismenya melalu efek inhibisi degradasi glycocalyx. 17
HUBUNGAN GLYCOCALYX DENGAN DISTRIBUSI OKSIGEN MIKROSIRKULASI PADA SAKIT KRITIS
Untuk menjaga metabolisme aerobik sangatlah penting untuk proses pertumbuhan karena dengan metabolisme aerobik akan terbentuk 36 mol ATP bila dibandingkan dengan metabolisme anaerob yang hanya menghasilkan 2 mol ATP. Pada pasien dengan sepsis berat dan syok sepsis terjadi gangguan perfusi mikrovaskular, early goal directed therapy digunakan untuk memperbaiki dan menstabilisasi makrohemodinamik dengan menyeimbangkan persediaan oksigen dengan pemakaiannya. Namun adekuatnya distribusi oksigen mikrosirkulasi dan penggunaannya juga penting. Pada proses inflamasi hipoksia jaringan bisa terjadi dengan dijumpai tingginya kadar laktat dan meningkatnya pCO2. Kondisi ini disebut “oxygen extraction deficit”. Dengan adanya gangguan pada homeostasis mikrosirkulasi pada pasien dengan sepsis, hal ini dihubungkan dengan fungsi sekat vaskular, degradasi glycocalyx menyebabkan edema interstisial, yang secara tegas menurunkan oksigenasi jaringan. Oleh karena itu mengurangi edema interstisial bisa meningkatkan oksigenasi jaringan. Dengan memberikan proteksi pada glycocalyx terhadap kebocoran kapiler, terapi cairan yang adekuat diperlukan untuk mengurangi akumulasi cairan pada kompartemen interstisial.18
PEMELIHARAAN GLYCOCALYX
Pada respon inflamasi, integritas glycocalyx sudah sangat rusak proteksi atau pemeliharaan apapun sudah sia‐ sia. Pada percobaan yang dilakukan pada binatang menunjukkan hydrocortison dan antitrombin III yang mampu mensupresi TNF ‐ sehingga berkurangnya permeabilitas vaskular, kebocoran koroner dan edema interstisial. Mereka menstabilisasi glycocalyx endotel agar sekat permeabilitasnya tetap terjaga, sehingga perannya pada pemeliharaan dan stabilisasi glycocalyx merupakan tantangan kedepan. Oleh karena penelitian dilakukan pada binatang maka tidak bisa langsung di aplikasikan ke manusia.
Sehingga kedepannya perlu dikembangkan berbagai pilihan terapi untuk mencegah kerusakan glycocalyx pada tahap awal terjadinya SIRS dan sepsis yang mempunyai potensi mencegah adhesi platelet dan laukosit, mengurangi efek inflamasi dan edema jaringan. 18
DAFTAR PUSTAKA
1. Chappell D, Jacob M, Becker BF, Hofmann‐Keifer K, Conzen P, Rehm M. Expedition glycocalyx: A newly discovered “ Great Barrier Reef”. Anaesthetist 2008.
2. Vender A, Sherman J, Luciano D. Cell structure. Human physiology. Singapore:
McGraw‐Hill International Edition; 2001, 41 – 2.
3. Ganong WF. Fungsi gastrointestinal. Jakarta: EGC; 1999, 458.
4. Noble MIM, Drake‐Holland AJ, Vink H. Hypothesis:arterial glycocalyx dysfunction is the first step in the atherotrombotic process. Q J Med 2008; 101:513 – 518.
5. Wikipedia. Glycocalyx. 2009. http://en.wikipedia.org/wiki/Glycocalyx.
6. Constantinescu AA, Vink H, Spaan JAE. Endothelial cell glycocalyx modulate immobilization of leukocytes at the endothelial surface. Arterioscler. Thromb. Vasc.
Biol. 2003; 23:1541 – 1547.
7. Nieudorp M, Meuwese MC, Mooij HL, Ince C, Broekhuizen LN, Kastelein JJP, et all.
Measuring endothelial glycocalyx dimension in human: a potential novel tool to monitor vascular vulnerability. J Appl Physiol 2008; 104:845‐52.
8. Frey A, Giannasca KT, Weltzin P, Giannasca PJ, Reggio H, Lencer WI, et all. Role of the glycocalyx in regulating access og microparticle to apical plasma membranes of intestinal epithelial cells: implications for microbial attachment and oral vaccine targeting. J Exp Med 1996; 184: 1045 – 59.
9. Singh A, Satchell SC, Neal CR, McKenzie EA, Tooke JE, Mathieson PW. Glomerular endothelial glycocalyx constitutes a barrier to protein permeability. J Am Soc Nephrol 2007; 18:2885 – 93.
10. Jacob M, Bruegger D, Rehm M, Stoecckelhuber M, Welsch U,Conzen P et all. The endothelial glycocalyx affords compatibility of starling’s principle and high cardiac interstisial albumin level. Cardiovascular reasearch 2007; 73:575 – 86.
11. Adamson RH, Lenz JF, Zhang X, Adamson GN, Weinbaum S, Curry FE. Oncotic pressures opposing filtration across non‐fenestrated rat microvessels. J Physiol 2004;557: 889 – 907
12. Flessner MF. Distributed model of peritoneal transport: implication of the endothelial glycocalyx. Nephrol Dial Transplant 2008; 23: 2124 – 6.
13. Levick JR. Revision of the Starling principl: new views of tissue fluid balance. J Physiol 2005; 557: 704.
14. Chappell D, Jacob M, Hofmann‐Kiefer K, Conzen P, Rehm M. A rational approach to perioperative fluid management. Anesthesiology 2008; 109:723 – 40.
15. Rehm M, Zahler S, Lotsch M, Welsch U, Conzen P, Jacob M, et all. Endothelial glycocalyx as an additional barrier determining ekstravasation of 6% hydoethy starch or 5% albumin solution in the coronary vascular bed. Anesthesiology 2004; 100: 1211 – 23.
16. Van den Berg BM, Vink H, Spaan JAE. The endothelial glycocalyx protects againts myocardial edema. Circ Res. 2003; 92: 592‐94.
17. Merechal X, Favory R, Joulin O, Montaigne D, Hassoun S, Decoster B, et all.
Endothelial glycocalyx damage during endotoxemia coincides with microcirculatory dysfunction and vascular oxidative stress. Shock 2007; 00: 00 ‐00.
18. Chappell D, Westphal M, Jacob M. The impact of the glycocalyx on microcirculatory oxygen distribution in critical illness. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: 155 – 62.
