Glycocalyx The Great Barrier Reef

(1)

GLYCOCALYX THE GREAT BARRIER REEF

Oleh

dr. CUT MELIZA ZAINUMI

NIP. 1983042020080120009

DEPARTEMEN ANESTESIOLOGI DAN TERAPI INTENSIF

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SUMATERA UTARA

RSUP. H. ADAM MALIK

MEDAN

(2)

GLYCOCALYX

THE

GREAT

BARRIER

REEF

PENDAHULUAN

Endotel vascular yang sehat pada lumennya ditutupi oleh endothelial glycocalyx, yang

berinteraksi dengan aliran darah dan diduga mempunyai fungsi sebagai filter pada dinding

pembuluh darah. Walaupun struktur ini sudah ditemukan sejak hampir 70 tahun yang lalu,

namun secara fisiologis fungsinya dianggap remeh. Adanya perbedaan colloid osmotic di

dalam di bawah struktur ini telah mengarah pada modifikasi sistem Starling. Sehingga

glycocalyx disebut “Great Barrier Reef” (layar penghalang yang hebat). 1

MEMBRAN

PLASMA

Membran plasma mengelilingi sel yang hidup, dan sel merupakan organella yang paling

penting. Membran sel mengatur zat – zat yang keluar dan masuk ke sel dan bertanggung

jawab terhadap banyak hal lainnya. Membran yang mengelilingi nukleus dan organella

lainnya disebut membran sel. 2,3

Sel dikelilingi oleh batas yang disebut membran plasma yang menutupi permukaan sel.

Membran membentuk elemen struktural dalam sel. Walaupun membran menunjukkan

bermacam fungsi, peran yang paling universal adalah sebagai sekat selektif lalu lalang

molekul, dimana terjadi seleksi pada molekul. Struktur utama lipid membran adalah

phospholipid. Membran plasma juga mengandung cholesterol, protein, transmembran protein, peripheral membrane protein. Permukaan ektraselular membran plasma

mengandung sedikit karbohidrat yang berikatan dengan lipid membran dan protein.

Karbohidrat ini mengandung rantai cabang pendek monosaccharide yang meluas dari

permukaan sel ke cairan ekstraselular dimana mereka membentuk lapisan gula yang disebut

glycocalyx. Lapisan ini mempunyai peran penting dalam pengenalan dan interaksi antar sel.

Selain itu zat – zat terlarut juga harus berdifusi melalui lapisan ini untuk mencapai sel – sel

(3)

Tebal dari glycocalyx diperkirakan 0,5 m pada pembuluh darah yang sehat, dimana

strukturnya tegangan negatif, dan kaya akan tempat yang anionik yang berupa sialic acid

moieties of glycoprotein dan sulphate dan heparan‐sulphate proteoglycan.4

Glycocalyx adalah material polimerik ekstraselular yang diproduksi juga oleh beberapa

bakteri, epitel dan sel – sel lain. Istilah ini pertama kali diberikan pada matrik polisakarida

yang diekskresikan oleh sel – sel epitel yang membungkus permukaan jaringan epitel. 5

GLYCOCALYX

PADA

DARAH

Glycocalyx juga dinamakan pada struktur spesifik dari platelet matur. Bentuknya sama

dengan glycocalyx pada bakteri (“sugar coat” yaitu jaringan polisakarida yang muncul dari

permukaan sel) yang terbentuk dari glycoprotein yang membuat platelet bisa melekat pada

permukaan pembuluh darah yang rusak seperti collagen. Glycocalyx tampak seperti benang

– benang halus yang membungkus bagian membran luar platelet dan terdapat banyak

(4)

diantara perannya adalah mengurangi pergesekan pada aliran darah dan berperan sebagai

sawar atau penyaring hilangnya cairan melalui dinding pembuluh darah. Pada inflamasi

glycocalyx sel – sel endotel luruh agar leukosit bisa melekat dan terjadi perpindahan cairan

dari pembuluh darah mikro. 5

(5)

GLYCOCALYX

MEMODULASI

IMMOBILISASI

LEUKOSIT

PADA

PERMUKAAN

ENDOTEL

Lapisan glycocalyx endotel menjadikan permukaan endotel menjadi bertegangan negatif

yang membuat permukaannya menjadi antiadhesive. Adhesi leukosit pada sel – sel endotel

merupakan proses kompleks yang berhubungan dengan ditangkapnya leukosit bebas dari

peredaran darah, berputar di permukaan endotel, deselerasi dan akhirnya leukosit

immobilisasi. Pada proses inflamasi, permukaan tadi kehilangan sifat antiadhesivenya

karena adanya aktivasi molekul adhesi yang bisa diakses leukosit. Ada bukti yang

menunjukkan proses ini disebabkan perubahan pada lapisan glycocalyx. Begitu pula peran

glycocalyx pada adhesi leukosit di sel endotel ini berhubungan langsung dengan kondisi

atherosclerosis seperti hiperkolesterolemia dan terdapatnya lipoprotein teroksidasi di

plasma, yang berhubungan dengan meningkatnya leukosit yang melekat pada endotel.

Modifikasi sel endotel pada diet dengan tinggi kolesterol membuat ketebalan glycocalyx

berkurang juga perubahan tegangan dan perubahan komposisi biokimia pada glycocalyx

endotel. Dari percobaan yang dilakukan pada endotel tikus, bahwa degradasi dari glycocalyx

endotel menstimulasi leukosit agar tidak bergerak pada permukaan endotel.6

Pembuluh darah arteri berhubungan dengan stress yang memotong (shear stress) pada

glycocalyx, yang memberi sinyal pada sel endotel dibawahnya untuk melepaskan nitric oxide

(NO), yaitu suatu faktor anti atherogenik. Daerah yang rendah stress memotongnya pada

cabang – cabang arteri cenderung lebih mudah terjadi atheroma karena kurangnya

pembentukan NO melalui mekanisme ini. Pada latihan, dengan meningkatkan aliran darah

dan stres pemotong bersifat proteksi. Bila terjadi degradasi glycocalyx maka terjadi adhesi

platelet dan leukosit yang akan menyebabkan reaksi inflamasi. Kombinasi inflamasi dan

akumulasi lemak akhirnya akan membentuk lesi atherothrombotic. 4 Dari penelitian juga

didapati kemungkinan ukuran dari glycocalyx merupakan marker awal kerusakan vaskular. 7

GLYCOCALYX

PADA

TRAKTUS

DIGESTIVE

Glycocalyx juga bisa ditemukan pada bagian apical pada microvilli pada traktus digestif,

terutama pada usus halus. Ia membentuk jaring setebal 0,3 mikrometer dan mengandung

(6)

sel epitel absorbtif. Ia menyediakan permukaan penyerapan dan termasuk dalam enzim

yang disekresikan oleh sel – sel absobtif yang penting pada tahap pencernaan protein dan

gula.5 Pada ujung mikrovilli brush border dari intestinal enterocyte disebut “filamentous

brush border glycocalyx” (FBBG). Dengan ketebalan glycocalyx yang cukup tipis yaitu 20 nm

cukup untuk melindungi fungsi pelindung dari sel epitel pada mkrovilli yang mencegah

adhesi mikrobial.8

FUNGSI – FUNGSI

 Proteksi : bantalan membran plasma dan melindungi dari

cedera kimia

 Imunitas : mengaktifkan sistem imun untuk mengenali dan

memilih organisme asing yang akan diserang

 Pertahanan terhadap kanker : perubahan glycocalyx pada sel – sel kanker membuat

sistem imun mengenalinya dan menghancurkannya

 Reaksi transplantasi : dasar kompatibilitas pada transfusi darah, graf

jaringan, dan transplantasi organ

 Adhesi sel : melekatkan sel –sel agar jaringan tidak terpisah –

pisah

 Regulasi inflamasi : glycocalyx pada pembuluh darah mencegah leukosit

rolling/binding pada keadaan sehat

 Fertilisasi : mengaktifkan sel sperma untuk mengenali dan

melekat pada ovum

 Perkembangan embrionik : menuntun sel – sel embrionik ke tujuannya di tubuh

GLYCOCALYX

ENDOTEL

GLOMERULAR

SEBAGAI

PENGHALANG

(7)

Glycocalyx juga melapisi permukaan kapiler glomerulus. Dengan mikroskop elektron sel – sel

endotel glomerulus terdapat glycocalyx setebal 200‐nm diatas membran plasma. Pemberian

neuraminidase menghilangkan sebagian besar glycocalyx menyebabkab berkurangnya trans‐ endothelial electrical resistance sebanyak 59% dan meningkatkan flux albumin sampai 207%.

Begitu juga dengan heparinase III juga terjadi peningkatan lewatnya albumin ke monolayers

sampai 40% dan 39%. Sehingga dapat disimpulkan perubahan struktur pada human

Glycocalyx Endothelial Cells kemungkinan mempunyai hubungan dengan pergerakan

albumin. Sehingga dimungkinkan adanya mekanisme alternative disfungsi sawar glomerular

pada penyakit ginjal.9

GLYCOCALYX

ENDOTEL

DAN

PRINSIP

STARLING

Sesuai dengan Starling, penentu utama kecepatan filtrasi per unit area di dinding kapiler

adalah tekanan hidrostatik (hydrostatic preassure = HP) dan tekanan osmotik koloid (colloid

osmotic pressure = COP) pada lumen kapiler dan pada jaringan. Bukti terakhir menunjukkan

bahwa COP jaringan kurang berperan pada keseimbangan cairan, bahkan keseimbangan

cairan pada jaringan tidak akan terjadi bila persamaan Starling benar. Dikemukakan bahwa

mungkin endothelial glycocalyx (EG) berperan sebagai filter molekular utama dan

mengaktifkan gradien onkotik efektif di dalam ruang yang sangat kecil. Dilakukan penelitian

pada sistem koroner jantung guinea pig, yang membandingkan cairan perfusi bebas koloid,

albumin 1,67% dan hydroxyethylstarch 2%. Dimana digunakan heparinese untuk merusak

endothelial glycolalyx. Hasil yang diperoleh menujukkan hydraulic conductivity pada cairan

bebas koloid sangat besar bila dibandingkan dengan albumin dan hydroxyethylstarch (9,14

vs 1,04 vs 2,67 l/min/g). Albumin juga mengurangi terbentuknya edema bila dibandingkan

dengan cairan lainnya. Dengan dirusaknya EG dengan heparinese mengurangi efek koloid

maupun albumin. Dimana terjadi ekstravasasi terutama di vena dengan rata –rata 95% dari

(8)

Pada diagram A dan B diatas menunjukkan waktu yang dibutuhkan untuk terjadi

keseimbangan konsentrasi koloid lebih cepat pada HES dibandingkan dengan albumin

(7,83±0,16 vs 11,09±1,33 menit), walaupun berat molekulnya lebih ringan. Pada diagram C

menunjukkan dengan dirusaknya glycocalyx maka ekstravasasi cairan menjadi sangat

banyak bila dibandingkan dengan pada saat glycocalyx utuh. Selain itu dari penelitian ini

menunjukkan bahwa dengan hilangnya glycocalyx perpindahan cairan bisa terjadi bahkan

dengan tekanan minus (‐ 12 dan – 13 cmH2O). Dengan penambahan koloid pada cairan

dasar yang digunakan untuk penelitian ini menunjukkan kesesuaian dengan hipotesis

Starling namun albumin yang COPnya rendah lebih baik mencegah ekstravasasi bila

dibandingkan dengan HES pada konsentrasi yang disamakan. Hal ini tidak bisa dijelaskan

dengan persamaan Starling dimana diperlukan adanya keseimbangan intravaskular dengan

interstisial. Sehingga seperti yang di kemukakan Adamson dkk istilah “COP in tissue” harus

dirubah menjadi “COP beyond the EG”. Sehingga persamaan Starling :

menjadi , dimana Jv

= net filtrasi, Kf = filtration coefficient, Pc = capillary hydrostatic pressure, Pi = interstitial

(9)

endotel, πesl adalah tekanan onkotik pada lapisan permukaan endotel. 11 Tekanan pada

permukaan endotel ini secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan ruang interstisial.

12

Dengan adanya sirkuasi limfe maka perhitungan perhitungan aliran dengan prinsip Starling

tidak sesuai.13 Bahkan setelah terjadi keseimbangan antara tekanan onkotik intravaskular

dan ekstravaskular pada pembuluh darah isolasi, fungsi sekat pada vaskuler tetap baik.

Sepertinya ada tekanan onkotik pada lapisan permukaan endotel. Pada pembuluh darah

mesenterik tikus, perbedaan tekanan osmotik pada luminal sampai 70%, walaupun

konsentrasi koloid antara dalam dan luar lumen sama. Sehingga perpindahan cairan tidak

tergantung pada perbedaan hidrostatik dan onkotik antara darah dan jaringan.14

GLYCOCALIX

ENDOTEL

MERUPAKAN

PINTU

GERBANG

KE

RUANG

INTERSTISIAL

Permukaan endotelial yang mengandung glycocalyx dan melekat ke protein plasma dan

cairan dengan ketebalan fungsional lebih dari 1 m, bersama dengan sel – sel endotel

merupakan konsep awal sekat ganda dari permeabilitas vaskular, menunjukkan bahwa

glycocalyx sebagai sekat kompeten yang menghalangi extravasasi cairan yang tidak terbatas.

(10)

dari sirkulasi darah normal kira – kira 700 – 1000 ml pada manusia. Walaupun begitu cairan

ini merupakan penyeimbang cairan yang bersirkulasi. Pada peneletian terakhir diketahui

dalam jumlah kecil albumin pada plasma mungkin merupakan konsep dasar integritas

fungsional pada lapisan permukaan endotel.Perpindahan cairan transkapiler sepertinya

tidak tergantung pada perbedaan global antara tekanan hidrostatik dan onkotik antara

darah dan jaringan. Lebih dari pada itu, tekanan hidrostatik dan onkotik antara darah dan

ruang kecil langsung dibawah glycocalyx endotel, namun masih didalam lumen anatomik di

pembuluh darah tampak tegas disini.14

Pada gambar diatas diperlihatkan hasil percobaan terhadap jantung guinea pig, dimana

diberikan cairan saline 0,9%, albumin 5%, hydroxylethylstarch 6% pada keadaan normal,

pada keadaan reperfusi iskemia, pemberian heparinase. Dimana hasil menunjukkan,

pertama fluid filtration meningkat sedang (25%) setelah pemberian heparinase tanpa

(11)

heparinase setelah iskemia memperlihatkan besarnya ekstravasasi cairan (200%) pada

menit – menit awal reperfusi. Hal ini terjadi tidak hanya pada cairan tapi juga pada cairan

koloid. Ketiga, iskemia tanpa pemberian heparinase tidak meningkatkan transudasi secara

signifikan. Keempat, pertambahan transudat hanya terlihat bila heparinase diberikan

bersamaan dengan histamin. Dari penelitian ini bisa diambil kesimpulan bahwa walaupun

glycocalyx hilang setelah heparinase endotel yang masih rapat masih bisa menahan

perpindahan cairan. Hanya bila keduanya terganggu baru terjadi ekstravasasi cairan yang

sangat besar.15

PROTEKSI

TERHADAP

EDEMA

MIOKARDIAL

OLEH

ENDOTHELIAL

GLYCOCALYX

Jaringan miokardial edema disebabkan oleh kehilangan cairan mikrovaskular yang

diakibatkan oleh disfungsi kardiak setelah iskemia miokardial, cardiopulmonary baypass,

hipertensi dan sepsis. Hilangnya integritas mikrovaskular diakibatkan karena berkurangnya

tegangan negatif pada permukaan sel endotel. Banyak faktor yang bisa merubah integritas

glycocalyx sel endotel. Pada percobaan dengan melihat struktur glycocalyx dengan

mikroskop elektron , normal glycocalyx capiler dengan median 182 sampai 512 nm, secara

signifikan lebih tebal dibandingkan dengan ketebalan glycocalyx pada kapiler yang diberikan

hyaluronidase. Juga didapati jarak antara kapiler dan jaringan disekelilingnya menjadi lebih

jauh secara signifikan (p<0,001). Degradasi bentuk rambut – rambut halus memperlihatkan

kerusakan karbohidrat endotel glycocalyx pada reperfusi iskhemia, hipoxia, dan terpapar

dengan plasma yang atherogenik menyebabkan jaringan menjadi edema. Sehingga

(12)

KERUSAKAN

ENDOTHELIAL

GLYCOCALYX

PADA

ENDOTOXEMIA

Severe sepsis dan septic shock berhubungan dengan mortalitas dan morbiditas yang tinggi.

Bermacam – macam mekanisme inflamasi dan kerusakan selular terjadi pada patogenesis

kegagalan vaskular pada sepsis. Sebagai tambahan, bukti – bukti terakhir menunjukkan

pentingnya EG pada inflamasi mikrovaskular, dipercaya mempunyai peranan penting pada

respon mikrovaskular terhadap sepsis. Mekanisme terjadinya kegagalan mikrosirkulasi pada

endotoxemia diantaranya perubahan reaksi vaskular, disfungsi endotel, leukosit, sel darah

merah dan platelet/bekuan fibrin yang kaku. Bukti menunjukkan hematokrit dan flow

resistance, permeabilitas, coagulasi dan adhesi leukosit mungkin diatur oleh glycocalyx.

Endotelium yang ditutupi oleh glycocalyx juga mengandung proteoglycan, hyaluronan

glycosaminoglycan dan secara selektif mengabsorbsi protein plasma. Dari sudut pandang

fungsi, glycocalyx merupakan lapisan pertama yang kontak dengan jaringan darah dan

(13)

Sebagai contoh pada percobaan yang dilakukan dengan merusak glycocalyx pada endotel

terjadi perubahan flow resistance sekitar 20%.

Selain itu perubahan pada ketebalan glycocalyx juga berhubungan dengan hilangnya cairan

ke interstisial karena lapisan ini juga mengatur perpindahan cairan transvaskular. Glycocalyx

juga sangat rentan terhadap radikal bebas, dimana dijumpai hilangnya glycocalyx dan defisit

perfusi ke kapiler. Pemberian activated protein C dengan potensinya pada gangguan

mikrosirkulasi telah menunjukkan efektif dalam mengurangi mortalitas. Penelitian –

penelitian telah menguraikan mekanisme activated protein C pada mikrosirkulasi pasien

dengan sepsis. Telah dilaporkan activated protein C mencegah berkurangnya capillary

density (CD), adhesi endotel dengan neutrophil dan meningkatkan kontrol tonus

mikrovaskular. Keuntungan activated protein C adalah inhibisi mekanisme inflamasi dan

kerusakan sel juga menjaga integritas endotel secara langsung maupun tidak langsung.

Dimungkinkan mekanismenya melalu efek inhibisi degradasi glycocalyx. 17

HUBUNGAN

GLYCOCALYX

DENGAN

DISTRIBUSI

OKSIGEN

MIKROSIRKULASI

PADA

SAKIT

KRITIS

Untuk menjaga metabolisme aerobik sangatlah penting untuk proses pertumbuhan karena

dengan metabolisme aerobik akan terbentuk 36 mol ATP bila dibandingkan dengan

metabolisme anaerob yang hanya menghasilkan 2 mol ATP. Pada pasien dengan sepsis berat

dan syok sepsis terjadi gangguan perfusi mikrovaskular, early goal directed therapy

digunakan untuk memperbaiki dan menstabilisasi makrohemodinamik dengan

menyeimbangkan persediaan oksigen dengan pemakaiannya. Namun adekuatnya distribusi

oksigen mikrosirkulasi dan penggunaannya juga penting. Pada proses inflamasi hipoksia

jaringan bisa terjadi dengan dijumpai tingginya kadar laktat dan meningkatnya pCO2.

Kondisi ini disebut “oxygen extraction deficit”. Dengan adanya gangguan pada homeostasis

mikrosirkulasi pada pasien dengan sepsis, hal ini dihubungkan dengan fungsi sekat vaskular,

degradasi glycocalyx menyebabkan edema interstisial, yang secara tegas menurunkan

oksigenasi jaringan. Oleh karena itu mengurangi edema interstisial bisa meningkatkan

oksigenasi jaringan. Dengan memberikan proteksi pada glycocalyx terhadap kebocoran

kapiler, terapi cairan yang adekuat diperlukan untuk mengurangi akumulasi cairan pada

(14)

PEMELIHARAAN

GLYCOCALYX

Pada respon inflamasi, integritas glycocalyx sudah sangat rusak proteksi atau pemeliharaan

apapun sudah sia‐ sia. Pada percobaan yang dilakukan pada binatang menunjukkan

hydrocortison dan antitrombin III yang mampu mensupresi TNF ‐  sehingga berkurangnya

permeabilitas vaskular, kebocoran koroner dan edema interstisial. Mereka menstabilisasi

glycocalyx endotel agar sekat permeabilitasnya tetap terjaga, sehingga perannya pada

pemeliharaan dan stabilisasi glycocalyx merupakan tantangan kedepan. Oleh karena

penelitian dilakukan pada binatang maka tidak bisa langsung di aplikasikan ke manusia.

Sehingga kedepannya perlu dikembangkan berbagai pilihan terapi untuk mencegah

kerusakan glycocalyx pada tahap awal terjadinya SIRS dan sepsis yang mempunyai potensi

(15)

DAFTAR

PUSTAKA

1. Chappell D, Jacob M, Becker BF, Hofmann‐Keifer K, Conzen P, Rehm M. Expedition

glycocalyx: A newly discovered “ Great Barrier Reef”. Anaesthetist 2008.

2. Vender A, Sherman J, Luciano D. Cell structure. Human physiology. Singapore:

McGraw‐Hill International Edition; 2001, 41 – 2.

3. Ganong WF. Fungsi gastrointestinal. Jakarta: EGC; 1999, 458.

4. Noble MIM, Drake‐Holland AJ, Vink H. Hypothesis:arterial glycocalyx dysfunction is

the first step in the atherotrombotic process. Q J Med 2008; 101:513 – 518.

5. Wikipedia. Glycocalyx. 2009. http://en.wikipedia.org/wiki/Glycocalyx.

6. Constantinescu AA, Vink H, Spaan JAE. Endothelial cell glycocalyx modulate

immobilization of leukocytes at the endothelial surface. Arterioscler. Thromb. Vasc.

Biol. 2003; 23:1541 – 1547.

7. Nieudorp M, Meuwese MC, Mooij HL, Ince C, Broekhuizen LN, Kastelein JJP, et all.

Measuring endothelial glycocalyx dimension in human: a potential novel tool to

monitor vascular vulnerability. J Appl Physiol 2008; 104:845‐52.

8. Frey A, Giannasca KT, Weltzin P, Giannasca PJ, Reggio H, Lencer WI, et all. Role of the

glycocalyx in regulating access og microparticle to apical plasma membranes of

intestinal epithelial cells: implications for microbial attachment and oral vaccine

targeting. J Exp Med 1996; 184: 1045 – 59.

9. Singh A, Satchell SC, Neal CR, McKenzie EA, Tooke JE, Mathieson PW. Glomerular

endothelial glycocalyx constitutes a barrier to protein permeability. J Am Soc Nephrol

2007; 18:2885 – 93.

10.Jacob M, Bruegger D, Rehm M, Stoecckelhuber M, Welsch U,Conzen P et all. The

endothelial glycocalyx affords compatibility of starling’s principle and high cardiac

interstisial albumin level. Cardiovascular reasearch 2007; 73:575 – 86.

11.Adamson RH, Lenz JF, Zhang X, Adamson GN, Weinbaum S, Curry FE. Oncotic

pressures opposing filtration across non‐fenestrated rat microvessels. J Physiol

2004;557: 889 – 907

12.Flessner MF. Distributed model of peritoneal transport: implication of the endothelial

(16)

13.Levick JR. Revision of the Starling principl: new views of tissue fluid balance. J Physiol

2005; 557: 704.

14.Chappell D, Jacob M, Hofmann‐Kiefer K, Conzen P, Rehm M. A rational approach to

perioperative fluid management. Anesthesiology 2008; 109:723 – 40.

15.Rehm M, Zahler S, Lotsch M, Welsch U, Conzen P, Jacob M, et all. Endothelial

glycocalyx as an additional barrier determining ekstravasation of 6% hydoethy starch

or 5% albumin solution in the coronary vascular bed. Anesthesiology 2004; 100: 1211

– 23.

16.Van den Berg BM, Vink H, Spaan JAE. The endothelial glycocalyx protects againts

myocardial edema. Circ Res. 2003; 92: 592‐94.

17.Merechal X, Favory R, Joulin O, Montaigne D, Hassoun S, Decoster B, et all.

Endothelial glycocalyx damage during endotoxemia coincides with microcirculatory

dysfunction and vascular oxidative stress. Shock 2007; 00: 00 ‐00.

18.Chappell D, Westphal M, Jacob M. The impact of the glycocalyx on microcirculatory

oxygen distribution in critical illness. Curr Opin Anaesthesiol 2009; 22: 155 – 62.