DAFTAR ISI
Halaman
PERSETUJUAN PEMBIMBING ... ii
DAFTAR ISI ... iv
DAFTAR TABEL ... vi
DAFTAR SINGKATAN ... vii
DAFTAR LAMPIRAN ... xi BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang ... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 4 1.3 Tujuan Penelitian ... 5 1.4 Manfaat Penelitian ... 5
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 6
2.1 Pneumonia ... 6
2.1.1 Definisi Pneumonia ... 8
2.1.2 Skor Mortalitas Pneumonia... 10
2.2.1 Interleukin 6 ... 12
2.2.2 Interleukin10 ... 24
2.2.3 Rasio interleukin 6 / Interleukin 10 ... 27
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 28
3.1 Kerangka Berpikir ... 28
3.2 Konsep Penelitian ... 29
3.3 Hipotesis Penelitian ... 31
BAB IV METODOLOGI PENELITIAN ... 32
4.1 Rancangan Penelitian ... 32
4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ... 33
4.3 Ruang Lingkup Penelitian... 33
4.4 Populasi dan Sampel………33
4.4.1 Populasi Target... 33
4.4.2 Populasi terjangkau ... 33
4.4.4 Kriteria Inklusi ... 33
4.4.5 Kriteria Eksklusi... 34
4.4.6 Besaran sampel... 34
4.4.7 Teknik Pengambilan Sampel………35
4.5 Variabel Penelitian ... 35
4.5.1 Klasifikasi variabel ... 35
4.4.2 Definisi Operasional variabel ... 36
4.6 Bahan dan Instrumen Penelitian ... 39
4.7 Prosedur Penelitian ... 40
4.7.1 Tata cara penelitian ... 40
4.7.2 Alur penelitian ... 41
4.8 Analisis Data ... 42
4.9 Rencana dan Jadwal Penelitian ... 43
4.10 Perkiraan biasaya………...44
DAFTAR TABEL
2.1.1 Tabel 1 Definisi Pneumonia
………..11
2.3 Tabel 2 Kriteria ATS 2001 dan ATS/ IDSA 2007 untuk stabilitas klinis pada pasien CAP yang menjalani rawat
inap………...30 4.9 Tabel 3 Rencana dan Jadwal
DAFTAR SINGKATAN
AMI = Acute Myocardial Infarction AKI = Acute Kidney Injury
ATS/IDSA = American Thoracic society/ Infestious diseases Society of North
America
APACHE II = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II ARDS = Acute Respiratory Distress syndrome
BTS = British Thoracic Society
CAP = Community -Acquired Pneumonia CNTF = Cilliary Neurotophic Factor CT1 = Cardiotrophin-1
CURB-65 = prediction score CAP. Confusion, Blood Urea Nitrogen ,
Respiratory rate, Blood pressure, age greater than 65 years old
CRB = assessment of pneumonia severity index. Confusion, Respiratory
rate, Blood pressure CRP = C-Reactive Protein DM = Diabetes Mellitus
ELISA = Enzyme-Linked Immunosorbent Assay HCAP = Health Care- Associated Pneumonia HAP = Hospital -Acquired Pneumonia HR = Hazzard Ratio
Hs-CRP = High sensitive- C reactive protein IDSA = Infectious Diseases Society of America IFNɤ = Interferon Gamma
IL = Interleukin
HDL = High Density Lipoprotein LIF = Leukemia Inhibitory Factor MEWS = Moedified early warning LDL = Low Density Lipoprotein OSM = Oncostatin-M
PCT = Procalcitonin
PSI = Pneumonia Severity Index
ROC = Receiver Operating Characteristic sIL-6R = soluble Interleukin 6 Receptor
SIRS = Systemic Inflammatory Response Syndrome SLE = Systemic Lupus Erythematosus
TNF = Tumour Necrosis Factor
DAFTAR LAMPIRAN
1. Lampiran 1 Informasi Pasien Tentang Penelitian………i 2. Lampiran 2 Formulir Persetujuan tertulis setelah penjelasan…………..ii 3. Lampiran 3 Formulir Penelitian………..…iv 4. Lampiran 4 Prosedur pemeriksaan serum IL-6 & IL-10……….v
ABSTRAK
HUBUNGAN ANTARA KADAR INTERLEUKIN 6, INTERLEUKIN 10, RASIO INTERLEUKIN 6 DAN INTERLEUKIN 10 DENGAN KEMATIAN DALAM 30 HARI PEMANTAUAN PADA PNEUMONIA
KOMUNITAS
Pneumonia merupakan salah satu diantara penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia dan bertanggungjawab untuk pengeluaran biaya kesehatan yang besar. Pneumonia menjadi penyakit utama maupun penyakit penyerta seorang pasien harus menjalani rawat inap, bahkan resiko perburukan dan kematian menjadi ancaman karena tidak adekuatnya pengobatan. Beberapa studi di luar negeri menyimpulkan bahwa IL-6 berkaitan dengan kematian dini pada pasien CAP. Namun korelasi antara peningkatan kadar sitokin akibat infeksi dan hasil klinis masih kurang dipahami. IL-6 disekresikan oleh sel darah putih, seperti limfosit T, makrofag dan sel-sel endotel. Stimuli inflamasi apapun dapat meningkatkan konsentrasi IL-6 dan dengan demikian dapat berfungsi sebagai pemicu untuk sitokin lainnya, seperti IL-1 dan TNF-α. Interleukin 10 secara positif meningkatkan aktifasi dan proliferasi beberapa tipe sel imun tertentu, sedangkan kadar IL-6 yang tinggi dikaitkan dengan peningkatan masa rawat dan kematian dalam 30 hari pemantatuan.
Penelitian ini merupakan penelitian observasional kohort prospektif untuk mengetahui hubungan antara peningkatan kadar IL-6, IL-10, perbandingan IL-6 dan IL-10 sebagai prediktor respon terapi pasien pneumonia komunitas. Sebanyak 70 sampel pasien pneumonia non komunitas yang dirawat di RSUP Sanglah didapatkan berjenis kelamin laki-laki sebanyak 34 orang (48,6%) sedangkan pasien perempuan sebanyak 36 orang (51,4%) berusia antara 20 tahun hingga 98 tahun. Diperiksa kadar IL-6 dan IL-10 pada perawatan hari pertama dan diobsevasi selama 30 hari. Data dianalisis dengan kurva ROC untuk mendapatkan cut-off point terbaik untuk menyatakan IL-6, IL-10 yang tinggi sebagai faktor prediktor kematian dalam 30 hari pemantauan.
Sebanyak 70 sampel yang dilibatkan dalam penelitian ini, didapatkan nilai cut off point IL-6 pada kurva ROC yaitu 21,3035 pg/mL dengan nilai sensitifitas sebesar 81,1% serta nilai spesifitas sebesar 54,5%. Nilai cut off point IL-10 sebesar 7,6550 pg/mL dengan nilai sensitifitas sebesar 69,7% nilai spesifitas sebesar 59,5%. Didapatkan nilai IL-6 yang tinggi dan nilai IL-10 yang rendah pada pasien pneumonia komunitas yang mengalami kematian dalam 30 hari pemantauan. Sedangkan rasio antara IL-6 dan IL-10 tidak memiliki pengaruh bermakna pada kematian dalam 30 hari pemantauan pasien pneumonia komunitas.
Dari hasil penelitian ini disimpulkan bahwa nilai IL-6 dan IL-10 mampu memprediksi kematian pasien pneumonia komunitas dalam 30 hari pemantauan. Kata kunci : IL-6, IL-10, Pneumonia komunitas, kematian
`
BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar belakang
Pneumonia merupakan salah satu diantara penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia dan bertanggungjawab untuk pengeluaran biaya kesehatan yang besar. Pneumonia menjadi penyakit utama maupun penyakit penyerta seorang pasien harus menjalani rawat inap, bahkan resiko perburukan dan kematian menjadi ancaman karena tidak adekuatnya pengobatan.
Di Amerika Serikat, pneumonia menjadi penyebab utama rawat inap dibanding rawat inap karena persalinan. Sekitar 1 juta penduduk dewasa di Amerika Serikat menjalani rawat inap per tahunnya, 50.000 diantaranya meninggal akibat pneumonia. Setengah dari pasien dewasa non-immunocompromised yang menjalani rawat inap akibat pneumonia berat merupakan kelompok dewasa muda berusia 18-57 tahun. Pneumonia menjadi beban yang tinggi pada sistem kesehatan nasional Amerika Serikat, merupakan 1 diantara 10 penyakit dengan biaya paling tinggi selama hospitalisasi. Pada 2011, pneumonia menghabiskan biaya hampir 10,6 miliar dollar Amerika untuk 1,1 juta hospitalisasi (ATS, 2015).
Community-Acquired Pneumonia (CAP) merupakan salah satu penyebab penyakit infeksi tersering yang membutuhkan perawatan di rumah sakit dan memiliki mortalitas secara keseluruhan lebih dari 3 juta kematian per tahun di seluruh dunia
(Bacci, 2015). Setengah kematian di Amerika Serikat akibat bakteremia pneumonia pneumokokal yang terjadi pada usia 18- 64 tahun. Pada kelompok lanjut usia, hospitalisasi akibat pneumonia memiliki resiko kematian lebih tinggi dibanding penyakit lain. Kematian tertinggi terjadi pada Health Care-Associated Penumonia (HCAP) dibanding jenis infeksi lainnya yang didapat dari rumah sakit (ATS, 2015). Insiden tahunan CAP bervariasi dari 5 hingga 11 kasus per 1000 orang di Amerika Serikat, lebih tinggi pada usia lanjut. Di Brazil, anak-anak dibawah 5 tahun dan dewasa dengan usia lebih dari 80 tahun merupakan kelompok utama yang menjalani rawat inap (Bacci, 2015).
Sementara menurut Riskesdas 2013, period prevalence pneumonia berdasarkan diagnosis selama 1 bulan sebelum wawancara sebesar 0,2%. Berdasarkan diagnosis/ gejala sebesar 1,8%. Period prevalence di propinsi Bali tidak jauh berbeda dengan Indonesia, dimana sebanyak 33% dilaporkan mengalami kenaikan period prevalence pneumonia pada 2013. Menurut daerah tempat tinggal, period prevalence pneumonia di pedesaan (2,0%) lebih tinggi dibandingkan di perkotaan (1,6%). Sedangkan menurut status ekonomi dengan menggunakan indeks kepemilikan, semakin rendah status ekonomi semakin tinggi period prevalence pneumonia. Berdasarkan kelompok umur penduduk, period prevalence pneumonia pada usia 45-54 tahun menempati urutan kedua tertinggi disusul dengan kelompok usia yang lebih lanjut (Riskesdas 2013).
Insiden CAP meningkat secara dramatis seiring bertambahnya usia dan lanjut usia tercatat sebagai mayoritas perawatan di rumah sakit terkait CAP. Lebih dari 60% seluruh kasus CAP terjadi pada usia ≥ 65 tahun. Pada dewasa tua, CAP merupakan penyakit yang berpotensi mengancam jiwa dengan meningkatkan resiko sepsis berat
dan angka kematian berlipat ganda. Lebih dari sepertiga seluruh kasus sepsis pada lanjut usia disebabkan pneumonia dan resiko relatif sepsis 13 kali lebih tinggi untuk usia 65 tahun atau lebih. Bahkan setelah keluar dari rumah sakit, kematian masih mengancam dan setengah pasien meninggal setahun kemudian. Meskipun usia lanjut berkaitan dengan meningkatnya komorbiditas, tidak dapat djelaskan sepenuhnya beban penyakit yang tinggi dan meningkatnya mortalitas di rumah sakit serta dampak jangka panjang yang diakibatkan infeksi CAP. Studi Vught et al menunjukkan perbedaan respon inflamasi sistemik antara kelompok usia kurang dari 50 tahun dan kelompok usia lebih dari 80 tahun dengan CAP. Konsentrasi sitokin menunjukkan perbedaan yang kecil diantara kedua kelompok. Usia tua berkaitan dengan peningkatan sitokin proinflamasi kronis dan C-Reactive Protein (CRP), sebuah kondisi yang disebut sebagai inflamasi-penuaaan (inflamm-ageing). Telah disepakati bahwa individu lanjut usia terjadi kerusakan seluler dan reaktifasi infeksi viral laten (seperti Cytomegalovirus) secara kronis menstimulasi sel imun innate, yang menghasilkan kondisi proinflamasi yang berkelanjutan (Vught, 2014).
Community Acquired Pneumonia dapat muncul dalam setiap musim, namun lebih sering muncul di musim gugur atau musim dingin di negara empat musim. Streptococcus pneumonia merupakan patogen utama selain Haemophilus influenza. Pada kasus berat, Legionella sp. dan basil Gram negatif diduga menjadi patogen utama penyebab CAP (Bacci, 2015).
Peningkatan usia berkaitan dengan peningkatan kadar mediator proinflamasi (Bacci, 2015). Dalam penelitian Vught et al menemukan pada 46 pasien berusia ≤ 50 tahun dan 41 pasien berusia ≥ 80 tahun dengan Streptococcus pneumoniae sebagai
mikroorganisme penyebab, dilaporkan konsentrasi proinflamasi serum sitokin Interleukin 6 (IL-6) dan Interleukin 8 (IL-8) dan antiinflamasi IL-10 dan IL-1 antagonis reseptor tidak berbeda diantara kedua kelompok, meskipun kadar IL-8 saat masuk cenderung lebih tinggi pada pasien lanjut usia. Dari penelitian Vught et al dapat disimpulkan bahwa pasien lanjut usia terjadi reduksi sitokin relatif dalam sistem respon inflamasi saat awal perawatan CAP (Vught, 2014).
Meskipun peningkatan insiden dan kematian sebagian besar pada kelompok lanjut usia, upaya signifikan telah dilakukan untuk menentukan penanda yang lebih baik selama rawat inap. Sebagai penanda biologi, sitokin dapat memprediksi hasil, apabila diinterpretasi bersama dengan data klinis dan sistem skoring seperti CURB-65, CRB dan Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II). Bacci et al melakukan penelitian dengan tujuan menentukan dampak tingkat biomarker inflamasi pada kematian dini dalam kelompok kecil pasien CAP yang dirawat di rumah sakit. Sebanyak 27 pasien CAP yang memerlukan rawat inap dilibatkan dalam studi dan contoh sampel IL-1 dan IL-6, Tumour Necrosis Alpha (TNF-α), CRP dan homosistein dikumpulkan pada hari pertama rawat inap (hari 1) dan pada hari ke-7 pengobatan. Disimpulkan bahwa IL-6 berkaitan dengan kematian dini pada pasien CAP (Bacci, 2015).
Namun korelasi antara peningkatan kadar sitokin akibat infeksi dan hasil klinis masih kurang dipahami. IL-6 disekresikan oleh sel darah putih, seperti limfosit T, makrofag dan sel-sel endotel. Stimuli inflamasi apapun dapat meningkatkan konsentrasi IL-6 dan dengan demikian dapat berfungsi sebagai pemicu untuk sitokin lainnya, seperti IL-1 dan TNF-α (Bacci, 2015). Interleukin 10 secara positif
meningkatkan aktifasi dan proliferasi beberapa tipe sel imun tertentu, termasuk sel mast, CD8+, sel T, sel natural killer, dan sel B, meskipun mekanisme seluler dan konsekuensi fungsional dari aktifitas tersebut masih belum dapat dijelaskan (Iyer, 2012).
Pada pneumonia terjadi respon antiinflamasi yang besar saat terjadi aktifasi kaskade sitokin proinflamasi, yang diduga sebagai mekanisme protektif. Interleukin 10 diduga memiliki efek imunomodulator penting lain yang relevan dengan peningkatan atau resolusi inflamasi netrofil di pulmoner. Studi Glynn et al merupakan studi pertama yang menunjukkan hubungan produksi IL-10 dan tingkat keparahan penyakit pada CAP, memberikan bukti yang mendukung peran imunomodulator dan sebagai penanda prognostik potensial pada pneumonia berat (Glynn, 1999). Namun belum ada data yang menyajikan rasio IL-6 dan IL-10 sebagai prediktor severitas pneumonia maupun respon terapi.
Sebuah studi kohort retrospektif pada pasien CAP yang dirawat di rumah sakit secara berturut-turut, yang diukur dengan kurva analisis survival, prediksi outcome yang diikuti selama 30 hari dievaluasi melalui analisis Receiver Operating Characteristic (ROC). Terdapat perbedaan antara kriteria ATS 2001 dan IDSA 2007 dalam mengidentifikasi stabilitas klinis terdeteksi pada 62% pasien. Didapatkan median stabilitas klinis 2 (1-4 hari) berdasarkan kriteria ATS 2001 dan 3 (2-5 hari) berdasarkan ATS/ IDSA 2007. Dari kurva analisis ROC antara kriteria ATS 2001 dan ATS/ IDSA 2007 untuk stabilitas klinis pasien CAP yang menjalani rawat inap disimpulkan setara dan keduanya dapat digunakan dalam praktek klinis (Aliberti 2013).
Respon terapi pasien CAP dapat dikategorikan dalam kondisi perbaikan dengan pengobatan, perburukan atau kematian. Kegagalan klinis selama hospitalisasi dipertimbangkan apabila ditemukan gejala berikut mulai aawal masuk dan setelah stabilisasi awal, diantaranya : 1) perburukan paru akut yang membutuhkan ventilasi mekanis invasif maupun non invasif, 2) perburukan hemodinamik akut yang membutuhkan resusitasi cairan secara agresif (kurang lebih 40 mL/kgBB cairan kristaloid maupun koloid), vasopresor atau prosedur invasif (misal drainase pericardial, kardioversi elektrik) dan 3) kematian di rumah sakit hingga 28 hari pasca admission. Kegagalan klinis setelah keluar dari rumah sakit didefinisikan sebagai readmission atau kematian dengan alasan apapun dalam 30 hari setelah keluar dari rumah sakit (Aliberti, 2013).
Perbaikan respon terapi yang diharapkan didefinisikan sebagai kondisi stabilisasi klinis setelah pemberian terapi. Pedoman penanganan CAP yang dipublikasikan ATS pada tahun 2001 menyarankan definisi stabilitas klinis berdasarkan gejala, seperti batuk dan sesak nafas, bersamaan dengan gejala respon sistemik, seperti demam dan hitung lekosit. Pedoman IDSA yang dipublikasikan tahun 2007, mendefinisikan stabilitas klinis sebagai penurunan dibawah ambang batas parameter vital, termasuk suhu, denyut jantung, laju respirasi, tekanan darah, status mental dan oksigenasi. Kriteria ATS 2001 didasarkan pada gejala, sementara ATS/ IDSA 2007 didasarkan pada parameter yang obyektif. (Aliberti, 2013).
Studi Carrabba et al yang membandingkan kemampuan skala PSI, CURB-65, CURB dan CRB-65 dalam memprediksi kematian dalam 30 hari pada pasien Health Care Associated Pneumonia (HCAP) dan menganalisis perbedaan demografi, etiologi,
dan outcome CAP & HCAP, didapatkan kematian dalam 30 hari sebanyak 9% pada kelompok CAP dan 24,1% pada kelompok HCAP. Pada kelompok HCAP, skor PSI memiliki prognostic power dengan performa yang lebih baik dari skor CURB-65. Diantara pasien HCAP yang immunocompetent, skor PSI dan CURB-65 lebih sensitive dibanding skor lain. (Carrabba, 2012).
1.2 Rumusan masalah
Berdasarkan uraian dan latar belakang masalah diatas dirumuskan pertanyaan penelitian sebagai berikut :
Apakah ada hubungan antara penanda inflamasi IL-6, IL-10, rasio IL-6 dan IL-10 dengan respon terapi pada pasien pneumonia non nosokimial.
1.3 Tujuan penelitian 13.1 Tujuan Umum
Untuk membuktikan adanya hubungan antara inflamasi (kadar sitokin) terhadap respons terapi pasien pneumonia non nosokomial.
13.2 Tujuan khusus
13.2.1 Untuk membuktikan hubungan antara IL-6 dengan respons terapi. 13.2.2 Untuk membuktikan hubungan antara IL-10 dengan respons terapi 13.2.3 Untuk membuktikan hubungan antara rasio IL-6 dan IL-10 dengan
respons terapi.
14.1 Manfaat akademik / ilmiah
Jika IL-6, IL-10, rasio IL-6 dan IL-10 terbukti berperan sebagai faktor prediktor respons terapi pada pasien pneumonia non nosokiomial yang dirawat di rumah sakit, maka dapat memberikan kontribusi ilmiah baru terhadap patomekanisme pasien pneumonia dan menjelaskan hubungan konseptual yang erat antara inflamasi dengan respon terapi.
14.2 Manfaat praktis
14.2.1 Memberikan masukan untuk stratifikasi respons terapi, resiko kematian pada lama rawat dan kematian pada pasien pneumonia non nosokomial sehingga bermanfaat untuk diagnosis dan pengobatan dini pasien pneumonia.
14.2.2 Memberikan masukan dan peningkatan dalam penatalaksanaan pneumonia
14.2.3 Konsultasi, informasi dan edukasi yang lebih komprehensif pada pasien pneumonia.
