1
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Epilepsi merupakan salah satu penyakit neurologi tertua, ditemukan pada semua umur dan dapat menyebabkan hendaya serta mortalitas. Angka kejadian epilepsi di Indonesia penelitan dari kelompok studi epilepsi perhimpunan dokter spesialis saraf Indonesia pada 18 Rumah Sakit di 15 kota pada tahun 2013 selama 6 bulan. Didapatkan 2288 pasien terdiri atas 487 kasus baru dan 1801 kasus lama. Rerata usia kasus baru adalah 25,06±16,9 tahun, sedangkan usia pada kasus lama adalah 29,2±16,5 tahun (Octaviana dan Khosama, 2014).
Manajemen penanganan dengan obat-obatan masih merupakan pilihan utama untuk terapi epilepsi pada berbagai usia dan jenis kelamin. Pengobatan epilepsi memerlukan jangka waktu lama, bahkan tidak jarang memerlukan dosis yang lebih besar dan terapi kombinasi, oleh karena itu perlu dipertimbangkan efek samping terapi. Efek samping pengobatan epilepsi dapat timbul dalam beberapa dekade (Henry dan Conway, 2011). Efek samping obat anti epilepsi (OAE) pada setiap individu berbeda-beda, hal ini berhubungan dengan genetic polymorphism factor, usia, jenis kelamin, berat badan, adanya penyakit hepar, adanya penyakit ginjal, status gizi, merokok, dan kepatuhan penggunaan OAE, oleh karena itu tidak mudah memprediksi efek samping dan efikasi OAE pada setiap individu (Saruwatari et al., 2010).
Obat anti epileptik dapat mengganggu metabolisme lipid dengan menghasilkan hiperkolesterolemia dan dislipidemia yang merupakan risiko untuk aterosklerosis (Hasan et al., 2013). Risiko aterosklerosis yang tinggi dapat menyebabkan mortalitas dan morbiditas lebih tinggi akibat penyakit serebrovaskular atau aterosklerosis terkait jantung pada pasien epilepsi yang menerima OAE secara berkepanjangan (Chuang et al., 2012). Hal ini dikaitkan dengan peningkatan konsentrasi homosistein plasma, penurunan kadar serum
2
asam folat, protein C-reaktif yang tinggi, perubahan lipoprotein, peningkatan thiobarbituric acid reactive substances (TBARS), peningkatan ketebalan arteri karotis intima media dan perubahan berat badan yang semuanya mempengaruhi risiko vaskular (Dougherty, 2015).
Obat anti epileptik golongan lama seperti carbamazepin (CBZ), fenitoin (PHT), dan fenobarbital (PB) diketahui mempercepat aterosklerosis, karena OAE ini menginduksi enzim sitokrom P450 (CYP) di hati yang secara luas terlibat dalam sintesis dan metabolisme kolesterol. Obat anti epileptik yang menginduksi juga terlibat dalam predisposisi untuk aterosklerosis dengan mengubah penanda lain dari risiko vaskular termasuk homosistein, folat, lipoprotein (a) [Lp (a)], dan C-reactive protein (CRP) (Kim DW et al., 2013). Asam valproat (VPA) dapat menyebabkan peningkatan berat badan, oleh karena itu dikaitkan dengan banyak gangguan metabolik dan endokrin. Obesitas dapat berkembang menjadi penyakit metabolik termasuk intoleransi glukosa, dislipidemia, hipertensi, dan aterosklerosis (Verotti et al., 2010).
Aterosklerosis ditandai dengan pembentukan plak aterosklerotik, yang mengandung lipid, pengaktifan sel-sel otot polos, sel imun, foam cell, inti nekrotik dan kalsifikasi (Kralova et al., 2014). Carotid Intime Media Thickness (CIMT) adalah penanda yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi penyakit aterosklerosis. Data dari beberapa studi epidemiologi menunjukkan bahwa CIMT adalah berhubungan dengan aterosklerosis di arteri koroner dan faktor risiko lain untuk penyakit serebrovaskular (Robertson et al., 2012).
Laporan studi populasi secara umum menunjukkan angka mortalitas pada pasien epilepsi karena penyakit jantung dan stroke pada usia 25-64 tahun sebesar 49%. Studi lain yang berhubungan dengan penebalan tunika intima dilaporkan juga meningkat secara signifikan pada pasien yang menggunakan OAE yang menginduksi enzim. Hal ini sangat mendukung terhadap adanya suatu kelainan pada vaskular yang menyebabkan penyakit jantung dan stroke yang menyebabkan kematian (Mintzer et al., 2014). Stockholm Heart Epidemiology Program
3
menyatakan bahwa epilepsi dapat meningkatkan risiko acute myocard infark (AMI) dan memperburuk prognosis AMI (Janszky et al., 2009). Pasien dengan epilepsi menunjukkan kejadian yang lebih tinggi untuk stroke daripada populasi umum. Pasien epilepsi dengan usia muda dan menggunakan OAE dosis tinggi mempunyai risiko tinggi stroke (Chang C et al., 2014).
Penelitian tentang aterosklerosis akibat penggunaan OAE sudah banyak dilakukan di beberapa negara dan pada pasien anak-anak. Penelitian ini belum pernah dilakukan pada pasien dewasa, dan Indonesia merupakan negara berkembang yang masih sangat banyak mengggunakan OAE lini pertama seperti fenitoin, carbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat sebagai obat spesifik anti kejang. Berdasarkan pembahasan diatas, maka peneliti merasa perlu adanya suatu pembuktian ilmiah apakah terapi OAE dalam hal ini PHT, CBZ, PB, dan VPA dapat berpengaruh terhadap profil lipid dan proses aterosklerosis.
B. Rumusan Masalah
Berdasarkan latar belakang diatas, maka rumusan masalah yang diajukan dalam penelitian adalah :
1. Apakah jenis OAE yaitu golongan fenitoin, carbamazepin, fenobarbital dan asam valproat dapat menyebabkan perubahan low denity lipoprotein (LDL), high density lipoprotein (HDL), trigliserid, dan ketebalan intima media arteri carotis ?
2. Apakah besar dosis OAE yaitu golongan fenitoin, carbamazepin, fenobarbital dan asam valproat dapat menyebabkan perubahan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri carotis ?
3. Apakah lama pemberian OAE yaitu golongan fenitoin, carbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat dapat menyebabkan perubahan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri karotis ?
4. Apakah pemberian tunggal atau kombinasi OAE yaitu golongan fenitoin, carbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat dapat menyebabkan
4
perubahan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri karotis ?
C. Tujuan Penelitian 1. Tujuan umum :
Membuktikan pengaruh pemberian OAE golongan fenitoin, carbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat terhadap perubahan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri carotis berdasarkan dosis dan lama terapi.
2. Tujuan khusus :
a. Menganalisis peningkatan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri carotis berdasarkan jenis OAE golongan fenitoin, carbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat.
b. Menganalisis peningkatan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri carotis berdasarkan besar dosis terapi.
c. Menganalisis peningkatan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri karotis berdasarkan lama terapi tanpa mengklasifikasikan cara pemberian.
d. Menganalisis peningkatan LDL, HDL, trigliserid, dan ketebalan intima media arteri karotis berdasarkan lama terapi pada cara pemberian OAE tunggal dan kombinasi.
D. Manfaat Penelitian
1. Manfaat Teori
Memberikan masukan bidang Neurologi mengenai efek samping obat anti epileptik terhadap profil lipid dan atherosklerosis
2. Manfaat Praktis
a. Bahan informasi bagi dokter untuk lebih proaktif dalam melihat kondisi klinis penderita yang sedang mendapat terapi OAE
5
b. Memberikan informasi kepada penderita terhadap efek samping yang mungkin timbul
3. Manfaat Metodologi
Untuk dijadikan landasan penelitian selanjutnya.
E. Originalitas Penelitian
Penelitian tentang aterosklerosis akibat penggunaan OAE golongan fenitoin, carbamazepin, asam valproat sudah banyak dilakukan di beberapa negara dan pada pasien anak-anak, namun yang membedakan penelitian ini dengan penelitian sebelumnya adalah penelitian ini di Indonesia belum pernah dilakukan pada pasien dewasa, dan Indonesia merupakan negara berkembang yang masih sangat banyak mengggunakan OAE lini pertama seperti fenitoin, carbamazepin, fenobarbital, dan asam valproat sebagai obat spesifik anti kejang.
No Judul,Tahun penelitian dan Peneliti Rancangan penelitian dan jumlah kasus Hasil penelitian 1. Effects of long-term antiepileptic drug monotherapy on vascular risk factors and atherosclerosis Tahun : 2012 Peneliti : Yao-Chung Chuang, et al. Study cross sectional Jumlah N=160 pasien
Monoterapi jangka panjang dengan OAE generasi yang lebih tua (CBZ, PHT, dan VPA), menyebabkan peningkatan CCA IMT yang signifikan pada pasien dengan epilepsi.
Setelah penyesuaian usia dan jenis kelamin, CCA IMT ditemukan berkorelasi positif dengan durasi terapi OAE.
Pasien epilepsi dengan OAE yang induksi enzim monoterapi (CBZ, PHT) terdapat gangguan kolesterol, tHcy atau
metabolisme folat, dan peningkatan penanda peradangan, hs-CRP.
Di sisi lain, pasien dengan OAE penghambat enzim monoterapi (VPA) menunjukkan peningkatan
kadar asam urat dan tHcy, dan elevasi dari penanda oksidatif, TBARS. Namun, tidak ada perubahan yang signifikan dalam penanda risiko vaskular atau CCA IMT yang diamati pada pasien yang menerima LTG jangka panjang. 2. Lipid Profile and
Carotid Intima-Media Thickness as
Study cross sectional
Profil lipid serum lebih tinggi pada pasien epilepsi dibandingkan dengan kontrol, perbedaan tidak signifikan.
6 No Judul,Tahun penelitian dan Peneliti Rancangan penelitian dan jumlah kasus Hasil penelitian
Predictors for Early Atherosclerosis in Epileptic Children Tahun : 2013 Peneliti : Enas Mahmoud Hasan,et al. Jumlah N=24 pasien
Ketebalan intima arteri karotis
media (CCA IMT) secara signifikan lebih tinggi pada pasien epilepsi yang diobati dengan obat antiepilepsi dibandingkan kelompok kontrol. Semakin lama durasi OAE adalah meningkatkan profil lipid (kecuali HDL) dan CCA IMT 3. Increased homocysteine levels in valproate-treated patients with epilepsy: a meta-analysis Tahun : 2014 Peneliti :
Guanzhong Ni, et al.
meta-analysis Jumlah N=30 penelitian
Meta-analisis menunjukkan monoterapi VPA dikaitkan dengan peningkatan tingkat homosistein pada pasien dengan epilepsi. .
4. Effect of Antiepileptic drugs on lipid profile in children with Epilepsy Tahun : 2014 Peneliti : Nadkarni J, Uikey D, Sharma U, Dwivedi R Study cross sectional Jumlah N= 95 pasien
Tes Levene untuk
homogenitas varians menunjukkan perbedaan yang signifikan dalam antara kasus dan kelompok kontrol dalam serum TG, LDL-C dan VLDL-C.
T-test menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kasus dan kontrol di HDL-C, kadar LDL-C dan risiko perbandingan
