MAKALAH KONSELING PENGGUNAAN WARFARIN OLEH SRI JUITA RAHMADHONA 1311011067 KELAS A FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS ANDALAS 2016 KATA PENGANTAR - TUGAS PKK SRI JUITA RAHMADHONA 1311011067 WARFARIN

(1)

MAKALAH

KONSELING PENGGUNAAN WARFARIN

OLEH

SRI JUITA RAHMADHONA

1311011067

KELAS A

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS ANDALAS

(2)

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kita panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa, atas izin dan karunia Nya,Makalah Konseling mengenai“ Penggunaan Obat Warfarin”ini dapat diselesaikan dengan baik meskipun banyak

kekurangan didalamnya. Dan juga kami berterima kasih pada Bapak Dedy Almasdy selaku Dosen mata kuliah Psikologi Komunikasi dan Konseling yang telah memberikan tugas ini kepada kami.

Kami sangat berharap makalah ini dapat berguna dalam rangka menambah wawasan serta pengetahuan kita mengenai pedoman dalam penggunaan obat warfarin ,baik kita sebagai pasien maupun sebagai dokter,apotoker,perawat ataupun tenaga medis lainnya sehingga dapat diterapkan dalam kehidupan sehari hari. Kami juga menyadari

sepenuhnya bahwa di dalam makalah ini terdapat kekurangan dan jauh dari kata sempurna, mengingat tidak ada sesuatu yang sempurna tanpa saran yang membangun.

Semoga makalah sederhana ini dapat dipahami bagi siapapun yang membacanya. Besar harapan,makalah yang telah disusun ini dapat

berguna bagi kami sendiri maupun orang yang membacanya. Sebelumnya kami mohon maaf apabila terdapat kesalahan kata-kata yang kurang berkenan dan kami memohon kritik dan saran yang membangun demi perbaikan makalah ini di waktu yang akan datang.

Padang ,04 Maret 2016

(3)

BAB I

PENDAHULUAN

Warfarin

Warfarin adalah antikoagulan oral yang paling banyak diresepkan digunakan untuk mengontrol dan mencegah gangguan tromboemboli (Inga,dkk.,2012).Warfarin mempengaruhi sintesa vitamin K-yang

berperan dalam pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX dan X. Ia bekerja dihati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein prekursomya. Karena waktu paruh dari masing-masing faktor pembekuan darah tersebut, maka hila terjadi deplesi faktor Vll waktu protrombin sudah memanjang.Tetapi efek antitrombotik baru mencapai puncak setelah terjadi deplesi keempat faktor tersebut.

.

Warfarin mempunyai nama kimia

4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-2Hchromen-2-one, dengan rumus kimia C19H16O4. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru dibentuk, bukan terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi.Warfarin tidak mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan,penderita yang diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.

Farmakokinetik:

 Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian.

 Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.

(4)

 Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV.

 Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif dihati dan ginjal.

 Ekskresi: melalui urine clan feses.

Farmakodinamik :

 99% terikat pada protein plasma terutama albumin.

 Absorbsinyaberkurang bila ada makanan disaluran cerna.

Indikasi:

Untuk proflaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan fbrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai proflaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved). Proflaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem jantung. Prophylaxis and treatment of venous thrombosis and its extension; Unlabeled use(s): Prevention of recurrent transient ischemic attacks and reduction of risk of recurrent MI; adjunctive treatment of small cell carcinoma of lung.

Kontraindikasi

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari efek anti -koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias

• kehamilan

• Perdarahan , hemoragik diskrasia darah (misalnya , hemoflia ,

polisitemia vera , purpura , leukemia ) atau riwayat diatesis hemoragik atau kecenderungan .

• Recent or contemplated eye, brain, or spinal cord surgery or prostatectomy.

• Open ulseratif , trauma , atau luka bedah .

• ulserasi aktif dari GI , pernapasan , atau saluran GU . • Cerebrovascular perdarahan.

• Aneurisma ( cerebral , membedah aorta ) . • Pericarditis dan efusi perikardial .

• Bakteri endokarditis .

• Eklampsia , preeklamsia , atau terancam aborsi .

• Spinal puncture atau prosedur diagnostik atau terapi lain dengan potensi perdarahan yang tidak terkontrol .

• Mayor regional atau lumbar blok anestesi .

• Severe, uncontrolled, or malignant hypertension.

• Pasien Unsupervised dengan kepikunan , alkoholisme , atau psikosis . • Untuk pasien hipersensitivitas terhadap warfarin atau bahan dalam formulasi.

(5)

Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari selama 2-4 hari pertama. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dosis yang diberikan pada tiap penderita berbeda-beda dan didasari kepada hasil tes darah di laboratorium untuk mengukur kemampuan darah dalam menghambat pembekuan. Tes yang diukur dengan satuan International Normalised Ratio (INR) ini harus dilakukan secara rutin. Tujuannya agar dosis yang diberikan tepat, cukup efektif, dan tidak menimbulkan masalah

pendarahan.

Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara umum, terapi antikoagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin dilakukan setiap hari begitu dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil.

Interaksi obat :

Warfarin berinteraksi dengan banyak obat lain seperti asetaminofen,

betabloker,kortikosteroid,siklofosfamid,eritromisin,gemfbrozil, hidantoin,glukagon,

kuinolon,sulfonamid,kloramfenikol,simetidin,metronidazol,omeprazol,amin oglikosida,tetrasiklin,sefalosorin,antiinfamasi nonsteroid,penisilin,

salisilat, asam askorbat, barbiturat,karbamazepin dll.

Drugs or Supplements Increasing Anticoagulant Response Potential pharmacodynamic interaction (e.g., decreased intestinal synthesis or absorption of vitamin K; altered distribution or metabolism of vitamin K; increased warfarin afnity for receptor sites; decreased synthesis and/or increased catabolism of functional blood coagulation factors II, VII, IX, and X; interference with platelet function or fbrinolysis; ulcerogenic efects). Potential pharmacokinetic interaction (e.g., decreased rate of warfarin metabolism; decreased protein binding).

Obat obat yang dapat

meningkatkan efek warfarin Dietary or Herbal Supplements Yang dapat

meningkatkan efek warfarin

Obat obat yang dapat yang dapat menurunkan efek warfarin

acetaminophen

(6)

allopurinol

infuenza virus vaccine isoniazid

angelica (dong quai) aniseed

ginseng (Panax)

horse chestnut

ginseng (Panax) goldenseal

mistletoe St. John's wort

(7)

phenylbutazonea pravastatin propafenone propoxyphene

propylthiouracil,quinidine,qui nine,rabeprazole,alicylates,_se

rtraline,streptokinase

sulfnpyrazone,sulfonamides sulindac,tamoxifen,tetracycli nes,thiazides ,thyroid

drugs,tramadol ,tricyclic antidepressives

urokinasea_,vitamin E,zafrlukast,zileuton

tamarind tonka beans

wild carrot wild lettuce

willow wintergreen

Mekanisme Interaksi Farmakokinetik

Mekanisme interaksi farmakokinetik yang terjadi antara warfarin dan amidaron adalah dengan menghambat proses metabolisme dari warfarin.Penelitian yang dilakukan oleh Heimark,dkk (1992) diketahui bahwa amiodaron dan beberapa metabolitnya menghambat reduksi dari R-warfarin ke R, S-warfarinalkohol-1 dan oksidasi kedua R-dan S-warfarin ke fenolik metabolit. Potensi interaksi ini warfarin tergantung pada

penghambatan P4502C9, pada isoenzim P450 terutama bertanggung jawab untuk konver`si S-warfarin untuk metabolit utama

(S)-7-hydroxywarfarin (Heimark,dkk.,1992).

Manifestasi dari interaksi tersebut yaitu terjadinya risiko pendarahan pada pasien. Terdapat laporan kasus yang terjadi yaitu seorang pria berusia 72 tahun mengalami fbrilasi atrium setelah operasi bypass graft arteri koroner, pasien tersebut diberikan pengobatan dengan amiodaron ( 600 mg per hari ). Dua minggu kemudian dia mengalami dua serangan iskemik transien. Saat itu , 18 hari setelah memulai amiodaron, dosis amiodaron dikurangi menjadi 400 mg / hari dan diberikan kombiasi dengan antikoagulan lai yaitu warfarin.

Ketika setelah pelaksanaan terapi terlihat protrombin pasien tampaknya telah stabil dan dia keluar dari rumah sakit mengambil

(8)

kondisinya, pasien tersebut diberikan transfusi plasma beku segar dan penarikan warfarin , rasio normalisasi internasional menjadi normal (Cheung,dkk., 1992).

Pengatasan masalah interaksi ini direkomendasikkan oleh Cheung,dkk

(1996) bahwa pada pasien yang sudah mulai terapi menggunakan amiodaron dalam beberapa bulan terakhir ( dan mungkin sampai satu tahun sebelumnya ) sebagai antikoagulan yang dikombinaiskan dengan warfarin harus dilakukan dengan hati-hati, jangan sampai meningkatkan nilai rasio normalisasi internasional (INR) dan efek antikoagulan

berlebihan.

Hal tersebut dilakukan dengan cara menggandakan frekuensi dalam memantau waktu protrombin, dan memodifkasi frekuensi terapi agar INR menjadi lebih stabil. Selain itu dapat juga diatasi dengan cara sebagai berikut (Horton,1999) : Proses pembekuan darah di dalam arteri dipengaruhi oleh vitamin K. Warfarin bekerja dengan cara mengurangi efek dari vitamin tersebut.Karena warfarin dapat mencegah pembekuan darah, maka hindarilah aktivitas fsik yang memiliki risiko tinggi terjadinya luka atau cedera pada tubuh saat Anda sedang mengonsumsi obat ini.

Specific Drugs

Drug Interaction Comments

Acetaminoph

en Potential for increased anticoagulant efects,

Monitoring of PT/INR

recommended for sustained therapy with large

acetaminophen doses

Capecitabine

Inhibits CYP2C9

isoenzyme and decreases warfarin metabolism

Possible increased

anticoagulant response, increased PT/INR, and/or potentially fatal bleeding episodes, especially in patients >60 years of age with cancer

Use concomitantly with caution Frequent monitoring of PT/INR recommended to facilitate anticoagulant dosage adjustments

Cholestyrami

ne Potential for decreased warfarin absorption and decreased warfarin half-lifea

Concurrent use of

(9)

Potential decreased vitamin K absorptiona

Miconazole

(Vaginal) Potential for increased PT/INR and/or bleeding

Monitoring PT/INR and

appropriate dosage adjustments recommended with concomitant intravaginal miconazole therapy

NSAIAs

Potential for platelet aggregation inhibition, GI bleeding and peptic ulceration and/or perforation, altered PT

Cautious use recommended

Oxandrolone

Potential for increased warfarin half-life and AUC)

Potential increased PT/INR and bleeding

When oxandrolone therapy is initiated, changed, or

discontinued, close monitoring of PT/INR and clinical response recommended to facilitate anticoagulant dosage adjustments and reduce bleeding risk

Efek Samping

DERM: nekrosis kulit ; ganggren; dermatitis eksfoliatif ; urtikaria ; alopecia.

EENT : Mouth ulcers.

GI : Mual ; muntah ; diare; ileus paralitik ; obstruksi usus ; anoreksia ; kram perut

HEMA: Hemorrhage; leukopenia. Hepatotoxicity; cholestatic jaundice. GU : Red-orange urine.

LAIN : Demam ; kolesterol microembolization ( ungu sindrom kaki ) ; hipersensitivitas

Preparations (sediaan yang beredar) Warfarin Sodium

Routes Dosage Forms Strengt_hs Brand Names Manufacturer

Oral Tablets 1 mg Coumadin®_(scored) Bristol-Myers

Squibb Warfarin Sodium

Tablets (scored) Barr, Sandoz, Taro 2 mg Coumadin®_(scored) Bristol-Myers

Squibb

(10)

Tablets (scored) Taro

2.5 mg Coumadin®_(scored) Bristol-Myers

Tablets (scored) Barr, Sandoz, Taro 7.5 mg Coumadin®_(scored) Bristol-Myers

Tablets (scored) Barr, Sandoz, Taro 10 mg Coumadin_dye-free) ® (scored; Bristol-Myers _Squibb

Warfarin Sodium

Tablets (scored) Barr, Sandoz, Taro Parenter

al For injection, for IV use only 5 mg Coumadin® Bristol-Myers Squibb

BAB II

KONSELING PENGGUNAAN WARFARIN

Untuk usia dibawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektiftasnya. Hati- hati bila digunakan pada orang tua. Tidak boleh diberikan pada wanita Hamil karena dapat melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang fatal pada janinnya. Dijumpai pada ASI dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.

(11)

dengan test darah untuk memastikan dosis yang aman dan

adekuat.International normalized ratio (INR) digunakan untuk terapi dengan warfarin ini, INR yang tinggi mempunyai merupakan

predisposisi resiko tinggi perdarahan, sedangkan INR dibawah target terapi mengindikasikan dosis warfarin yang tidak cukup untuk

melindungi dari kejadian thromboembolic

Pregnancy : Category X. Lactation: Excreted in breast milk.

Children : Safety and efcacy not established in children < 18 yr.

Elderly patients : lebih sensitif memberikan efek .

Special risk patients:

Ada peningkatan risiko yang terkait dengan penggunaan warfarin pada pasien dengan trauma , infeksi , insufsiensi ginjal , insufsiensi diet , hipertensi yang tidak terkontrol , polisitemia vera , vaskulitis , kateter . Evaluasi manfaat dari risiko terapi vs . Adrenal perdarahan : Hentikan terapi jika pasien mengalami tanda-tanda dan gejala insufsiensi adrenal

Perdarahan / Necrosis : risiko paling serius dari terapi ; dapat menyebabkan kematian . gangguan hati : Gunakan hati-hati .

Hipersensitivitas : Reaksi berkisar dari ringan sampai mengancam nyawa . Gejala mungkin dermatologi ( misalnya , eritema , ruam eksim , dermatitis eksfoliatif , eksudatif eritema multiforme , alopecia ) , hematologi

( misalnya , eosinoflia , leukopenia , trombositopenia ) , ginjal , ( misalnya , nefropati , nefritis , oliguria ) , GI ( misalnya , enanthema , stomatitis yang parah ) , atau hati ( misalnya , kerusakan hepatoseluler campuran , kolestasis , jaundice)

Jika tanda-tanda atau gejala-gejala muncul , harus menghentikan terapi dan memberitahu dokter . Pemantauan Waktu / Prothrombin : individualize pengobatan berdasarkan PT atau INR . Protein C defsiensi : keturunan , keluarga , atau kekurangan protein klinis C telah dikaitkan dengan nekrosis setelah terapi warfarin .

Jika warfarin diduga penyebab nekrosis , menghentikan penggunaan obat dengan segera . Ungu sindrom kaki : sistemik

microembolization kolesterol dari pelepasan emboli plak ateromatosa . Bedah prosedur gigi / : Sesuaikan dosis untuk mempertahankan PT atau INR pada akhir rendah dari kisaran terapi untuk pasien yang harus

antikoagulan selama prosedur gigi atau bedah

(12)

menyusui boleh mengonsumsi obat ini, namun dosisnya harus disesuaikan dengan anjuran dokter.

 Harap berhati-hati bagi penderita hipertensi, gangguan ginjal,

gangguan hati, tukak lambung, stroke, dan endokartitis atau infeksi pada jantung.

 Harap berhati-hati juga bagi mereka yang sedang menunggu pemulihan pascaoperasi.

 Jika terjadi reaksi alergi atau overdosis, segera temui dokter.

Stabilitas Untuk penyimpanan sediaan tablet dan sediaan Parenteral Powder for Injection yaitu pada suhu 15-30°C.

SARAN UNTUK PASIEN

• Pentingnya ketaatan dosis yang ditentukan dan yang telah dijadwalkan.

• Pentingnya pemantauan laboratorium untuk menentukan PT(protombine time) dan kunjungan rutin ke dokter.

• Pentingnya pasien menginformasikan kepada dokter termasuk resep dan obat bebas dan suplemen makanan dan herbal yang digunakan secara bersamaan.Tidak mengkonsumsi obat tanpa resep atau obat yang diresepkan oleh dokter lain tanpa terlebih dahulu memberitahu dokter primer atau apoteker.

• Pentingnya pasien membawa pemberitahuan yang menyatakan bahwa mereka sedang menjalani terapi antikoagulan.

• Pentingnya menghindari alkohol.

• Pentingnya menghindari perubahan drastis dalam diet dan makan diet seimbang dengan jumlah konstan vitamin K.

• Pentingnya menghindari produk cranberry dan menginformasikan dokter jika produk ini adalah bagian dari diet.

• Pentingnya menghindari kegiatan atau olahraga yang dapat menyebabkan cedera traumatis.

• Pentingnya pasien melaporkan tanda-tanda perdarahan (misalnya, nyeri, bengkak atau rasa tidak nyaman, lama perdarahan dari luka, peningkatan aliran menstruasi atau perdarahan vagina, mimisan, perdarahan gusi dari menyikat gigi, perdarahan yang tidak biasa atau memar, urin berwarna coklat merah atau gelap, merah atau tinja

berwarna hitam, sakit kepala, pusing, atau kelemahan) ke dokter segera.

(13)

• Pentingnya menginformasikan pasien dari informasi pencegahan penting lainnya.

ADMINISTRATION/STORAGE

• Jangan memberikan dosis muatan besar .

• Dont swicth the brands.

• Berikan pada waktu yang sama setiap hari .

• Simpan pada suhu kamar , wadah yang terlindung cahaya .

• Untuk penggunaan IV , memberikan injeksi bolus lambat selama 1 sampai 2 menit dalam vena perifer .

• Rekonstitusi IV dengan 2,7 ml steril Air untuk Injeksi .

• Setelah dilarutkan , solusi stabil selama 4 jam pada suhu kamar .

• Periksa solusi untuk masalah partikel dan / atau perubahan warna segera sebelum digunakan .

ASSESSMENT / INTERVENSI

• Mengetahui riwayat pasien , termasuk riwayat obat dan alergi dikenal .

• Gunakan perawatan dalam menentukan kerjasama pasien untuk memastikan kepatuhan .

• Memantau PT atau INR .

• Tes urine , feses , dan drainase untuk darah yang tersembunyi .

• Amati untuk kembali gejala nyeri dan GI rendah .

• Hindari injeksi dan venipuncture jika mungkin IM .

• Jika " kaki ungu syndrome , " nekrosis jaringan atau tanda-tanda insufsiensi adrenal ( demam , mialgia , artralgia , anoreksia , mual , diare ) yang diamati , berhenti obat dan melaporkan kepada dokter segera .

(14)

PATIENT/FAMILY EDUCATION

 Caution patient that this medication must not be taken during pregnancy or when pregnancy is possible. Advise patient to use reliable form of birth control while taking this drug..

• Anjurkan pasien untuk tidak mengubah dosis kecuali disarankan oleh penyedia layanan kesehatan.

• Anjurkan pasien untuk tidak secara drastis mengubah diet atau mengkonsumsi alkohol.

• Anjurkan pasien untuk tidak mengganti merek obat.

• Anjurkan pasien untuk membatasi asupan vitamin makanan kaya Vitamin K, termasuk avokad, pisang, brokoli, buah-buahan kering, jeruk, kacang lima, kacang-kacangan, jeruk, peach, kentang, biji bunga

matahari, bayam, tomat.

• Anjurkan pasien untuk melaporkan setiap gangguan GI , perubahan warna merah muda atau merah urin, tinja merah atau tar-hitam atau diare, ruam kulit, warna kekuningan pada kulit atau mata, tidak biasa perdarahan (misalnya, lebih berat dari aliran menstruasi normal), atau memar.

• Perhatian pasien untuk tidak menggunakan aspirin atau salisilat lain tanpa konsultasi dokter.

• Anjurkan pasien dalam praktik keselamatan: Gunakan sikat gigi yang lembut, pisau cukur listrik, nightlights dan menghindari kegiatan yang dapat mengakibatkan memar atau pendarahan.

• Beritahu pasien untuk tidak mengambil otc(over the counter) atau resep obat tanpa konsultasi dokter.

• Ingatkan pasien untuk memakai Medi-Alert identifcation bracelet.

(15)

Ikuti anjuran dokter dan baca informasi yang tertera pada kemasan warfarin sebelum mulai mengonsumsinya.Konsumsi warfarin pada waktu yang sama tiap hari agar level obat ini di dalam darah tetap terjaga. Waktu yang disarankan untuk mengonsumsi obat ini adalah tiap pukul 18.00. Ini juga supaya Anda tidak lupa mengonsumsi obat Anda.

Bagi pasien yang lupa mengonsumsi warfarin disarankan untuk segera meminumnya begitu teringat jika jadwal dosis berikutnya tidak terlalu dekat. Jangan menggandakan dosis warfarin pada jadwal

berikutnya untuk mengganti dosis yang terlewat.Pengobatan dengan warfarin berlangsung secara jangka panjang, yaitu sekitar satu setengah hingga tiga bulan. Bahkan pada beberapa kasus bisa melebihi jangka waktu tersebut. Jangan menghentikan penggunaan obat ini atau

mengubah dosisnya tanpa bertanya terlebih dahulu kepada dokter untuk menghindari efek samping yang tidak diinginkan.

Jauhi minuman keras dan minuman atau makanan yang

mengandung buah cranberry selama menjalani pengobatan dengan warfarin karena dapat mengubah kadar obat ini di dalam tubuh dan

mengganggu kinerja warfarin.Tanyakan terlebih dahulu kepada dokter jika Anda berniat melakukan program penurunan berat badan, terutama

program yang mengharuskan Anda mengonsumsi lebih banyak sayuran.

Saat menjalani pengobatan dengan warfarin, jangan lupa untuk tetap rutin memeriksakan diri ke dokter agar mereka dapat memonitor perkembangan kondisi Anda. Selain itu, dokter juga perlu melakukan pengecekan darah secara berkala untuk menyesuaikan dosis warfarin agar tetap efektif dan aman.Karena warfarin merupakan obat pengencer darah, maka hindari aktivitas fsik yang berisiko tinggi membuat Anda terluka atau cedera. Hal ini untuk menghindari terjadinya pendarahan berlebihan.

(16)

BAB III

KESIMPULAN



Warfarin mempengaruhi sintesa vitamin K-yang berperan dalam pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX dan X. Ia bekerja dihati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein prekursomya.



Banyak obat obatan yang digunakan berinteraksi dengan warfarin, begitu juga dengan beberapa makanan (terutama sayuran hijau, karena

mengandung banyak vitamin K) dan aktiftasnya harus dimonitor dengan test darah untuk memastikan dosis yang aman dan adekuat

(17)

DAFTAR PUSTAKA

AHFS. (2011). AHFS Drug Information. Bethesda: American Society of Health System Pharmacists.

Mutschler, E., 1985, Dinamika Obat Farmakologi dan Toksikologi, 88-93,

Penerbit ITB, Bandung

Siregar, Charles J.P. dan Endang Kumolosasi. 2006. Farmasi klinik: Teori

dan Penerapan. Jakarta: Penerbit buku kedokteran EGC