BAB V
A.
GROWTH FACTOR
(GF)
GF merupakan protein yang mempunyai aktivitas hormon. GF berfungsi merangsang proliferasi dan diferensiasi sel-sel tertentu secara khusus. Disintesis GF oleh berbagai jenis sel. Berbeda dari hormon yang disintesis oleh endokrin khusus. Mekanisme kerjanya sama dengan hormon. Sintesis GF dalam sel asidofilik dalam kelenjar hipofisa dalam sel somatotrop. Kadar GF dalam hipofise : 5-15 mg/BB. GF merupakan polipeptida tunggal terdiri 191 asam amino sedikit residu triptofan, dengan BM 22 Kda. Struktur : mempunyai ikatan disulfida residu 53-165 dan 182-189. Sekresinya diepngaruhi oleh tidur, stress, olah raga dan makan protein tinggi (arginin).
Gambar 5.1 Struktur growth factor
Reseptor GF merupakan superfamili R-sitokin hematopoitin, berupa protein dengan BM 70 Kda serta menggunakan second Mesenger yaitu tirosin kinase dan lintasan fosfat.
Growth Factors (GF), berasal dari prekusor dengan molekul besar, yang kemudian akan terpecah-pecah. Contohnya Epidermal growth factor (EGF), terdiri atas 53 aa, berasal dari pemecahan prekusor dengan 1168 aa, prekusor ini berasal dari protein komponen membran yang mengandung bagian EGF beserta 9 aa urutan berikutnya, dan berada dalam domain membran yang ada di luar sel. EGF merupakan homolog banyak GF lain pada urutan asam aminonya. Semua GF akan terikat pada reseptorspesifik yang terdapat pada bagian luar membran plasma sel targetnya. Reseptor GF biasanya suatu protein transmembran yang mengandung lokasi-lokasi pengikatan (Binding sintesis) di bagian luar membran sel dan efektor suatu enzim ada pada bagian dalam/sitoplasma. Sebagian besar efektor enzim pada reseptor GF adalah tirosin-kinase.
Gambar 5.3 Reseptor growth factor
Beberapa Polipeptida GF antara lain :
1. Epidermal GF (EGF), sumber kelenjar liur tikus serta berfungsi: merangsang pertumbuhan berbagai sel epidermal dan epitel
2. Erithropoitin, sumber pada ginjal urin, berfungsi mengatur pertumbuhan sel-sel eritropoitik.
3. Fibroblast Growt factor (FGF), sumber pada sel-sel berbeda, berfungsi merangsang proliferasi banyak jenis sel
4. Interleukin-1 (IL-1), sumber pada media tertentu, berfungsi merangsang produksi IL-2 oleh sel T
5. Interleukin-2, sumber media tertentu, berfungsimerangsang pertumbuhan sel T
7. Nerve GF (NGF), sumber pada kelenjar saliva, berfungsi efek tropik pada neuron simpatik dan neuron sensoris tertentu
8. Transforming GF ( TGF-α), sumber pada media tertentu, berfungsi merangsang pertumbuhan berbagai sel epidermal dan epitel
9. Trasforming GF (TGF-ß), sumber pada ginjal platelet, berfungsi sebagai stimulator dan inhibitor pada sel-sel tertentu.
Growth Factors (GF), kinase-kinase intrasel spesifik yang lain adalah serin dan treonin. Reseptor GF bekerja seperti reseptor hormon yang sederhana. Reseptor tirosin kinase yang aktif sering mengalami saling fosforilasi (auto fosforilasi) yang akan mengubah fungsinya, hasil autofosforilasi ini adalah pembentukan dimernya. Dimer reseptor kinase mempunyai afinitas tinggi terhadap protein dan dapat memulai reaksi-reaksi kaskade yang berhubungan dengan mitogenik. Ada tanda-tanda bahwa peninggian aktivitas reseptor GF berkaitan dengan kelainan pertumbuhan sel dan kanker.
Sel-sel normal perlu GF sebagai mitogen untuk proliferasi sel. Pada defisiensi GF akan terjadi perlambatan siklus sel, pertumbuhan sel akhirnya dapat terhenti. Sebaliknya sel-sel yang sudah mengalami perubahan (sudah akan menjadi sel tumor) mempunyai kontrol siklus sel yang lambat dan tanpa adanya GF siklus sel dapat terputus . Banyak sel yang sudah berubah mempunyai onkogen yang homolog dengan kode muatan GF atau reseptornya. Contoh pada produk onkogen (onkoprotein), sis menyerupai PDGF atau erb-ß menyerupai EGF
Insulin Like Growth Factor I (IGF I)
Famili gen yang mirip insulin, faktor sulfasi karena mempunyai kemampuan mengaktifkan penyatuan sulfat ke dalam tulang rawan. Somatomedin C, gen ini serupa dengan proinsulin, jumlah asam amino 70. Sumber utama IGF I hati dan jaringan lain. Kadar diatur GF dan status gizi ada protein pengikat IGF dalam plasma. Fungsi pecetus proliferasi beberapa tipe sel.
Insulin Like Growth Factor II (IGF II)
Peptida dalam plasma yang mempunyai aktivitas identik dengan aktivitas dalam sel tikus yang disebut aktivitas perangsang-multiplikasi (MSA), terdiri atas 67 asam amino, terdapat dalam berbagai jaringan, dan berfungsi sebagai pencetus proliferasi sel fetal.
IGF I & IGF II
Pemberian hormon ini terus menerus menyebabkan DM. Metabolisme lipid yaitu mendorong pelepasan asm lemak bebas dan gliserol dari jaringan adiposa, meningkatkan kadar asam lemak yang beredar dalam darah dan peningkatan oksidasi asam lemak bebas dalam hati. Metabolisme mineral IGF I meningkatkan keseimbangan positif kalsium, magnesium serta fosfat dan menimbulkan retensi Na+, K+ dan CL-. IGF I mendorong pertumbuhan tulang panjang
epifisme pada anak-anak yang sedang tumbuh dan merangsang pertumbuhan pada orang dewasa dan pada anak-anak meningkatkan pembentukan tulang rawan.
Gambar 5.4 Kemiripan struktur growth factor dengan prolaktin
Efek mirip prolaktin, menyebabkan growth factor memiliki sifat stimulasi terhadap glandula mammae dan laktogenesis s. Antara IGF I dan IGF II homolog 62% dan keduanya identik dengan insulin pada 50% residunya. Molekul ini mempunyai tempat antigen yang unik dan diatur secara berbeda. Insulin merupakan hormon metabolik yang lebih potensial, sedangkan IGF I lebih potensial pada stimulasi pertumbuhan. Reseptor IGF I merupakan heterodimer struktur α2ß2 dan merupakan tirosin kinase. Reseptor IGF I dan insulin menggunakan rangkaian transduksi sinyal sama. IGF I merupakan rantai tunggal dengan BM 260.000 dan bukan tirosin kinase.
EGF
EGF, sama seperti semua GF yang memiliki afinitas tinggi dan spesifik yang mempunyai mengaktifkan aktifitas tirosin kinase (terdapat dalam onkogen), yang aktif bila berikatan dengan EGF di membran sel. Neuroonkogen homolog dengan reseptor EGF. Domain kinase reseptor EGF memfosforilasi reseptor EGF itu sendiri (autofosforilasi) sama dengan protein lain pada transduksi sinyal kaskade.
lambung. Sumber EGF yaitu kel. Submaxilary dan Kel.Brunner, aktivitas sebagai pencetus proliferasi mesenchym, sel glial dan epthelial.
PDGF
PDGF mengandung 2 rantai polipeptida A dan B, yang berbentuk homodimer (AA dan BB) atau heterodimer (AB), krotoonkogen bentuk c-sis merupakan homolog dengan PDGF rantai A, hanya dimerik yang dapat berinteraksi dengan PDGF. Ada 2 kelas reseptor PDGF yang sudah dapat diketahui dengan cara kloning, yaitru satu spesifik untuk asam amino homodimer dan yang lain mengikat tipe dimer BB dan AB. Sumber PDGF diperoleh dari platelet, sel endotelial dan plsenta. Mempunyai aktifitas tirosin kinase, menganut autofosforilasi dari reseptor PDGF. Respon proliferasi aktivitas PDGF terjadi pada berbagai mesenchym sel, termasuk sitoskletal yang mengatur dan meningkatkan polifosfoinositol. PDGF menginduksi ekspresi tempat protookogen inti. Aktivitas utama sebagai pencetus proliferasi dari jaringan ikat, sel otot polos dan halus.
Abnormalitas GF yaitu bila defisiensi GF menyebabkan bayi tidak akan tumbuh dengan baik, dibagi dalam tipe dwarfisme yaitu kekurangan GF dalam menununjukkan respon N terhadap pemberian Gh dari luar. Tipe laron serta mempunyai GH-N berlimpah menyebabkan kekurangan reseptor.
Kelebihan GH, akibat tumor asidofilik akibatnya :
- Gigantisme menyebabkan percepatan pertumbuhan tulang panjang sebelum penutupan lempeng epifisme (usia sebelum dewasa)
