Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
DISPERSI PADAT : TEKNOLOGI FARMASI UNTUK MENINGKATKAN KELARUTAN OBAT
Susan Susanti
Fakultas Farmasi, Universitas Padjadjaran
Jalan Raya Bandung – Sumedang Km. 21 Jatinangor 45363
ABSTRAK
Dispersi padat merupakan dispersi bahan aktif obat dalam matriks inert yang akan menjadi padatan. Tujuan diadakannya metode dispersi padat adalah untuk meningkatkan kelarutan obat oral. Adapun metode dari me-review artikel ini adalah dengan cara mengumpulkan beberapa artikel yang diterbitkan sepuluh tahun terakhir dari databese informasi ilmiah yang didapatkan dari link pubmed, medspace, dan lain-lain yang akan dijadikan sebagai referensi review. Hasil yang diperoleh dari review dispersi padat ini yakni dapat mengetahui definisi, tujuan, klasifikasi, kelebihan dan kekurangan, karakterisasi dan evaluasi, serta obat-obatan yang dibuat dengan menggunakan berbagai teknik dispersi padat sehingga dapat disimpulkan bahwa dispersi padat merupakan teknik yang memiliki banyak keuntungan terutama bagi meningkatnya bioavabilitas dari obat oral yang daya larut airnya rendah.
Kata kunci: Dispersi padat, Kelarutan, Bioavabilitas ABSTRACT
Solid dispersion can be defined as an active ingredient of the drug in an inert matrix that will be solid. The purpose of preparatin of the solid dispersion method is to increase the solubility of the oral drug. As for the method of reviewing this article is by way of gathering some articles published on the last ten years from databese of scientific information obtained from link pubmed, medspace, and others that will serve as the reference review. The results obtained from this solid dispersion review including the definition, purpose, classification, advantages and disadvantages, characterization and evaluation, as well as drugs made by various techniques of solid dispersion. So it can be concluded that the solid dispersion is the technique has many advantages especially for the increased bioavability of oral drugs that poor water solubility.
Keywords: Solid dispersion, Solubility, Bioavability
PENDAHULUAN
Efektivitas terapi zat aktif tergantung pada kelarutan molekul obat. Beberapa zat
aktif obat yang memiliki kelarutan rendah dapat menyebabkan bioavaibilitas yang rendah.1. Pada umumnya, obat-obatan
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
mengalami disolusi ketika berada di dalam saluran cerna sehingga dapat mengurangi ukuran partikel dari obat-obatan tersebut.
Pengurangan ukuran partikel obat sering mengarah ke agregasi dan aglomerasi partikel yang menyebabkan meningkatnya kemampuan untuk disolusi. Dispersi padat dari obat-obatan oral yang memiliki daya kelarutan yang rendah dalam air telah dibuktikan dapat meningkatkan kelarutan obat-obatan dalam tubuh dan dapat meningkatkan disolusi di saluran cerna.
Teknik dispersi padat telah diketahui dapat meningkatkan kelarutan suato obat berdasarkan berbagai penelitian.
Review artikel ini ditujukan untuk mengetahui lebih dalam tentang metode dispersi padat hingga obat-obatan oral yang dibuat dengan metode dispersi padat.
METODE
Review artikel dipersi padat ini diperoleh dari artikel-artikel mengenai dispersi padat yang penulis dapatkan melalui databese infomasi ilmiah pada link
medspace, pubmed, dan lain-lain dimana sebagian besar dari artikel yang penulis dapatkan adalah artikel-artikel dispersi padat yang diterbitkan dari 10 tahun terakhir (dari tahun 2006 hingga 2016).
HASIL
Definisi Dispersi Padat
Pada tahun 1971, Chiou dan Reigelman telah mendefinisikan dispersi padat sebagai dispersi satu atau lebih bahan aktif obat yang bersifat inert dalam suatu matriks dimana bentuknya akan menjadi padatan yang dapat diperlakukan dengan metode peleburan, metode pelarutan, atau metode penggabungan peleburan pelarutan.2
Dispersi padat merupakan campuran homogen dari satu atau lebih bahan aktif di dalam matriks inert dengan tujuan untuk meningkatkan bioavalibilitas oral dari bahan obat-obatan yang sukar larut.3
Tujuan Dispersi Padat
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Tujuan dari dispersi untuk meningkatkan kelarutan obat-obatan yang mempunyai kelarutan rendah di dalam air.4 Dispersi padat dapat digunakan dalam rute administrasi obat, termasuk oral, mukosa (vagina, anus, bukal, okular), subkutan, subdermal, dan transdermal.
Klasifikasi Dispesi Solid
Dispersi padat dapat digolongkan menurut susunan molekuler.
Gambar 1. Diagram klasifikasi dispersi padat berdasarkan susunan molekularnya.5
Dispersi padat juga dapat dikelompokkan berdasarkan pembawa yang digunakan, yaitu generasi pertama, generasi kedua, generasi ketiga.
Gambar 2. Klasifikasi Dispersi padat berdasarkan carrier yang digunakan.6 Metode Preparasi Pembuatan Dispersi Padat
Gambar 3. Metode Preparasi Dispersi Padat.7 Metode-metode yang umum adalah metode peleburan, metode pelarutan dan metode penggabungan peleburan dan pelarutan. Metode yang terbanyak untuk
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
preparasi dispersi padat adalah metode evaporasi pelarut dibuktikan dengan metode ini banyak digunakan untuk pembuatan dispersi padat pada beberapa
obat yang sukses dibuat dengan teknik dispersi padat pada sub bab “Obat-obat yang dibuat menggunakan Dispersi Padat dan Metodenya”.
Karakteristik dan Evaluasi Dispersi Padat Struktur molekul obat yang berbeda dalam matriks dapat ditemukan pada dispersi padat. Beberapa teknik telah dilakukan untuk menentukan dan
membedakan susunan molekular dari dispersi padat dapat dilihat dalam tabel di bawah ini.
Tabel 1. Evaluasi Dispersi Padat untuk Mengetahui Karakterisasi8
Metode Spektroskopi
Spektroskopi UV-Visibel
Spektrum obat murni dan obat yang telah didispersikan di scan. Dihitung ekstinsi molar untuk setiap dekomposisi.
Spektroskopi FTIR
Studi infra merah dilakukan untuk menghilangkan interaksi antara obat dan pembawa yang digunakan dalam formulasi dispersi padat, dan hilangnya puncak menunjukkan interaksi antara dua senyawa dan degradasi obat.
Spektroskopi Difraksi X-Ray
Intensitas difraksi sinar x dari sampel diukur sebagai fungsi sudut difraksi. Ini adalah alat yang efisien dalam mempelajari
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
sifat fisik dispersi padat. Digunakan untuk mempelajari konsentrasi senyawa kristal dalam campuran secara kuantitatif. Sangat berguna dalam mendeteksi senyawa atau bentuk kompleks spektrum yang sangat berbeda dari obat-obat yang murni.
Kelemahan: Adanya ketidakmampuan untuk membedakan antara bentuk amorf dari molekul dispersi, karena hilangnya puncak dalam kedua peak.
Metode Thermal
Differential Scanning Calorimetry (DSC)
Merupakan suatu teknik thermoanalisis yang mana diperlukan perbedaan jumlah panas untuk meningkatkan suhu sampel, dan sebagai acuan suhu diukur sebagai fungsi temperatur. DSC juga dapat digunakan untuk mempelajari oksidasi serta reaksi kimia lain. Hasil yang diperoleh dari DSC adalah titik lebur, entalpi lebur dan derajat bagian.
Differential Thermal Analysis (DTA)
Pada DTA, perbedaan suhu antara sampel dan bahan acuan yang inert diukur.
Perubahan pada sampel yang menyebabkan penyerapan dan evolusi panas dapat dideteksi. Fase transisi dan
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
reaksi kimia dapat diikuti oleh penyerapan atau evolusi panas.
Cooling curve Methods
Campuran fisika dipanaskan hingga meleleh seluruhnya. Lalu, suhu campuran dicatat. Dibuat diagram kurva waktu terhadap suhu.
Thaw Melting Methods
Sampel dibekukan lalu dikonversi dari keadaan padat menjadi cair. Kerugian:
Tergantung pada pengamatan secara subjektif, oleh karena itu tidak dapat dikembangkan. Titik cair dan titik lebur dapat dicantumkan.
Studi Disolusi
Dilakukan pada suhu fisiologis dengan menggunakan peralatan disolusi jenis II USP. Profil disolusi dispersi padat atau tablet terkompresi yang terbuat dari dispersi padat ditentukan oleh perbandingan antara disolusi profil obat murni, campuran fisik dan dispersi padat juga memberikan solusi tentang tingkat disolusi.
Metode Mikroskopi
Dilakukan untuk mengetahui ukuran dan morfologi dispersi padat.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Kelebihan dan Kelemahan Dispersi Padat
Tabel 2. Kelebihan dan Kekurangan Dispersi Padat9
Kelebihan Kelemahan
Untuk mengurangi ukuran partikel. Metode persiapan mahal dan tidak praktis.
Untuk meningkatkan wettability.
Reproduktibilitas karakteristik secara fisikokimia.
Untuk meningkatkan porositas obat.
Kesulitan dalam memasukkan bentuk ke dalam perumusan dosis.
Untuk mengurangi struktur kristal obat dalam bentuk amorf.
Proses manufaktur skala-up.
Untuk meningkatkan dissolvability dalam air dari obat tidak larut dalam air pada bidang farmasi.
Stabilitas obat dan pembawa/carriers.
Untuk menutupi rasa zat obat.
Untuk mempersiapkan tablet oral dengan disintegrasi yang cepat.
Untuk memperoleh distribusi homogen dari sejumlah kecil obat-obatan dalam bentuk padatan.
Untuk menstabilkan obat-obatan yang tidak stabil.
Untuk mengeluarkan senyawa cair atau gas.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Untuk merumuskan dosis priming rilis yang cepat dalam bentuk dosis berkelanjutan rilis.
Untuk merumuskan dosis berkelanjutan rilis atau memperpanjang rilis rejimen obat-obatan yang larut menggunakan suatu pelarut.
Obat-Obat yang dibuat menggunakan Dispersi Padat dan Metodenya
Tabel 3. Beberapa Obat hasil Dispersi Padat beserta Metode Pembuatannya
Obat Metode Pembuatan
Glimepiride Metode Kneading.10
Aceclofenac Metode Evaporasi Pelarut.11 Itraconazole Metode Evaporasi Pelarut.12
Furosemid Metode Fusi.13
Glyburid Metode Kneading.14
Ketoprofen Metode Pelarutan.15
Paracetamol Metode Fusi dan Metode Fisika Gilingan Serbuk.16 Terbinafin Hidroklorida Metode Penggabungan Peleburan dan Pelarutan.17 Carvedilol Metode Evaporasi Pelarut.18
PEMBAHASAN
Dispersi padat merupakan teknik yang digunakan guna meningkatkan
bioavabilitas obat oral, dan merupakan dispersi satu atau lebih bahan aktif yang terdapat dalam matriks inert yang berguna
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
untuk meningkatkan kelarutan obat-obatan tertentu. Kelarutan rendah ini menyebabkan obat-obatan sulit dan lambat diabsorpsi di dalam tubuh.
Berikut penjabaran tentang berbagai metode preparasi yang digunakan dalam teknik dispersi padat:
a. Metode Kneading
Dalam metode ini, pembawa meresap ke dalam air dan berubah untuk penyisipan. Kemudian obat ditambahkan dan diremas untuk waktu tertentu.
Campuran yang telah diremas kemudian dikeringkan disaring jika diperlukan.19 b. Metode Fusi
Juga disebut juga dengan metode mencair atau peleburan. Dikarenakan dalam metode ini digunakan metode penggunaan kristal sebagai bahan awal.
Metode fusi atau peleburan pertama kali diperkenalkan oleh Sekiguchi pada tahun 1961. Obat-obat dibuat meleleh dalam pembawa & massa keringnya, ini diperoleh setelah pendinginan dan selanjutnya disaring. Sarana perantara yang digunakan
termasuk urea, mannitol, & PVP/VA-64.
Metode ini tidak efektif untuk obat-obatan yang termolabil.
c. Metode Evaporasi Pelarut
Pada metode ini, pelarut organik yang memiliki obat dan pembawa dalam bentuk terlarut, dipisahkan dan dievaporasi.
Langkah-langkah yang terlibat dalam metode adalah sebagai berikut: (1) Persiapan larutan yang mengandung pembawa dan obat, (2) penghilangan pelarut yang mengakibatkan pembentukan massa padat.
d. Spray Drying
Metode Spray Drying ini melakukan pensuspensian dari obat-obatan dan polimer ke dalam pelarut dan selanjutnya dikeringkan menjadi uap di dalam aliran udara panas untuk menghilangkan pelarut.
Penguapan berlangsung sangat cepat karena luas permukaan tetesan besar.
Hasilnya adalah obat-obatan berbentuk amorf namun kadang-kadang dapat mengkristal selama prosesnya masih berlangsung.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
e. Liofilisasi atau Pengeringan Beku Dalam metode Liofilisasi atau Pengeringan Beku, obat & pembawa dipisahkan dari pelarut dan dibekukan kemudian disublimasi untuk mendapatkan dispersi padat. Penyubliman dilakukan dengan tekanan di bawah 8-10 mmHg dan suhunya mencapai 75oC.
f. Hot Melt Extruction
Pada metode Hot Melt Extruction, serat diproduksi oleh cairan ketika dimasukkan ke dalam medan listrik. Serat- serat menjadi lebih keras setelah pendinginan, pengerasan kimia atau penguapan pelarut.
g. Supercritical Fluid Technology
Terdapat cairan superkritis, yaitu karbon dioksida yang mempunyai suhu kritis dan tekanan yang kritis pula. Teknik ini melibatkan pencampuran obat dengan carrier inert di dalam suatu pelarut untuk membentuk partikel Nozzle dengan karbon monoksida. Cairan superkritis lainnya adalah nitrat oksida, air, metanol, etanol, etana, propana, n-heksan dan amonia.8
Terdapat beberapa keuntungan dari dispersi padat. Keuntungan-keuntungannya dapat dikatakan banyak, namun terdapat pula keterbatasan/kelemahan dari teknik dispersi padat ini. Dispersi padat tidak secara luas digunakan dalam produk- produk komersial karena terdapat masalah dalam komponen kristalisasi dari mulai kedaaan tak berbentuk selama pengolahan ataupun penyimpanan.2
Klasifikasi dispersi padat dapat dibedakan berdasarkan susunan molekularnya dan berdasarkan pembawa yang digunakan. Pada gambar 1, dapat dilihat bahwa dispersi padat dikategorikan menjadi empat macam dispersi padat berdasarkan susunan molekularnya, yang pertama adalah Simple Eutentic Mixture, kemudian Solid Solutions, Glass Solutions dan Amorphous Precipitation in Crystalline. Simpel Eutentic Mixture terdiri dari dua senyawa yang benar-benar larut dalam keadaan cair (mencair) tetapi memperlihatkan miscibility yang terbatas dalam keadaan padat. Selanjutnya untuk
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Solid Solutions ini terbentuk ketika zat terlarut nonstoichiometrically dimasukkan ke dalam kisi-kisi kristal pelarut.20 Sedangkan Glass Solutions itu pembawanya amorf dan molekul zat terlarut tersebar secara molekuler di pembawa amorf. Glass solutions adalah homogen, sistem satu fase. Namun, karena viskositas glass solutions lebih tinggi dari pada liquid solutions, maka distribusi molekul zat terlarut pada pembawa mungkin menjadi tidak teratur. Dan yang terakhir adalah Amorphous Precipitation in Crystalline, ini merupakan dispersi padat yang memisahkan bentuk amorf dalam kristal-kristal.
Pada gambar 2., untuk pembawa kristalin (gula dan urea) merupakan pembawa generasi pertama; pembawa polimerik adalah pembawa generasi kedua;
serta surfaktan, polimer dan campuran surfaktan dan polimer merupakan pembawa generasi ketiga. Perbedaan dari ketiga generasi pembawa ini adalah jenis pembawa yang digunakannya.21
Untuk sub bab “Karakterisasi dan Evaluasi Dispersi Padat” terdapat beberapa metode yang disebutkan dan telah dijelaskan dengan penjelasan secara umum pada Tabel 1. Keempat metode evaluasinya adalah Metode Spektroskopi, Metode Thermal, Studi Disolusi dan Metode Mikroskopi. Keempat metode ini berbeda-beda dalam cara menentukan karakterisasi dan kristalin dari dispersi padat.
SIMPULAN
Dispersi padat merupakan suatu teknik yang ddefinisikan sebagai dispersi satu atau lebih bahan aktif dalam matriks inert yang berbentuk padatan. Teknik dispersi padat ini memiliki banyak keuntungan terutama bagi meningkatnya bioavabilitas dari obat oral yang daya larut airnya rendah. Beberapa obat yang telah sukses dibuat dengan teknik dispersi padat adalah Glimepiride, Aceclofenac, Itraconazole, Furosemid, Glyburid, Ketoprofen, Paracetamol, Terbinafin Hidroklorida dan Carvedilol.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
UCAPAN TERIMA KASIH
Review artikel ini disusun untuk memenuhi salah satu tugas mata kuliah Metode Penelitian, Semeter VI Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran. Dengan terselesainya review artikel ini, penulis mengucapkan terimakasih kepada Allah SWT yang selalu membimbing ke jalan yang lurus dan meridhoi terselesainya review ini. Juga terimakasih kepada Bapak Taofik Rusdiana, Ph.D., M.Si, Apt. selaku dosen pembimbing yang senantiasa memberikan motivasi, dukungan dan kesabarannya dalam membimbing.
Terimakasih juga penulis ucapkan kepada Ibu Prof. Dr. Ajeng Diantini, M.Si, Apt.
selaku Dekan Fakultas Farmasi Universitas Padjadjaran. Penulis mengucapkan terimakasih kepada Bapak Rizky Abdullah, Ph.D., Apt. selaku dosen mata kuliah Metode Penelitian. Terimakasih penulis ucapkan kepada kedua orang tua tercinta yang selalu dan tak pernah bosan untuk mendoakan dan memberikan motivasi
terbaik, serta tidak lupa terimakasih kepada dua rekan seperjuangan, Amita Putri Afini dan Yunike Karunia Putri yang telah memberikan doa dan motivasi untuk menyelesaikan review artikel ini.
KONFLIK KEPENTINGAN
Penulis tidak mempunyai potensi konflik kepentingan dengan penelitian, kepenulisan (authorship), dan atau publikasi artikel ini.
DAFTAR PUSTAKA
1. Budiman, A; Nurlatifah, E; Amin, S.
Enhancement of Solubility and Dissolution Rate of Glibenclamide by Cocrystal Approach with Solvent Drop Grinding Method. International Journal of Current Pharmaceutical Review and Research;2016; 7(5); 248-250
2. Chiou WL, Riegelman S.
Pharmaceutical application of solid dispersion. J Pharm Sci. 1971; 60:1281- 1302.
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
3. Serajuddin, A. T. Solid dispersion of poorly water-soluble drug: early promises, subsequent problems and recent breakthroughs. J. Pharm. Sci.
1961; 88, 1058-1066
4. Mittal Ankit, Yadav Manish, Choudhary Dinesh. Solid Dispersion: A Technique To Improve Solubility Of Poorly Water Soluble Drug. Indo American Journal of Pharmaceutical Research. 2014; 4(6): 2855-286.
5. Kalia Anupama, Poddar Mayur. Solid Dispersions: An Approach Towards Enhancing Dissolution Rate.
International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2011;3(4):9- 19.
6. Verma Surender, Rawat Aruna, Kaul Mahima, Saini Sapna. Solid Dispersion:
A Strategy for Solubility Enhancement.
International Journal of Pharmacy
&Technology. June-2011; 3(2):1062- 1099.
7. Ruchi Tiwari, Gaurav Tiwari, Birendra Srivastava2 and Awani K. Rai1
Pranveer Singh. Solid Dispersions: An Overview To Modify Bioavailability Of Poorly Water Soluble Drugs.
International Journal of PharmTech Research. 2009; Vol.1, No.4, pp 1338- 1349
8. Vidhya K.M, Saranya T.R, Sreelakshmy K.R, Aswathy S Nair, Sreeja C Nair.
Pharmaceutical Solid Dispersion Technology: A Promising Tool to Enhance Oral Bioavability. Int. Res J Pharm. App Sci., 2013; 3(5):214-218 9. Mogal S. A, Gurjar P. N, Yamgar D. S
and Kamod A.C.. Solid dispersion technique for improving solubility of some poorly soluble drugs. Scholars Research Library Der Pharmacia Lettre. 2012; 4 (5):1574 1586
10. Wagh V. T., Jagtap V.A., Shaikh T.J., Nandedkar S. Y. Formulation and Evaluation of Glimepiride Solid Dispersion Tablets for Their Solubility Enhancement. J Adv Sci Res. 2012;
3(4): 36-41
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
11. Jani Rupal, Jani Kaushal, Setty C.
Mallikarjuna, Patel Dipti. Preparation and Evaluation of Solid Dispersions of Aceclofenac. International Journal of Pharmaceutical Sciences and Drug Research. 2009; 1(1): 32-35.
12. Manoj Goyal dan Narendra Prajapati.
Preparation anda Characterization of Solid Dispersion of Itraconazole.
Journal of Pharmaceutical and Scientiific Innovation. Sept-Oct 2013;
23-28.
13. Rajanikant C. Patel, Rajesh A.
Keraliya, Madhabhai M. Patel, and Natvarlal M. Patel. Formulation of Furosemide Solid Dispersion with Micro Crystalline Cellulose for Achieve Rapid Dissolution. J Adv Pharm Technol Res. Apr-Jun 2010;
1(2): 180–189.
14. Shilpa Gupta dan M.S. Ranawat.
Effect of Hydrophilic Polymers on Solubility Enhancement of Oral Antidiabetic Agent By Solid Dispersion Technique. Asian Journal
of Biochemical and Pharmaceutical Research Issue. 2012; 2 (Vol. 2).
15. Nagar Gauri, Luhadiya Aditi, Agrawal Shikha, Dubey P. K. Solubility enhancement of a poorly aqueous soluble drug ketoprofen using solid dispersion technique. Der Pharmacia Sinica. 2011; 2 (4):67-73.
16. Akiladevi, D., Shanmugapandiyan, P., Jebasingh, D., Basak, Sachinandhan.
Preparation and Evaluation of Paracetamol by Solid Dispersion Technique. International Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. Jan 2011; Vol. 3 Issue 1, p188
17. K. Arun Prasad, N. Narayanan Preparation and Evaluation of solid dispersion of Terbinafine hydrochloride. International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research. 2011; 3: 130-134.
18. Y. Srinivasa Rao, L. Vijaya, TSNS.Varalakshmi, R. Chandana and KPR Chowdary. Formulation and
Printed : 1693–1424 Online : 2089-9157
Evaluation of Carvedilol Solid Dispersions for Dissolution Rate Enhancement. International Journal of Advances in Pharmacy, Biology and Chemistry. Oct- Dec, 2012; Vol. 1(4).
19. Ladan Akbarpour Nikghalb, Gurinder Singh, Gaurav Singh and Kimia Fazaeli Kahkeshan. Solid Dispersion:
Methods and Polymers to increase the solubility of poorly soluble drugs.
Journal of Applied Pharmaceutical Science. October 2012; Vol. 2 (10), pp.170-175.
20. Michael D. Moore and Peter L. D.
Wildfong. Aqueous Solubility Enhancement Through Engineering of Binary Solid Composites:
Pharmaceutical Applications. Journal of Pharmaceutical Innovation. March 2009; Volume 4, Issue 1, pp 36-49.
21. Nuroniah Nuri Lestari dan Diki Zaelani, S.Farm., Apt.. Kajian Pustaka Peningkatan Kelarutan Obat Sukar Larut Dalam Air dengan Dispersi Padat.
Sekolah Tinggi Farmasi Bandung.
2014.
