x ABSTRAK
KADAR PROLAKTIN PLASMA BERKORELASI POSITIF DENGAN DERAJAT KEPARAHAN AKNE VULGARIS
Akne vulgaris merupakan penyakit kulit yang ditandai dengan komedo, papul, pustul, nodul dan kista pada wajah, dada, punggung dan lengan atas. Hingga saat ini penyebab akne vulgaris masih belum dipahami sepenuhnya, namun diketahui bahwa patogenesisnya adalah multifaktorial. Prolaktin dan reseptornya didapatkan pada kelenjar pilosebasea dan dapat menstimulasi pembentukan sebum sehingga diduga berperan dalam patogenesis akne. Belum didapatkan penelitian yang menghubungkan antara prolaktin dengan derajat keparahan akne dengan jelas. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui korelasi antara kadar prolaktin plasma dengan derajat keparahan akne vulgaris.
Penelitian ini merupakan penelitian cross sectional analitik observasional. Pengambilan sampel menggunakan teknik consecutive sampling yang melibatkan 48 subjek akne vulgaris dan 30 subjek bukan akne vulgaris yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi. Dilakukan pemeriksaan derajat keparahan akne dan pengambilan darah vena sebagai bahan pemeriksaan kadar prolaktin plasma, kemudian diperiksa dengan metode enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
Pada penelitian ini didapatkan bahwa kadar prolaktin plasma pada subjek akne vulgaris lebih tinggi secara bermakna dibandingkan subjek bukan akne vulgaris (p<0,001). Berdasarkan uji Kruskal-Wallis didapatkan perbedaan yang bermakna antara kadar prolaktin pada akne vulgaris derajat ringan, sedang dan berat (p<0,001). Berdasarkan uji korelasi Spearman didapatkan adanya korelasi positif sedang (r = 0,525; p < 0,001) antara kadar prolaktin dengan derajat keparahan akne vulgaris.
Simpulan pada penelitian ini adalah terdapat korelasi positif antara kadar prolaktin plasma dengan derajat keparahan akne vulgaris. Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut mengenai prolaktin sebagai faktor risiko terjadinya akne vulgaris.
xi ABSTRACT
PLASMA PROLACTIN LEVELS ARE POSITIVELY CORRELATED WITH THE SEVERITY OF ACNE VULGARIS
Acne vulgaris is a common skin disorder that characterized by comedones, papules, pustules, nodules and cysts wirh predilection on face, chest, upper back and arms. The exact etiology of acne vulgaris are not fully understood, but its known to be multifactorial. Prolactin and its receptors are found at pilosebaceous glands and it can stimulate sebum production so it is thought to play a role in the pathogenesis of acne vulgaris. There is still not many research that correlate prolactin with the severity of acne vulgaris. This study aims to determine the correlation between plasma prolactin levels with acne vulgaris severity.
This was an observational analytic cross-sectional study. Sampling by means of consecutive sampling involved 48 acne vulgaris subjects and 30 subjects without acne vulgaris that met inclusion and exclusion criteria. We performed examination to assess acne severity and blood sample was taken to check the plasma prolactin level that processed using enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method.
This study showed that plasma prolactin levels on acne vulgaris subjects were significantly higher than those without acne vulgaris subjects (p<0,001). Kruskal-Wallis test showed that plasma prolactin levels were significantly different between mild, moderate and severe acne vulgaris (p<0,001). Spearman correlation test showed moderate positive correlation (r = 0,525; p < 0,001) between plasma prolactin levels and the severity of acne vulgaris.
The conclusion of this study is there was positive correlation between plasma prolactin levels and acne vulgaris severity. It still need further investigation regarding prolactin as a risk factor for acne vulgaris.
xii
DAFTAR ISI
Halaman
SAMPUL DALAM ... ... i
PRASYARAT GELAR ... ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ... iii
LEMBAR PENETAPAN PENGUJI ... iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT... v
UCAPAN TERIMA KASIH ... vi
ABSTRAK ... ... x
ABSTRACT ... ... xi
DAFTAR ISI ... xii
DAFTAR GAMBAR ... xvii
DAFTAR TABEL ... xviii
DAFTAR LAMPIRAN ... xix
DAFTAR SINGKATAN ... xx BAB I PENDAHULUAN ... 1 1.1 Latar Belakang... 1 1.2 Rumusan Masalah ... 4 1.3 Tujuan Penelitian ... 4 1.3.1 Tujuan Umum ... 4 1.3.2 Tujuan Khusus ... 4 1.4 Manfaat Penelitian... 5
xiii
1.4.1 Manfaat Teoritis ... 5
1.4.2 Manfaat Praktis ... 5
1.4.2.1 Manfaat untuk Klinisi ... 5
1.4.2.2 Manfaat untuk Penderita ... 5
BAB II KAJIAN PUSTAKA ... 6
2.1 Akne Vulgaris ... 6
2.1.1 Definisi ... 6
2.1.2 Epidemiologi ... 6
2.1.3 Faktor Risiko dan Patogenesis... 7
2.1.3.1 Hiperproliferasi Epidermis Folikuler ... 8
2.1.3.2 Peningkatan Produksi Sebum... 10
2.1.3.3 Bakteri Propionibacterium acnes ... 11
2.1.3.4 Inflamasi... 11
2.1.4 Manifestasi Klinis ... 12
2.1.5 Diagnosis dan Klasifikasi Akne ... 13
2.1.6 Penatalaksanaan ... 14
2.1.7 Komplikasi ... 16
2.2 Prolaktin ... 16
2.2.1 Sekresi, Ekspresi dan Regulasi Prolaktin ... 18
2.2.2 Prolaktin dan Sekresi Androgen ... 20
2.2.3 Fungsi Prolaktin ... 21
2.2.4 Peran Prolaktin pada Fisiologi Kulit ... 22
xiv 2.2.4.2 Fibroblas... 25 2.2.4.3 Sel Endotel ... 26 2.2.4.4 Kelenjar Sebasea ... 26 2.2.4.5 Kelenjar Keringat ... 27 2.2.4.6 Folikel Rambut ... 28
2.2.4.7 Respon Imun Kulit ... 29
2.3 Peran Prolaktin pada Patogenesis Akne Vulgaris ... 31
BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ... 34
3.1 Kerangka Berpikir ... 34
3.2 Konsep Penelitian ... 36
3.3 Hipotesis Penelitian ... 37
BAB IV METODE PENELITIAN ... 38
4.1 Rancangan Penelitian ... 38
4.2 Lokasi dan Waktu Penelitian ... 38
4.3 Penentuan Sumber Data ... 39
4.3.1 Populasi Target ... 39 4.3.2 Populasi Terjangkau ... 39 4.3.3 Sampel Penelitian ... 39 4.3.3.1 Kriteria Inklusi ... 39 4.3.3.2 Kriteria Eksklusi ... 40 4.3.4 Besar Sampel ... 40 4.4 Variabel Penelitian ... 41
xv
4.4.1 Klasifikasi dan Identifikasi Variabel ... 41
4.4.2 Definisi Operasional variabel ... 42
4.5 Bahan Penelitian ... 44 4.6 Instrumen Penelitian ... 45 4.6.1 Alat - alat ... 45 4.6.2 Reagen ... 45 4.7 Prosedur Penelitian ... 46 4.7.1 Alur penelitian ... 46 4.7.2 Pengambilan Data ... 48 4.7.2.1 Pengambilan Spesimen ... 48
4.7.2.2 Pemeriksaan Kadar Prolaktin Plasma ... 48
4.8 Analisis Data ... 50
4.9 Etika Penelitian ... 51
BAB V HASIL PENELITIAN ... 52
5.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 52
5.2 Uji Normalitas Data ... 54
5.3 Perbandingan Kadar Prolaktin antara Subjek Akne Vulgaris dengan Bukan Akne Vulgaris ... 54
5.4 Perbandingan Kadar Prolaktin antara Akne Vulgaris Derajat Ringan, Derajat Sedang, Derajat Berat ... 56
5.5 Korelasi Kadar Prolaktin dengan Derajat Keparahan Akne Vulgaris ... 58 5.6 Analisis Regresi Linier Hubungan Kadar Prolaktin dengan
xvi
Derajat Keparahan Akne Vulgaris ... 59
BAB VI PEMBAHASAN ... 60
6.1 Karakteristik Subjek Penelitian ... 60
6.2 Perbandingan Kadar Prolaktin Plasma antara Subjek Akne Vulgaris dengan Bukan Akne Vulgaris ... 64
6.3 Perbandingan Kadar Prolaktin Plasma antara Akne Vulgaris Derajat Ringan, Derajat Sedang, Derajat Berat ... 65
6.4 Korelasi Kadar Prolaktin dengan Derajat Keparahan Akne Vulgaris ... 66
BAB VII SIMPULAN DAN SARAN ... 70
7.1 Simpulan ... 70
7.2 Saran ... 70
DAFTAR PUSTAKA ... 72
xvii
DAFTAR GAMBAR
Halaman
Gambar 2.1 Patogenesis Terjadinya Akne Vulgaris ... 7
Gambar 2.2 Pengaturan Prolaktin Hipofisis ... 19
Gambar 2.3 Peran Prolaktin pada Kulit ... 24
Gambar 2.4 Fungsi Prolaktin pada Biologi dan Patologi Kulit ... 24
Gambar 2.5 Skema Hipotesis Peran Prolaktin pada Patogenesis Akne Vulgaris ... 33
Gambar 3.1 Bagan Kerangka Konsep Penelitian ... 36
Gambar 4.1 Rancangan Penelitian Cross Sectional ... 38
Gambar 4.2 Bagan Hubungan antar Variabel Penelitian ... 42
Gambar 4.3 Alur Penelitian ... 47
Gambar 5.1 Box Plot Perbandingan Kadar Prolaktin antara Subjek Akne Vulgaris dengan Bukan Akne Vulgaris ... 56
Gambar 5.2 Box Plot Perbandingan Kadar Prolaktin pada Akne Vulgaris Derajat Ringan, Sedang dan Berat ... 58
xviii
DAFTAR TABEL
Halaman
Tabel 2.1 Hormon yang Berperan dalam Patogenesis Akne Vulgaris ... 9
Tabel 2.2 Klasifikasi ASEAN Grading Lehmann 2003 ... 14
Tabel 2.3 Fungsi Prolaktin dan Hubungannya dengan Kulit ... 23
Tabel 2.4 Fungsi Prolaktin Sebagai Sitokin Imunomodulator ... 30
Tabel 5.1 Gambaran Karakteristik Subjek Penelitian pada Kelompok Akne Vulgaris dan Bukan Akne Vulgaris ... 52
Tabel 5.2 Gambaran Kadar Prolaktin Plasma Subjek Akne Vulgaris pada Kelompok Laki-laki dan Perempuan ... 53
Tabel 5.3 Uji Normalitas Data ... 54
Tabel 5.4 Perbandingan Kadar Prolaktin Plasma antara Subjek Akne Vulgaris dengan Bukan Akne Vulgaris ... 55
Tabel 5.5 Perbandingan Kadar Prolaktin pada Akne Vulgaris Derajat Ringan, Sedang dan Berat ... 57
Tabel 5.6 Hasil Analisis Korelasi antara Kadar Prolaktin dengan Derajat keparahan Akne Vulgaris... 58
Tabel 5.7 Hasil Analisis Regresi Linier Hubungan Kadar Prolaktin dengan Derajat keparahan Akne Vulgaris... 59
xix
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman
Lampiran 1 Ethical Clearance ... 84
Lampiran 2 Surat Ijin Penelitian ... 85
Lampiran 3 Penjelasan Penelitian ... 86
Lampiran 4 Formulir Persetujuan Ikut Serta Dalam Penelitian ... 89
Lampiran 5 Kuesioner Penelitian ... 90
Lampiran 6 Data Subjek Penelitian ... 94
Lampiran 7 Hasil Analisis Data ... 97
xx
DAFTAR SINGKATAN
3β-HSD : 3β-hydroxysteroid dehydrogenase
5-HT : serotonin
Ach : asetikolin
ACTH : adrenocorticotropic hormone
ANG : angiotensin
ANP : atrial natriuretic peptide
BOM : bombesin-like peptide
CCK : cholecystokinin
CD : cluster of differentiation
CNS : central nervous system
CT : kalsitonin
CXCL : kemokin CXC ligan
DA : dopamin
DHT : dihidrotestosteron
DHEA : dehidroepiandrosteron
EGF : epidermal growth factor
Est atau E2 : estrogen
FGF : fibroblast growth factor
FSH : follicle stimulating hormone
GABA : γ-aminobutyric acid
xxi
GH : growth hormone
GM-CSF : granulocyte macrophage-colony stimulating factor
GnRH : gonadotropin-releasing hormone
H : histamin
HPG axis : hipothalamus – pituitari – gonadal axis
IFN : interferon
IGF : insulin-like growth factor
IL : interleukin
IRF : interferon regulatory factor
IQR : interquartile range
JAK : Janus kinase
kDa : kilodalton
L : laktotrof
LH : luteinizing hormone
MAC : makrofag
MSH : melanocyte stimulating hormone
NF-κβ : nuclear factor-κβ
NK : natural killer cell
NO : nitric oxide
NPY : neuropeptida Y
NT : neurotensin
OAINS : obat anti inflamasi non steroid
xxii
PACAP : pituitary adenylate cyclase-activating peptide
PC : pituitary cell
PCOS : polycystic ovarian syndrome
PIH : prolactin inhibiting hormone
PRH : prolactin releasing hormone
PRL : prolaktin
PRLR : prolactin receptor
SD : standar deviasi
SHBG : sex hormone-binding globulin
SST : somatostatin
STAT5 : signal transducer and activator of transcription 5
T : testosteron
TGF-β : transforming growth factor-β
TIDA : tuberoinfundibular dopaminergic system
TLR : Toll-like receptor
TNF-α : tumor necrosis factor α
TRF : thytrotropin-releasing factor
TRH : thyrotropin-releasing hormone
TSH : thyroid stimulating hormone
UPT : unit pelayanan teknis
VEGF : vascular endothelial growth factor
VIP : vasoactive intestinal peptide
1 BAB I PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Akne vulgaris merupakan penyakit kulit yang diakibatkan peradangan folikel pilosebasea yang ditandai dengan komedo, papul, pustul, nodul dan kista pada daerah predileksi di wajah, dada, punggung dan lengan atas. Penyakit ini merupakan kondisi yang sering ditemukan dan bersifat kronis dan berulang. Akne vulgaris bukan merupakan kondisi kesehatan yang serius dan dapat sembuh sendiri, namun memiliki dampak yang luas seperti rasa tidak nyaman, kurangnya rasa percaya diri, menimbulkan jaringan parut, stres emosional dan psikososial, ansietas, gangguan mood bahkan depresi dan bunuh diri.
Hampir semua orang mengalami akne vulgaris setidaknya satu kali dalam hidup mereka dimana 85% terjadi dalam dekade kedua kehidupan. The Global
Burden of Disease Project memperkirakan prevalensi akne sekitar 94% dan
merupakan penyakit ke-8 tersering ditemukan di seluruh dunia (Tan, 2015). Didapatkan puncak insiden akne terjadi menjelang fase remaja akhir dan semakin berkurang seiring bertambahnya usia. Prevalensi akne akan menurun secara signifikan setelah usia 45 tahun. (Tan, 2015; Paller dan Mancini, 2006). Akne vulgaris dapat terjadi pada laki-laki maupun perempuan dimana pada beberapa studi didapatkan prevalensi pada perempuan lebih tinggi dibandingkan pada laki-laki pada seluruh rentang usia (Lynn, 2016; Collier dkk., 2007). Berdasarkan studi retrospektif periode tahun 2013 hingga 2015 didapatkan 14,1% pasien akne
2
vulgaris yang berkunjung ke Poliklinik Kulit dan Kelamin RSUP Sanglah dimana 71,5% diantaranya adalah perempuan (Dewi dkk., 2016).
Penyebab akne vulgaris masih belum dipahami sepenuhnya, namun diketahui bahwa patogenesis akne vulgaris adalah multifaktorial (Zaenglein dkk., 2012). Empat faktor yang telah diidentifikasi berkontribusi dalam patogenesis akne yaitu hiperproliferasi epidermis folikuler, produksi sebum yang berlebih, bakteri Propionibacterium acnes (P. acnes) dan inflamasi. Akne vulgaris terjadi akibat perubahan pada unit pilosebasea, ketidakseimbangan antara produksi dan kapasitas sekresi sebum sehingga menyebabkan penyumbatan pada folikel rambut. (Thiboutot dkk., 2009; Baumann dkk., 2009).
Terdapat hipotesis bahwa prolaktin dapat memodulasi kelenjar sebasea dan mungkin terlibat dalam patogenesis akne. Prolaktin merupakan suatu hormon yang terutama dihasilkan oleh hipofisis anterior, meskipun dapat juga dihasilkan pada lokasi di luar hipofisis seperti kulit. Berdasarkan berbagai penelitian, kadar prolaktin normal dalam plasma bervariasi di antara wanita yang tidak hamil (10-25 ng/mL), wanita hamil (150-200 ng/mL), wanita menyusui (300 ng/mL), dan pria (5-10 ng/mL) (Foitzik dkk., 2009). Prolaktin dan reseptor prolaktin didapatkan pada kelenjar pilosebasea dan prolaktin diduga dapat menstimulasi pembentukan sebum. (Paus, 1991; Langan dkk., 2010). Selain itu, peningkatan prolaktin dapat menyebabkan peningkatan sekresi androgen melalui
hipotalamic-pituitary-gonadal axis (Freeman dkk, 2000; Elsaie, 2016). Kulit merupakan
jaringan target tipikal untuk androgen yang menstimulasi banyak proses metabolisme dalam endotelium kelenjar sebasea. Meningkatnya produksi
3
androgen akan meningkatkan proses komedogenik melalui hiperproliferasi dan diferensiasi sebosit serta menyebabkan peningkatan produksi sebum (Rahman dkk., 2012; Cibula dkk., 2000).
Tidak ada penelitian yang menghubungkan prolaktin dengan patogenesis akne vulgaris secara jelas. Sejumlah penelitian menunjukkan terdapat peningkatan kadar prolaktin pada pasien akne vulgaris dibandingkan dengan kadar prolaktin normal. Penelitian oleh Darley dkk. (1982) melaporkan terdapat peningkatan kadar prolaktin pada 45% pasien dengan akne vulgaris persisten (Darley dkk., 1982). Pada penelitian oleh Timpatanapong dan Rojanasakul (1997) didapatkan peningkatan prolaktin pada pasien akne vulgaris dibandingkan dengan kontrol dan didapatkan korelasi positif antara kadar prolaktin plasma dan derajat keparahan akne vulgaris (Timpatanapong dan Rojanasakul, 1997). Pada penelitian oleh Zhang, dkk. (1999) tidak ditemukan perbedaan yang signifikan pada kadar prolaktin antara pasien dan kontrol serta tidak ditemukan korelasi antara kadar prolaktin dengan derajat keparahan akne vulgaris (Zhang dkk., 1999).
Oleh karena adanya beberapa penelitian yang kontroversial, maka dilakukan penelitian ini untuk mengetahui hubungan antara kadar prolaktin dalam plasma darah dengan derajat keparahan akne pada penderita akne vulgaris yang berkunjung ke Rumah Sakit Umum Pusat (RSUP) Sanglah Denpasar.
4
1.2 Rumusan Masalah
1. Apakah kadar prolaktin plasma pada penderita akne vulgaris lebih tinggi dibandingkan dengan subjek bukan penderita akne vulgaris? 2. Apakah terdapat perbedaan kadar prolaktin plasma pada pasien akne
vulgaris derajat ringan, sedang dan berat?
3. Apakah terdapat korelasi positif antara kadar prolaktin plasma dengan derajat keparahan akne pada penderita akne vulgaris?
1.3 Tujuan Penelitian 1.3.1 Tujuan umum
Untuk membuktikan adanya hubungan antara kadar prolaktin plasma dengan derajat keparahan akne pada penderita akne vulgaris.
1.3.2 Tujuan khusus
1. Untuk membuktikan bahwa kadar prolaktin plasma pada penderita akne vulgaris lebih tinggi dibandingkan dengan subjek bukan penderita akne vulgaris.
2. Untuk membuktikan bahwa terdapat perbedaan kadar prolaktin plasma pada pasien akne vulgaris derajat ringan, sedang dan berat.
3. Untuk membuktikan adanya korelasi positif antara kadar prolaktin plasma dengan derajat keparahan akne pada penderita akne vulgaris.
5
1.4 Manfaat Penelitian 1.4.1 Manfaat teoritis
Menambah wawasan keilmuan dan pemahaman tentang hubungan antara kadar prolaktin plasma dengan penyakit akne vulgaris yang dihubungkan dengan derajat keparahan akne vulgaris.
1.4.2 Manfaat praktis 1.4.2.1 Manfaat untuk klinisi
Hasil penelitian ini dapat digunakan sebagai dasar pertimbangan untuk penelitian selanjutnya mengenai prolaktin sebagai faktor risiko terjadinya penyakit akne vulgaris dan penelitian tentang hubungan antara kadar prolaktin dengan produksi sebum.
1.4.2.2 Manfaat untuk penderita
Dengan mengetahui korelasi kadar prolaktin plasma dengan derajat keparahan akne vulgaris, maka dapat diberikan konseling, informasi dan edukasi kepada penderita akne vulgaris mengenai pemberian suplementasi zinc dan vitamin B6 untuk membantu menurunkan kadar prolaktin, terutama pada akne yang persisten dan tidak berespon terhadap pengobatan konvensional.
