Kata Kunci : Regresi Hazard Aditif, Waktu Tunggu, Kejadian Berulang, Cause specific

(1)

Model Regresi

Hazard

Aditif

untuk Waktu Tunggu Kejadian Berulang dengan

Cause Specific

Hayuning Puji Lestari1, Lienda Noviyanti2, Gatot R. Setyanto3 Universitas Padjadjaran

Program Pendidikan Magister Program Studi Statistika Terapan, Konsentrasi Statistika Sosial Email :1ayu.hayuning@gmail.com,2lienda.noviyanti@gmail.com,3g_riwi@yahoo.co.id

Abstrak. Penelitian ini mengkaji mengenai pemodelan aditif Hazard pada data kekambuhan (recurrent) dari pasien penderita stroke berulang dengan melibatkan cause specific. Waktu ketahanan hidup pasien yang digunakan adalah waktu tunggu (gap time) antar kejadian. Tujuan analisis adalah untuk menaksir parameter koefisien regresi model yaitu besar pengaruh kovariat dengan cause specific untuk setiap interval kejadian berulang. Model yang digunakan adalah aditif Hazard dimana merupakan perluasan dari modelCox yang dikembangkan oleh Lin & Ying (1995). Pada modelHazard aditif Lin & Ying, koefisien regresi bersifat konstan, nilainya tidak bergantung pada waktu, sehingga dapat dicari langsung dan memiliki kemudahan dalam hal interpretasi pengaruh dari masing-masing variabel. Penaksiran parameter model dilakukan dengan menyerupai

maximum partial likelihood pada regresi Cox. Estimasi dari koefisien regresi dapat diperoleh dari persamaan score yang didapat dengan meniru score equation model Cox. Score equationmodelCoxmerupakan turunan dari logpartial likelihood-nya.

Kata Kunci : RegresiHazardAditif, Waktu Tunggu, Kejadian Berulang,Cause specific

1. Pendahuluan

Analisis waktu antar kejadian sering digunakan untuk menghubungkan faktor risiko dengan peristiwa-peristiwa klinis, contohnya peristiwa kambuh. Kejadian berulang termasuk ke dalam

multivariat failure event, karena adanya korelasi antara waktu berulang. Untuk itu, jika ingin memodelkan hubungan event yang terjadi dengan faktor risiko, tidak bisa dilakukan dengan regresi linier biasa saja melainkan dengan analisis survival. Dalam pemilihan model, perlu memperhatikan hal-hal berikut : (1) Apakah data mencakup pengamatan tersensor atau tidak, (2) Bentuk distribusi waktu survival apakah bersifat parametrik atau nonparametrik, (3) Apakah faktor risiko yang mendapat perhatian univariat atau multivariat.

Masalah pertama adalah adanya data tersensor. Data tersensor adalah data yang tidak pasti kapan terjadi suatu event. Adanya observasi yang tidak lengkap itulah yang mengakibatkan analisis regresi linier biasa tidak bisa digunakan. Masalah kedua adalah mengenai bentuk distribusi dari waktu survival. Jika distribusi waktu survival didasarkan pada pengetahuan dan asumsi tertentu tentang distribusi populasinya, maka waktu survival tersebut termasuk dalam fungsi parametrik (Lawless, 1982). Berkaitan dengan hal tersebut, dalam penelitian ini diketahui distribusinya tidak diketahui, maka waktu survivalbukan merupakan fungsi parametrik. Analisis yang dipakai adalah Cox Proportional Hazard. Masalah ketiga adalah apakah faktor risiko mendapat perhatian univariat atau multivariat. Pada kasus data recurrent, faktor risiko yang diamati saling bergantung setiap antar kejadian, sehingga termasuk dalam data multivariat failure. Data multivariat failure tidak dapat dianalisis menggunakan regresi linier biasa karena adanya korelasi antar waktu kegagalanrecurrent.

Dalam perkembangan ilmu biomedis, adanya multivariat failuretersebut membuat beberapa peneliti untuk menggunakan alternatif metode lain, dimana mempelajari perluasan dari Cox Proportional Hazard, salah satunya dengan model aditif Hazard. Dalam Model Cox

(2)

Proportional Hazard, hanya dapat memberikan pemahaman tentang hubungan penyebab penyakit, sedangkan model Hazard aditif ini lebih berguna untuk perencanaan kesehatan masyarakat dan pencegahan. Hal tersebut dikarenakan Cox Proportional Hazard lebih fokus padaHazard ratio, sedangkan aditifHazard fokus pada estimasi dari koefisien regresi, sehingga apabila risiko penyakit menjadi perhatian utama maka model aditif Hazard lebih cocok. Model aditif yang dikenalkan ada dua, yang pertama dikenalkan oleh Aalen, dimana koefisien regresi adalah fungsi yang nilainya berubah setiap waktu. Model aditif kedua dikenalkan oleh Lin & Ying dimana koefisien regresinya adalah fungsi yang nilainya konstan (Azizah, 2013). Pada regresi hazard Aalen, koefisien regresi tidak dapat dicari langsung, sedangkan kelebihan dari regresi hazard Lin & Ying adalah estimasi koefisien regresinya dapat dicari langsung dengan menggunakan metodemaximum likelihoodseperti pada modelCox, sehingga lebih mudah dalam mengintepretasikannya.

Seringnya penyakit yang timbul dikarenakan tidak hanya satu penyebab saja melainkan banyak penyebab, terutama pada penyakit kronis, sehingga perlu mencari akar penyebab penyakit. Hal tersebut menarik karena terdapat interaksi antar faktor-faktor yang nantinya dapat memiliki dampak yang tak terduga. Inilah mengapa penelitian ini dinamakan multivariat

survival. Tujuan untuk mempelajari teknik ini adalah agar lebih memahami bahwa perubahan penyebab penyakit seringnya akan menghasilkan perubahan dalam risiko juga, untuk itu perlu upaya dalam mengendalikan faktor risiko dengan mengetahui faktor risiko yang dapat memicu timbulnya serangan stroke berulang. Faktor risiko inilah yang akan dianalisis menggunakan

cause specifik, yaitu penyebab khusus yang mengakibatkan serangan stroke berulang. Di dalam kasus penelitian ini, penyebab terjadinya stroke berulang adalah adanya beberapa penyakit, seperti kelainan jantung, infeksi paru-paru dan dislipidemia.

Atas dasar inilah penulis ingin membahas kajian tentang pemodelan regresiHazardaditif Lin & Ying untuk waktu tunggu kejadian berulang dengancause specific.

2. Model RegresiHazardAditif

Model aditif yang dikenalkan oleh Lin & Ying (1995) dimana mengganti _i

 

t dengan i. Untuk mengestimasi model ini berdasarkan pada persamaan estimasi yang diperoleh dari persamaan skor. Metode yang digunakan menyerupai maximum partial likelihood pada regresi Cox. Menurut penelitian Rahma (2013), Hazard aditif model Lin & Ying memiliki kelebihan dibandingkan dengan model Aalen, dikarenakan koefisen regresinya dapat diestimasi secara langsung sehingga lebih mudah dalam mengintepretasikannya. Berbeda dengan Hazard aditif model Aalen, koefisien regresi tidak dapat dicari secara langsung. Berikut akan dibahas sedikit tentang ModelHazardAditif Lin dan Ying.

Model Hazard Aditif Lin dan Ying yang koefisien regresinya konstan dengan laju Hazard

bersyarat pada individujdengan vector kovariat Z_ij

 

t , yaitu :

 

0

 

₁

 

p

j _i i ij

t Z t t Z t

_  _  



_  , (1)

dengan i = parameter tidak diketahui, dengan i1,...,p.

 

0 t

(3)

Jika proses counting N_j

 

t didefinisikan sebagai kumpulan individu sebanyak n dengan individu ke-j dicatat sebagai event yang terjadi sampai waktu t, maka fungsi intensitas untuk

 

j N t diberikan :

 



 

'

 



0 0 ; j j j j Y t d t Z Y t d t  Z t dt (2)

dengan Y tj

 

bernilai 1 jika individujberisiko pada waktut, sebaliknya Y tj

 

bernilai 0 jika individujtidak berisiko pada waktut.

Misalkan N t

 

sebuah prosesCounting dan Kumulatifbaseline Hazarddidefinisikan oleh :

 

0 0 0 t t  u du  



. Jika diketahui

 

₀

 

0 t

N t 



 u du adalah suatu proses Martingale, maka

 

0 t

 disebut intensitas dari N t

 

. Dari proses Counting dan proses intensitas tersebut, dapat dibentuk proses Martingale, yaitu M t

 

N t

 

 

 

t . Proses Martingale mempunyai sifat ekspektasi selisih dari proses tersebut bila diberikan informasi sampai sesaat sebelum t, sama dengan nol atau E dM t



 

F_t



0. (Aalen, 2008).

Fungsi kumulatif Hazard ₀

 

t dapat diestimasi sebagai berikut dengan menggunakan

maksimum likelihood:

 



 



 

' 1 0 ₀ 1 ˆ ˆ n t j j j j n j j dN u Y u Z u du t Y u      

_



(3)

Fungsi skorpartial likelihooduntuk mengestimasi ₀ adalah :

 



 

'

 



0 0 1 ˆ _, n t j j j j j U  Z t dN t Y t d  t Y t Z t dt  



  

 



 





 

'

 



0 1 n j j j j j U   Z t Z t dN t Y t Z t dt  



  (4)

Dengan Z t

 

yang merupakan rata-rata dari kovariat pada waktut, yaitu :

 

1 1 n j j j n j j Z Y t Z t Y t   



Hasil estimasinya adalah :

   



 





 



 

1 2 1 ₀ 1 ₀ ˆ n n i i i i i i Y t Z t Z t dt Z t Z t dN t            _  _{ }  _ 





 





 (5)

3. Model RegresiHazardAditif untuk Kejadian Berulang

Diberikan sebanyaknindividu



j1,...,n



dan setiap individu mengalami kejadian berulang sebanyakKdengan



k1, 2...,K



, kemudian Y_jk

 

t diketahui sebagai indikator apakah individu ke-j berisiko pada waktu t . Jika diketahui sampel



Tjk,Zjk



, dengan Tjk merupakan waktu

(4)

individu ke-j mengalami kejadian berulang ke-k atau tersensor kanan dan Z_jk=



Z₁jk,...,ZpnK



adalah vektor kovariat fixed dengan ukuran p, maka dengan mengikuti persamaan (2.20), akan diketahui modelHazardAditif Lin dan Ying untuk kejadian berulang, yaitu :

 

0

 

1 p jk k i ijk i t Z t t Z t      _{ }   



, (6)

dengan i = koefisien regresi, dengan ukuran i1,...,p.

 

0k t

 = fungsibaselineuntuk kejadian ke-k

3.1 EstimasiBaseline Hazard

Untuk mencari estimasi koefisien regresinya, perlu dicari terlebih dahulu estimasi untuk fungsi baseline Hazard kumulatifnya. Estimator ini dapat dicari menggunakan teori proses

Counting. ProsesCounting N t

 

M t

 

 

 

t dapat dijabarkan sebagai berikut :

 

'

 

0 0 t jk jk jk jk jk jk N t M t 



Y u _ u  Z u _dt , (7) dengan M_jk

 

t merupakanMartingale. (Klein & Moeschberger, 2003)

Estimator dari fungsi regresi Hazard Aditif kumulatif dapat diperoleh dari penjabaran prosescountingyaitu dengan menurunkan persamaan (3.2) menjadi :

 



 



 

'

 



0 1 1 1 n n n jk jk jk jk jk jk j j j dN t dM t Y t  t  Z t dt      



Setelah diturunkan, kemudian persamaaan tersebut diintegralkan agar didapat

 

0 1 0 t _n jk j u du  





, sebagai berikut :

 



 



 



 

' 1 1 0 1 0 0 ₁ 0 ₁ n n t _n t t jk jk jk jk jk j j jk n n j _jk _jk j j dN u Y u Z u du dM u u du Y u Y u         _    









_



_

, dengan

 

1 0 ₁ n t jk j n jk j dM u Y u  



 

merupakan komplemenerror, di mana E dM



jk

 

t



0 akan dapat

diperoleh estimasi dari ₀

 

₀

 

0 t jk u du k u   



sebagai berikut :

 



 



 

' 1 0 0 ₁ ˆ n t jk jk jk jk j k n jk j dN u Y u Z u du t Y u     _     





(8)

(Klein & Moeschberger, 2003) Estimasi fungsi Hazard akan disubstitusikan pada persamaan skor yang akan diperoleh pada langkah berikutnya.

3.2 Estimasi Koefisien Regresi

Untuk mengestimasi koefisien regresi, Lin dan Ying meniru persamaan skor dari model regresi Cox, dengan mengganti fungsi Hazard pada persamaan skor yang diperoleh dari

(5)

penurunan logpartial likelihood-nya. Langkah-langkah mencari persamaan skor model Cox

adalah sebagai berikut.

Diketahui K sebagai banyaknya event



k1, 2,...,K



, Partial Likelihood dari model regresiCoxadalah :

 



 



 



 



  ' ' 1 1 0 1 exp exp jk dN t K n jk jk n k j t _jk _jk j Y t Z t L Y t Z t        _         

 

_

(9)

Akan dicari logaritma daripartial likelihoodpada persamaan (9) didapat sebagai berikut :

 



 



 



 



  ' ' 1 1 0 1 exp log log exp jk dN t K n jk jk n k j t _jk _jk j Y t Z t L Y t Z t          _ _   _ _    _ _   _ _   

 

_

 

'

 



 



'

 





 

1 1 1 0

log log exp

K n n jk jk jk jk jk k j Y t  Z t j Y t  Z t dN t       

 



_  



_ (10)

Untuk mendapatkan persamaan skor model Cox dengan kejadian berulang K, dapat diperoleh dengan menurunkan logL

 

 terhadap , sebagai berikut :

 

logL

 

U      

 



   



 





 



 



' 1 1 0 1 ' 1 exp exp K n jk jk jk jk jk k i n jk i n jk jk i Z t dN t Z t Y t Z t dN t Y t Z t          _    

  



(11) dengan,

 

1



_'

 



0

 

1 ˆ _, exp n jk i k n jk jk i dN t d t Y t Z t      



(12)

Persamaan (12) adalah estimator Breslow untuk baseline Hazard pada model Cox. Jika

 

0

ˆ _,

k

d t  pada persamaan (12) disubstitusikan ke dalam persamaan (11), maka akan diperoleh persamaan skor model regresiCoxsebagai berikut :

 

   



 



 



 



' 1 1 0 1 ' 1 exp exp K n jk jk jk jk jk k j n jk j n jk jk j U Z t dN t Z t Y t Z t dN t Y u Z t           _     

  



 

   



 



 



'



0 1 1 0 ˆ exp , K n jk jk jk jk jk k k j Z t dN t Z t Y t  Z t d t     

  

 

 



 



'

 



 



0 1 1 0 ˆ exp , K n jk jk jk jk k k j Z t dN t Y t  Z t d t     

  

  (13)

(6)

Seperti yang dijelaskan sebelumnya, bahwa Lin & Ying meniru persamaan skor U

 



di atas dengan cara mengganti fungsi Hazard Cox



exp



'Z_jk

 

t



dˆ₀_k

 

t,



dengan fungsiHazardAditif Lin & Ying



dˆ₀_k

 

t 'Z_jk

 

t dt



sesuai persamaan (2.21) didapat :

 



 

'

 



0 1 1 0 ˆ K n jk jk jk k jk k j U  Z t dN t Y t d t  Z t dt      

  

_    _ .

 

'

 

0 1 1 0 ˆ K n jk jk jk k jk jk k j Z t dN t Y t d t Y t  Z t dt      

  

_    _, (14)

dengan  sebagai koefisien regresi yang akan diestimasi.

Diketahui bahwa ˆ0k

 

t dapat dilakukan penjabaran untuk memperoleh persamaan skor model Hazard Aditif Lin & Ying dengan mensubstitusikan ˆ₀_k

 

t , sehingga diperoleh persamaan sebagai berikut :

 

   

 

1 ' 1 1 0 ₁ n jk jk K n j jk n jk jk jk k j jk j Z t Y t U Z t dN t Y t Z t dt Y t           _{ } _   _  _    



  

_

(15) dengan Zjk

 

t

   

 

1 1 n jk jk j n jk j Z t Y t Y t   



Estimasi dari koefisien regresiߚመ, diperoleh dengan menyelesaikan persamaanU

 

 0 sebagai syarat perlu untuk memaksimumkan fungsi log likelihood, maka dilakukan penjabaran sehingga didapat :

 

   

 



 



1 ' 1 1 0 ₁ n jk jk K n j jk n jk jk jk k j jk j Z t Y t U Z t dN t Y t Z t dt Y t                  



  

_

,

 

   

 



 



1 ' 1 1 0 ₁ 0 n jk jk K n j jk n jk jk jk k j jk j Z t Y t Z t dN t Y t Z t dt Y t                 



  

_

,

akan didapat persamaan

 





 



 



 





1 1 1 1 0 0 ' K n K n k k jk jk jk jk k j k j k jk Z t Z t dN t Y t Z t Z t Z t Z t dt          _    

 



 



(16) dari persamaan di atas dapat diperoleh persamaan, yaitu :

 





 



 





 



1 1 0 1 ' 1 1 0 K n k jk jk k j K n k k jk jk jk k j Z t Z t dN t Y t Z t Z t Z t Z t dt  _ _        _  _     _   _  

  

(17)

(7)

3.3 Aditif untukCause Specific

Jika diasumsikan bahwa setiap kejadian berulang dari individu ke-j adalah renewal, maka diberikan T_jk* sebagai waktu event ke-



k1



sampai ke-k atau disebut waktu tunggu (Gap Times => *

, 1

jk jk j k

T T T _ ). Jika diasumsikan ada sebanyak C penyebab kejadian berulang, maka modelHazardaditif untuk data waktu tunggu dengancause specificadalah:

 

0

 

1 p kl k kl ikl ijk i t Z t Z      



(18)

didapat fungsi kumulatifbaselineseperti pada persamaan (3.3) sebagai berikut :

 



 



 



 

' 1 0 0 ₁ ˆ n t ijk ijk jk jk j jk n ijk j dN u Y u Z u dt t Y u      

_



, (19)

dengan mengikuti langkah Aditif Lin dan Ying pada pembahasan sebelumnya, maka dapat diperoleh U

 

 0 untuk waktu tunggu sebagai berikut :

 



 





 

'

 



1 1 0 K n jk jk j jk jk jk k j U  Z t Z t dN t Y t Z t dt    

  

  

 

   

 

   

' 1 1 0 ' K n jk jk j jk j jk jk jk jk k j jk _jk _jk U Z t dN t Z t dN t Z t Z t Y t Z t Z t Y t   _ _      

  

(20) dengan Zjk

 

t

   

 

1 1 n jk jk j n jk j Z t Y t Y t   



Dari persamaan (20), diperoleh estimasi dari koefisien regresi , yaitu :

 





 



 





 



1 1 0 1 ' 1 1 0 K n jk jk j jk k j K n jk jk jk jk jk k j Z t Z t dN t Y t Z t Z t Z t Z t dt  _ _        _   _     _   _  

  

(21)

4. Data dan Hasil Penaksiran

Data yang digunakan dalam penelitian ini adalah laporan data kejadian berulang untuk pasien rawat inap penyakitstrokedi RS Pusat Pertamina (RSPP) Jakarta pada tahun 2008-2013. Sampel yang diambil untuk penelitian ini adalah penderita stroke berulang periode Januari 2008 dan diamati selama 5 tahun sampai tahun 2013, dimana data ini diperoleh dari rekam medis pasien saat subjek penelitian mengalami stroke pertama kali. Periode pengamatan 5 tahun diambil berdasarkan wawancara dengan dokter.

Analisis dalam penelitian ini dengan menggunakan bantuan software R. Package yang dipakai adalah survival dan ahaz, dikarenakan pengerjaan dalam ahaz mengikuti langkah Aditif Lin & Ying (Anders, 2013). Analisis dilakukan per periode kejadian strokeberulang untuk suatu individu. Hasil penaksiran, dapat dilihat pada Tabel 4.1, Tabel 4.2 dan Tabel 4.3 di bawah ini.

(8)

Tabel 4.1 Hasil OutputsoftwareR untukrecurrent1

Cause1 padaRecurrent1

Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|)

Umur 3.244e-06 7.513e-06 0.432 0.6659

Jenis Kelamin 2.776e-04 1.502e-04 1.847 0.0647 Hipertensi -8.579e-05 1.717e-04 -0.500 0.6173 Diabetes -3.261e-04 2.465e-04 -1.323 0.1859 TipeStroke 1.185e-04 2.279e-04 0.520 0.6031

Umur 1.564e-05 9.021e-06 1.734 0.083

Jenis Kelamin -5.397e-05 1.780e-04 -0.303 0.762 Hipertensi -1.090e-04 2.023e-04 -0.539 0.590 Diabetes -7.119e-06 2.446e-04 -0.029 0.977 TipeStroke -2.135e-04 3.465e-04 -0.616 0.538

Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur -1.322e-05 9.894e-06 -1.336 0.1814 Jenis Kelamin 4.091e-04 1.765e-04 2.317 0.0205 Hipertensi -2.028e-05 1.997e-04 -0.102 0.9191 Diabetes -6.904e-05 2.541e-04 -0.272 0.7858 TipeStroke 4.590e-05 2.908e-04 0.158 0.8746

Umur -7.118e-05 6.740e-05 -1.056 0.291

Jenis Kelamin 1.441e-04 8.135e-04 0.177 0.859 Hipertensi 1.054e-04 7.388e-04 0.143 0.887 Diabetes 2.026e-05 6.822e-04 0.030 0.976 TipeStroke 7.713e-04 4.421e-04 1.745 0.081

Umur 2.946e-05 3.095e-05 0.952 0.3412

Jenis Kelamin 1.049e-05 2.901e-04 0.036 0.9712 Hipertensi -2.678e-04 3.933e-04 -0.681 0.4960 Diabetes 6.867e-04 3.512e-04 1.955 0.0506 TipeStroke -1.286e-03 1.741e-03 -0.739 0.4602

Umur 1.433e-05 2.475e-05 0.579 0.5627

Jenis Kelamin 1.505e-04 4.938e-04 0.305 0.7605 Hipertensi 3.335e-04 4.709e-04 0.708 0.4787 Diabetes 6.393e-04 5.084e-04 1.257 0.2086 TipeStroke 9.830e-04 4.134e-04 2.378 0.0174

(9)

Umur 4.808e-05 5.292e-05 0.908 0.364

Jenis Kelamin -8.448e-05 8.925e-04 -0.095 0.925 Hipertensi -1.468e-03 9.969e-04 -1.473 0.141 Diabetes -1.141e-05 1.148e-03 -0.010 0.992 TipeStroke 1.681e-03 9.044e-04 1.859 0.063

Umur 2.799e-06 2.334e-05 0.120 0.905

Jenis Kelamin 6.600e-04 3.564e-04 1.852 0.064 Hipertensi 6.113e-04 4.018e-04 1.521 0.128 Diabetes 4.064e-04 3.602e-04 1.128 0.259 TipeStroke -1.566e-03 1.038e-03 -1.509 0.131

Kovariat Estimasi Std. Error Z Value Pr(>|Z|) Umur -1.241e-05 3.233e-05 -0.384 0.7010 Jenis Kelamin -1.371e-03 8.396e-04 -1.633 0.1024 Hipertensi 1.658e-03 8.093e-04 2.048 0.0405 Diabetes -2.378e-03 1.678e-03 -1.417 0.1564 TipeStroke -1.875e-03 1.321e-03 -1.419 0.1559

Kriteria uji yang digunakan yaitu H₀ ditolak jika nilai Z Z__{/ 2} atau pvalue . Nilai

/2

Z_ yang diperoleh dari Tabel Normal Baku adalah 1,64 , maka berdasarkan nilai-nilaiZ dan

p-value yang diperoleh pada Tabel 4.6 dapat disimpulkan bahwa untuk recurrent 1 dengan

cause 1, H0 ditolak untuk variabel jenis kelamin, yang artinya jenis kelamin mempengaruhi

penyebab kelainan jantung. Untuk cause 2, variabel jenis kelamin, hipertensi, diabetes tipe

stroke, H₀ diterima, sedangkan untuk variabel umur, H₀ ditolak yang artinya umur signifikan mempengaruhi waktu survival pasien stroke berulang. Untuk cause 3, variabel jenis kelamin, secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke berulang. Semua variabel pada

recurrent 2 dengan cause 1, variabel tipe stroke menunjukkan H₀ diterima. Sedangkan pada

cause 2, H₀ ditolak untuk variabel diabetes, yang artinya secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke berulang. Untuk dengan cause 3, H₀ yang ditolak adalah untuk variabel tipe stroke, jadi tipe stroke juga secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari

strokeberulang. Padarecurrent 3 dengan cause1, tipe strokesecara signifikan mempengaruhi waktusurvivaldaristrokeberulang. Untukrecurrent3 dengancause2, H₀ yang ditolak adalah untuk variabel jenis kelamin. Sedangkan untuk recurrent 3 dengancause 3, H₀ ditolak untuk variabel hipertensi, yang artinya secara signifikan mempengaruhi waktu survival dari stroke

(10)

5. Saran

Sering munculnya kejadian kematian pada datarecurrent untuk kasus penyakit kronis, maka sebaiknya perlu dihitung juga bagaimana model bersama antara recurrent dengan terminalevent

(kematian). Pendekatan umum yang digunakan adalah model frailty. Pemodelan frailty untuk menghubungkan recurrent dengan terminal event (kematian) dapat digunakan untuk penelitian selanjutnya.

6. Daftar Pustaka

Aalen, O.O., O. Borgan, & Gjessing. 2008. Survival and Event History Analysis. New York : Springer.

Azizah, R. A. 2013. Analisis Regresi Hazard Aditif dengan Model Lin dan Ying. Yogyakarta : Universitas Gadjah Mada.

Anisha .P. & P.G. Sankaran. 2012. Additive Hazard Models for Gap Time Data with Multiple Causes. Journal : Statistic & Probability Letter vol 82, Issue 7, 1454-1462.

Cook, R. J. & J. F. Lawless. 2007. The Statistical Analysis of Recurrent Events. New York : Springer.

Harnowo, A. P. 2012. Kenapa Kalau Kena Stroke Bisa Kena Lagi?. Diakses pada tanggal 23 Maret 2014.http://health.detik.com.

Kelly, P. J. & L. Lim. 2000. Survival Analysis for Recurrent Event Data : An Application to Childhood Infectious Disease. Journal : Statistic in Medicine 19, 13-33.

Kleinbaum, D. G., & M. Klein. 2005. Survival Analysis A Self Learning Tex). Springer : New York.

Klein, J. P. & M. L. Moeschberger. 2003. Survival Analysis Techniques for Censored and Truncated Data. Springer : New York.

Lawless, J.K. 1982. Statistics Model and Methods for Lifetime Data. John Willey and Sons : New York.

Lee, A. H. 2003. Factors Influencing Survival After Stroke in Western Australia. Journal : Medical Journal Australia 179(6), 289-293.

Lim, H. J. & X. Zhang. 2011.Additive and Multiplicative Hazard Modelling for Recurrent Event Data Analysis. Artikel : Medical Research Methodology, 11:101.

Lin, D. Y. & Ying, Z. L. 1994. Semiparametric Analysis af The Additive Risk Model. Journal Biometrika vol 81, 61-71.

Mardhiyah, Siti. 2007. Maximum Likelihood Estimation untuk Menaksir Model Shared Gamma Frailty pada Data Tersensor Kanan dan Terpancung Kiri. Universitas Indonesia : Depok.

Siswanto, Y. 2005. Beberapa Faktor Risiko yang Mempengaruhi Kejadian Stroke Berulang (Studi Kasus di RS Dr. Kariadi Semarang). Universitas Diponegoro: Semarang.

Sun, L., D. H. Park, & J. Sun. 2006. The Additive Hazard Model for Recurrent Gap Times. Journal : Statistica Sinica 16, 919-932.

Xie, X., Howard D. S, & X. Xue. 2013.Additive Hazard Regression Models : An Application to the Natural History of Human Papillomavirus. Artikel : Computational and mathematical Methods in Medicine.