The Effect of Zinc Distribution for New
TB Patients who Have Ethambutol Therapy
Toward Visual Field Defect
Neni Daniati, Kusdiantoro, Laksmi Wulandari, Nina Mauthia, Lukisiari Agustini Department of Ophthalmology, Faculty of Medicine, Universitas Airlangga
Soetomo Hospital & Pulmonology Hospital, Surabaya, East Java Email : [email protected]
ABSTRACT
Background: Tuberculosis is an infection disease that is caused by Mycobacterium tuberculosis. Ethambutol therapy for TB patients can cause side effect such as decreased visual acuity, visual field defect, decreased contrast sensitivity, and disturbance of colour detection. Zinc in TB patients has decreased that causes broken cell on retina ganglion and disturbance of mytochondria function. The aim of this study is the effect of zinc supplementation for new TB patients who have ethambutol therapy toward visual field defect.
Methods: This study involved 40 new TB patients who have ethambutol therapy which is classified as 20 patients who have ethambutol therapy with zinc supplementation and 20 patients who have ethambutol therapy without zinc supplementation. Each patient underwent a routine examination including visual acuity using Snellen chart which is converted to LogMAR, anterior segment using slit lamp biomicroscope, non-contact tonometry for intraocular pressure examination, posterior segment using direct ophthalmoscope, and Humphrey perimetry for visual field examination which is performed three times on first time when initial patient came, first month, and second month duration.
Results: This study showed no correlation between gender with visual field defect (p=0,554), there is no correlation between age with visual field defect (p=0,418), no correlation between smoking behaviour with visual field defect (p=1), no correlation between amount of meals consumption containing Zn with visual field defect (p=0,608), and also no correlation between systematic illness history with visual field defect (p=0,305). The effect of Zn treatment to visual field defect was significant with p=0,0085.
Conclusion: Zinc treatment for new TB patients with ethambutol treatment may prevent visual field defect.
Keywords: ethambutol, new TB patients, zinc, visual field defect
uberkulosis (TB) adalah suatu penyakit infeksi yang disebabkan oleh kuman
Mycobacterium tuberculosis. Salah
satu obat yang selalu diberikan sebagai lini pertama dan lebih dari 40 tahun adalah ethambutol pada fase intensif. Ethambutol
yang diberikan pada dosis tertentu dapat menyebabkan efek samping berupa penurunan visus, gangguan lapang pandang, penurunan sensitivitas kontras, dan hilangnya kemampuan deteksi warna merah, hijau, biru, dan kuning. Pada pasien TB dengan status nutrisi yang
T
rendah, lebih banyak ditemukan gejala klinis akibat efek samping pengobatan TB. Penyebabnya adalah terjadinya malabsorbsi mikronutrien pada pasien TB.1-3
Angka kejadian TB kasus baru di RS Paru Surabaya sebesar 8% pada tahun 2014, yaitu sebanyak 50-57 pasien tiap bulannya. Penelitian Su-Ann Lim tahun 2006 menyebutkan bahwa insiden neuropati optik toksik sebesar 1%. Penelitian tersebut memeriksa tiga pasien TB dengan terapi ethambutol, dua di antaranya menderita neuropati optik toksik yang ditandai dengan gangguan lapang pandang pada pemeriksaan perimeter Humphrey, satu di antaranya menderita neuropati optik toksik yang di-tandai dengan penurunan kontras sensitivitas. Gangguan lapang pandang lebih sering terjadi pada penderita neuropati optik toksik, namun jarang terdeteksi karena pasien sering tidak mengeluhkannya. Pemeriksaan lapang pandang dengan perimeter Humphrey lebih sesuai untuk meneliti terjadinya gangguan lapang pandang pada neuropati optik toksik, karena gambaran yang diberikan terletak di lapang pandang sentral.3-5
Ethambutol hidroklorida mempunyai sifat chelating yang mengganggu proses oksidatif fosforilasi dan metabolisme mitokondria pada sel ganglion retina. Dosis ethambutol yang dapat menyebabkan neuropati optik toksik yaitu berkisar 15-25 mg/kgBB/hari yang digunakan dalam kisaran waktu 1-3 bulan, dan telah terlihat efeknya pada 2 bulan pertama pemakaian. Efek terberat pada pemakaian ethambutol adalah hilangnya penglihatan bermakna yang permanen, dan gejala klinisnya akan semakin berat apabila disertai dengan penyakit ginjal.3,6
Zinc (Zn) merupakan suatu logam mikronutrien yang dibutugkan untuk pem-bentukan struktur protein dan membran sel tubuh manusia. Pada penelitian Ghulam Hasan tahun 2009 dan Trevino tahun 2010 menyebut-kan adanya penurunan kadar Zn dalam serum pasien TB, yang disebabkan oleh karena redistribusi Zn dari plasma ke jaringan lainnya. Kadar Zn yang berkurang ini akan menyebabkan kerusakan sel pada ganglion retina akibat terganggunya fungsi mitokondria,
yang semakin meningkat sesuai dengan pertambahan usia. Suplemen mikronutrien tidak terintegrasi dalam penatalaksanaan klinis standard untuk tuberkulosis saat ini, terutama pada negara-negara yang sedang berkembang, yang mungkin perlu mendapat perhatian khusus.7-9
MATERIAL DAN METODE Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan desain pre-test dan post-test control
group dengan lama perlakuan selama dua
bulan, pada pasien TB kasus baru di RS Paru Surabaya. Penelitian ini dilakukan di RS Paru Surabaya pada bulan Maret – Agustus 2015.
Unit eksperimen pada penelitian ini adalah semua pasien TB kasus baru yang mendapat terapi ethambutol dan datang di poli TB RS Paru Surabaya. Kontrol pada penelitian ini adalah pasien TB kasus baru tanpa pemberian Zn, perlakuan pada penelitian ini adalah pasien TB kasus baru dengan pemberian Zn.
Besar sampel penelitian diperkirakan dengan rumus Lemeshow sebagai berikut dengan perkiraan drop out sebesar 10%, maka banyak pasien diambil sebanyak 40, dibagi menjadi dua kelompok.10
Kriteria inklusi unit eksperimen penelitian ini adalah: pasien TB kasus baru baik laki-laki atau perempuan di RS Paru Surabaya yang berusia lebih dari 17 tahun dan bersedia ikut dalam penelitian. Pasien mendapat penjelasan tentang tujuan penelitian, tata cara penelitian, manfaat penelitian, dan menandatangani surat persetujuan (informed
consent). Pasien TB kasus baru adalah
pasien yang belum pernah diberikan terapi ethambutol, atau sudah pernah diberikan terapi ethambutol kurang dari satu bulan.
Kriteria eksklusi unit eksperimen penelitian ini adalah: 1) Pasien dengan tajam penglihatan terbaik <1/60; 2) pasien dengan infeksi mata luar yang membutuhkan pengobatan lebih dari satu bulan; 3) pasien katarak tebal (tipe nuklear); 4) pasien retinopati yaitu pada penderita hipertensi
dan diabetes melitus; 5) pasien glaukoma; 6) pasien age-related macular degeneration; 7) pasien neuritis optik; 8) pasien kelainan hati; 9) pasien gagal ginjal atau kelainan ginjal; 10) riwayat stroke, infeksi intrakranial; dan 11) tidak bersedia ikut penelitian.
Variabel bebas penelitian ini adalah pemberian Zn dan plasebo yang dibagi menjadi dua kelompok, yaitu: 1) kelompok perlakuan adalah TB kasus baru yang men-dapat terapi ethambutol dengan pemberian Zn; 2) kelompok kontrol adalah TB kasus baru yang mendapat terapi ethambutol tanpa pemberian Zn. Variabel tergantung penelitian ini adalah lapang pandang yang dilakukan dengan perimeter Humphrey. Variabel perancu penelitian ini adalah pasien TB kasus baru yang juga mendapat terapi kloramfenikol, klorokuin, sulfonamid, amiodaron, isoniazid, siklosporin, mengkonsumsi alkohol, dan mempunyai kebiasaan merokok.
Sarana yang digunakan dalam penelitian
ini Snellen chart untuk pemeriksaan tajam
penglihatan terbaik yang akan dikonversikan ke logMAR, lampu celah biomikroskop untuk pemeriksaan segmen anterior, tonometer non-kontak untuk pemeriksaan tekanan bola mata, funduskopi direk untuk pemeriksaan segmen posterior, dan pemeriksaan lapang pandang menggunakan perimeter Humphrey untuk melihat ada atau tidaknya gangguan lapang pandang.
Pasien yang memenuhi kriteria inklusi, dilakukan pemeriksaan segmen anterior dengan menggunakan lampu celah biomikroskop untuk memastikan tidak ada kelainan infeksi maupun proses inflamasi pada segmen anterior serta memeriksa jernih atau tidaknya media optik. Pemeriksaan selanjutnya dilakukan pemeriksaan tajam penglihatan terbaik dengan Snellen
chart yang dikonversikan ke LogMAR, lalu
diperiksa tekanan bola mata dengan tonometer non-kontak, dan diperiksa segmen posterior dengan menggunakan funduskopi direk untuk memastikan tidak ada kelainan pada retina dan papil saraf optik. Tahap selanjutnya dilakukan pemeriksaan perimeter Humphrey ke satu, dua, dan ketiga.
Data hasil pemeriksaan perimeter Humphrey kesatu, dua, dan ketiga diolah
dengan uji statistik menggunakan uji regresi logistik, uji Man Whitney, uji Wilcoxon, dan uji Spearman. Analisis tabel 2x2 menggunakan program analisis open epi. Uji statistik di-kerjakan dengan program R.
Kelayakan etik didapatkan dari komite etik penelitian Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga RSUD dr. Soetomo Surabaya sebelum penelitian dilakukan.
HASIL
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental dengan desain pre-test dan post-test control
group untuk mengevaluasi pengaruh pemberian
zinc pada pasien TB kasus baru dengan terapi ethambutol terhadap gangguan lapang pandang. Pengambilan data subjek penelitian dilakukan selama lima bulan, yaitu mulai bulan Maret sampai dengan Agustus 2015, yang bertempat di RS Paru Surabaya. Pasien yang memenuhi kriteria inklusi menjalani pemeriksaan mata di RS Paru Surabaya, dan pemeriksaan lapang pandang yang di-lakukan di RSUD dr. Soetomo Surabaya. Hasil penelitian yang didapatkan berdasarkan pemeriksaan perimeter Humphrey pertama, kedua, dan ketiga pada kedua kelompok.
Besar subjek penelitian sebesar 40 pasien, yang terbagi menjadi dua kelompok. Pertama adalah kelompok perlakuan yang terdiri dari 20 pasien TB kasus baru yang mendapatkan terapi ethambutol dan diberi Zn. Kedua adalah kelompok kontrol yang terdiri dari 20 pasien TB kasus baru yang mendapatkan terapi ethambutol dan tidak diberi Zn.
Hasil pembacaan perimeter Humphrey kedua pembaca pada pemeriksaan ketiga adalah signifikan. Hasil tersebut diperoleh dengan menggunakan uji analisis statistik Man Whitney antara kelompok perlakuan dan kontrol. Hasil antara kelompok perlakuan dan kontrol dikatakan signifikan apabila nilai p<0,05.
Penentuan pembacaan mana yang akan dipakai pada analisis hasil, ditentukan oleh besarnya nilai signifikan antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol
antara kedua pembaca pada pemeriksaan perimeter Humphrey yang ketiga. Nila i signifikan lebih tinggi pada pembaca pertama, yaitu sebesar OD2=0,0113 dan OS2=0,0205, sehingga ditentukan untuk memakai pembacaan perimeter Humphrey dari pembaca pertama. Subjek penelitian berjumlah 40 pasien yang terdiri dari 15 pasien perempuan atau sebesar 37,5% dan 25 pasien laki-laki atau sebesar 62,5%. Pada kelompok perlakuan didapatkan tujuh pasien perempuan atau sebesar 35% dan 13 pasien laki-laki atau sebesar 65%, sedangkan pada kelompok kontrol didapatkan delapan pasien perempuan atau sebesar 40% dan 12 pasien laki-laki atau sebesar 60%. Gangguan lapang pandang berdasarkan jenis kelamin pada kelompok perlakuan pada pemeriksaan ketiga didapatkan 8 pasien laki-laki atau sebesar 20% dan enam pasien perempuan atau sebesar 15%. Gangguan lapang pandang berdasarkan jenis kelamin pada kelompok kontrol pada pemeriksaan ketiga didapatkan tujuh pasien laki-laki atau sebesar 17,5% dan tiga pasien perempuan atau sebesar 7,5%. Hubungan antara jenis kelamin terhadap terjadinya gangguan lapang pandang, berdasarkan analisis statistik menggunakan korelasi Spearman adalah tidak didapatkan hubungan, karena nilai p>0,05.
Besar subjek penelitian sebanyak 40 pasien dengan rerata usia 39,65 tahun. Usia termuda adalah 19 tahun dan usia tertua adalah 57 tahun. Gangguan lapang pandang berdasarkan usia pada kelompok perlakuan pada pemeriksaan ketiga didapatkan dua pasien dengan rentang usia 11-20 tahun atau sebesar 5%, lima pasien dengan rentang usia 41-50 tahun atau sebesar 12,5%, dan empat pasien dengan rentang usia >50 tahun atau sebesar 10%. Gangguan lapang pandang berdasarkan usia pada kelompok kontrol pada pemeriksaan ketiga didapatkan dua pasien dengan rentang usia 11-20 tahun atau sebesar 5%, tiga pasien dengan rentang usia 31-40 tahun atau sebesar 7,5%, empat pasien dengan rentang usia 41-50 tahun atau sebesar 10%, dan lima pasien dengan rentang usia >50 tahun atau sebesar 12,5%.
Risiko terjadinya gangguan lapang pandang berdasarkan perhitungan dari program
open epi, pada pasien TB kasus baru dengan
terapi ethambutol yang diberi Zn pada mata kanan sebesar 20%, sedangkan pada mata kiri sebesar 15%. Risiko terjadinya gangguan lapang pandang pada pasien TB kasus baru dengan terapi ethambutol tanpa diberi Zn pada mata kanan sebesar 65%, sedangkan pada mata kiri sebesar 55%. Perbandingan risiko terjadinya gangguan lapang pandang pada pasien TB kasus baru dengan terapi ethambutol yang diberi Zn dan tanpa Zn pada mata kanan sebesar 0,3077 sedangkan pada mata kiri sebesar 0,2727. Perbedaan terjadinya gangguan lapang pandang pada pasien TB kasus baru dengan terapi ethambutol yang diberi Zn dan tanpa Zn pada mata kanan sebesar 45%, sedangkan pada mata kiri sebesar 40%. Risiko secara keseluruhan terjadinya gangguan lapang pandang pada pasien TB kasus baru dengan terapi ethambutol baik yang diberi Zn ataupun tanpa Zn pada mata kanan dan mata kiri sebesar 42,5%.
Hasil pemeriksaan dengan perimeter Humphrey sebagian besar adalah skotoma sentral. Hasil tersebut sesuai dengan gangguan lapang pandang yang terjadi pada neuropati optik toksik yaitu skotoma sentral atau sekosentral skotoma. Contoh hasil pemeriksaan perimeter Humphrey pada pasien TB baru dengan terapi ethambutol dengan dan tanpa pemberian Zn dilihat pada Gambar 1 dan 2.
Gambar 1. Hasil perimeter Humphrey pada pasien TB paru dengan pemberian Zn.
Gambar 2. Hasil perimeter Humphrey pasien TB baru tanpa pemberian Zn.
DISKUSI
Zinc merupakan salah satu mikronutrien atau mineral yang esensial bagi manusia dan menstimulasi aktivitas enzim yang mendukung reaksi-reaksi biokimia di dalam tubuh untuk pembentukan ATP. Pengobatan ethambutol mempunyai efek samping mengikat Zn di dalam tubuh, sehingga kadar Zn menurun. Pemberian terapi tambahan Zn berguna untuk membantu pembentukan ATP sehingga tidak terjadi kerusakan sel ganglion retina yang berakibat terjadinya neuropati optik toksik.11,12
Zinc yang dipakai pada penelitian ini adalah zinc sulfat. Zinc sulfat merupakan bagian dari Zn yang mempunyai formula ZnSO4, dan merupakan bahan yang penting untuk menjaga sistem kekebalan tubuh. Zinc sulfat diberikan pada keadaan defisiensi mikronutrien, dan dapat meningkatkan sistem imun dalam tubuh. Konsumsi Zn sulfat di-berikan 1-2 jam sebelum atau sesudah makan, karena penyerapannya tidak efektif bila bersamaan dengan makanan. Pada dosis yang berlebihan dapat menyebabkan efek samping berupa mual, sakit perut, nyeri dada, dan meriang. Interaksi Zn sulfat dengan makanan, sebaiknya dihindari ber-samaan dengan makanan yang mengandung tinggi kalsium dan fosfor fitale. Dosis Zn
sulfat yang digunakan dalam penelitian ini adalah 40 mg.13,14
Pengaruh Zn terhadap terjadinya gangguan lapang pandang antara kelompok perlakuan dan kelompok kontrol dapat ter-lihat pada perhitungan analisis regresi logistik. Jumlah subjek penelitian pada kelompok perlakuan yang mengalami gangguan lapang pandang pada pemeriksaan ketiga di mata kanan sebanyak empat pasien atau sebesar 20%, dan yang tidak mengalami gangguan lapang pandangan sebanyak 16 pasien atau sebesar 80%, sedangkan pada mata kiri yang mengalami gangguan lapang pandang sebanyak tiga pasien atau sebesar 15%, dan yang tidak mengalami gangguan lapang pandang sebanyak 17 pasien atau sebesar 85%. Jumlah subjek penelitian kelompok kontrol yang mengalami gangguan lapang pandang pada pemeriksaan ketiga di mata kanan sebanyak 13 pasien atau sebesar 65%, dan yang tidak mengalami gangguan lapang pandang sebanyak tujuh pasien atau sebesar 35%. Mata kiri yang mengalami gangguan lapang pandang sebanyak 11 pasien atau sebesar 55%, dan yang tidak mengalami gangguan lapang pandang sebanyak 9 pasien atau sebesar 45%. Hasil pemeriksaan perimeter Humphrey tersebut menunjukkan bahwa pada kelompok perlakuan didapatkan gangguan lapang pandang yang jumlahnya lebih sedikit dibandingkan dengan kelompok kontrol.
Pengaruh Zn terhadap terjadinya gangguan lapang pandang yang telah di-analisis menggunakan regresi logistik, hasil-nya didapatkan adahasil-nya pengaruh Zn terhadap perbaikan terjadinya gangguan lapang pandang. Hal ini sesuai dengan penelitian Alison yang membuktikan adanya hubungan antara kadar Zn yang rendah dengan efek okular pada pasien yang mendapat terapi ethambutol oleh karena Mycobacterium tuberculosis.
Penurunan kadar Zn ini setelah diteliti pada mencit disebabkan oleh karena pemakaian Zn oleh Mycobacterium tuberculosis
untuk pertumbuhan dan reproduksi kuman tersebut. Hal ini juga sesuai dengan penelitian Ghulam Hasan di India yang menyebutkan bahwa dengan pemberian Zn selama dua bulan dapat memperbaiki efek okular terapi
TB. Hal ini juga sesuai dengan penelitian Karyadi di Jakarta bahwa suplemen vitamin A dan Zn memperbaiki efek okular pada terapi TB setelah 2 bulan pemberian.2,7,15
Pemberian Zn pada pasien TB kasus baru sangat membantu menurunkan terjadinya gangguan lapang pandang sebesar 99%, hal ini dapat dibuktikan berdasarkan perhitungan dari analisis regresi. Zinc membantu dalam mengaktivasi enzim-enzim yang ada di dalam tubuh, sehingga membantu pembentukan ATP di dalam tubuh yang berguna untuk pembentukan energi. Gangguan lapang pandang terjadi pada kerusakan sel ganglion retina lebih dari 40%. Zinc pada mata membantu men-jaga sel-sel ganglion retina agar tidak rusak, dengan cara menjaga mitokondria untuk membentuk ATP, sehingga tidak terjadi disfungsi penglihatan dan edema diskus optik. Pengaruh Zn terhadap pencegahan terjadinya gangguan lapang pandang terbukti pada penelitian ini.
KESIMPULAN
Kesimpulan dari penelitian ini sebagai berikut: 1) tidak terdapat perbedaan hasil pemeriksaan lapang pandang pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol dengan terapi ethambutol pada pemeriksaan pertama yaitu bulan ke nol, saat pasien pertama kali datang, dan pemeriksaan kedua yaitu bulan pertama mendapatkan terapi ethambutol; 2) terdapat perbedaan signifikan dari hasil pemeriksaan lapang pandang pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol dengan terapi ethambutol pada pemeriksaan ketiga yaitu bulan kedua mendapatkan terapi ethambutol; 3) terdapat pengaruh pemberian Zn terhadap pencegahan terjadinya gangguan lapang pandang pada pemeriksaan ketiga.
Referensi
1. Chavis PS. Medical of Tuberculosis. South Carolina: Medical University of South Carolina; 2008.p.1-13
2. Karyadi E, West CE, Schulting W, Katherine. A double-blind, placebo-controlled study of vitamin A and zinc supplementation in persons with tuberculosis in Indonesia: effects on clinical response and nutritional status. An American Journal Clinical Nutrition 2009; 75(4):720-7
3. World Health Organization. Ethambutol efficacy and toxicity: literature review and recommendation for daily and intermittent dosage in children. Department of Child and Adolescent Health and Development of World Health Organization; 2009.p.1-18
4. Gupta AK, Choudhry RM, Tandon C, Sanjay K. Step by Step Visual Field Examination. 1st ed. New Delhi:
Jaypee; 2007
5. Lim SA. Ethambutol associated optic neuropathy. Singapore Journal Ann Acad Med Singapore 2006;35: 274-8
6. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia (PDPI). Pedoman Diagnosis dan Penatalaksanaan Tuberkulosis di Indonesia. Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia; 2012.p.1-15
7. Ghulam H, Kadri SM, Manzoor A, Cruess AF. Status of zinc in pulmonary tuberculosis. Indian Journal of Regional Institute of Health and Family Welfare (RIHFW) 2009;3(5):365-8
8. Setiawan B. Efikasi suplemen mikronutrien sebagai terapi adjuvan pada penderita tuberkulosis aktif. Jurnal Mikronutrien 2009;1-8
9. Trevino AP, Elvina K, Ni MDS, Michael S, Nining D, et al. Zinc and vitamin A supplementation fails to reduce sputum conversion time in severely malnourished pulmonary tuberculosis patients in Indonesia. A Nutrition Journal 2010;9:41
10.Lemeshow S, Hosmer DW, Klar J, Lwangsa SK. Adequacy of sample size in health studies. World Health Organization; 1990
11.Geoffrey MG. March metals, mineral and microbes: geomicrobiology and bioremediation. Journal of Microbiology 2010;156:609-43
12.Maret W, Sand SH. Zinc requirements and the risk and benefits of zinc supplementation. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 2006;20(1):3-18 13.Deidra LB, Matthew MC, William JD, Michael SE. A
complete guide combination chemotherapy regimen. Drug Information Handbook for Oncology. 8th ed.
American Pharmacist Association; 2013.p.784 14.Lide DR. Scientific Opinion on Safety and Efficacy of
Zinc Compounds. Washington: Washington State University King County Extension; 2012.p.487-533 15.Johson AR, Munoz A, Gahlieb JL, Jarrad DF. High
dose zinc increase hospital admission. Hand Book of Clinical Nutrition and Aging. Springer; 2007.p.151 16.Heng JE, Vorwerk CK, Lessel E, Zurakowski D,
Levin LA, Dreyer EB. Ethambutol is toxic to retinal ganglion cells via an excitotoxic pathway. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999;40-1990
17.Juffrie M. Peranan zinc untuk mendukung tumbuh kembang optimal sebagai investasi kualitas hidup di masa depan. Buletin Srikandi; 2012.p.11
