Biaya dari Proses Penyembuhan Penyakit Sebagai Sebuah Analisis Kontrol Optimal Waktu

(1)

Biaya dari Proses Penyembuhan Penyakit

Sebagai Sebuah Analisis Kontrol Optimal

Waktu

Tio Dewantho Sunoto

Jurusan Teknik Elektro, Universitas Kristen Maranatha, Bandung Jl. Suria Sumantri 65, Bandung 40164, Indonesia

tiodewantho@gmail.com

Abstrak: Karakteristik umum evolusi penyakit dapat dinyatakan dengan empat persamaan diferensial nonlinear yang mencakup konsentrasi dari pathogen, sel-sel plasma dan antibodi yang menyatakan kesehatan organ dari pasien. Bila konsentrasi dari virus penyebab infeksi rendah maka sistem kekebalan alami mampu menanggulanginya dan bila konsentrasinya tinggi maka diperlukan proses penyembuhan pasien dan pencegahannya agar kondisinya tidak menjadi lebih buruk. Telah diteliti sebelumnya bahwa model dinamik sub-clinic, clinical decay, kestabilan chronic atau pertumbuhan tak terbatas dari pathogen adalah tergantung pada kondisi-kondisi inisial infeksinya. Proses penyembuhan dari penyakit pathogenic dapat dinyatakan sebagai masalah kontrol optimal dari suatu sistem dinamik. Penyembuhan berdasarkan pada meminimalkan fungsi obyektif kuadratik (quadratic cost function) dalam kurun waktu tertentu yang akan menghasilkan takaran dosis obat agar betul-betul manjur yang berdampak pada besarnya biaya terapi yang diperlukan

Kata kunci: kontrol optimal, terapi optimal, fungsi obyektif, kekebalan, antibodi, sel plasma,

pathogen.

Abstract: The evolution of the disease can be characterized by four nonlinear ordinary differential equations that describe concentrations of pathogen, plasma cell, and antibodies, as well as indication of patient health. If the concentration of the virus is low the innate immune system is capable to hold itself and if the concentration is high, medication process is needed to support the healing patient and prevent the worse condition of the patient. The research previously demonstrated that dynamic model of sub-clinic or clinical decay, chronic stabilization, or unrestrained growth of the pathogen, depending on the initial condition for the infection. The treatment of a pathogenic disease process is interpreted as the optimal control of a dynamic system. Therapies based on minimizing a quadratic cost function over a fixed time interval, that show how regimens for applying drugs in manner that maximizes efficacy and required the cost of therapy.

Keywords: optimal control, optimal therapy, cost function, immune, antibody, plasma cell, pathogen.

ISSN 1979-2867 (print)

Electrical Engineering Journal

(2)

I. P

ENDAHULUAN

Bila sistem kekebalan (immune) terancam oleh penyakit pathogenic, maka sel-sel plasma akan dibangun untuk menghasilkan antibodi yang dapat membunuh pathogen, kondisi demikian telah banyak dipublikasikan diantaranya oleh departemen kesehatan Amerika Serikat.[1]

Bila konsentrasi virus selama waktu infeksi rendah maka sistem kekebalan akan mampu menanggulanginya (sembuh) dan bila konsentrasinya tinggi maka diperlukan langkah pengobatan untuk mendukung proses penyembuhan dan pemeliharaan kesehatan pasien.

Pengaturan dosis pemakaian obat secara tepat akan manjur menyembuhkan penyakit sehingga dapat meminimalkan lamanya pengobatan dan menghindari efek samping yang mungkin terjadi. Sehingga proses pembasmian, penetralan atau pembatasan pertumbuhan dari

pathogen tidak akan terasa (disadari) oleh pasien.

Teori kontrol optimal dapat berperan untuk menentukan pilihan diantaranya : menyerang langsung kepada penyebab infeksi, menstimulasikan sistem kekebalan, menekan atau menguatkan kemampuan proses secara biologis atau menentukan dosis obat beserta lamanya pengobatan, pilihan yang diambil akan berdampak kepada lamanya waktu penyembuhan dan berakhir kepada besarnya biaya pengobatan.

Fokus pembahasan kepada biaya proses penyembuhan sebagai konsekuensi dari aksi kontrol optimal pada model matematik sederhana sebagai interpretasi dari evolusi pembangkitkan pathogen pada manusia.

Model matematik akan mengandung dinamika dasar penyakit yang mencakup pathogen, sistem kekebalan tubuh (immune), antibodi (antibody) dan fungsi organ yang dirusak oleh

pathogen.

Terdapat empat kondisi konsentrasi pathogen pada manusia, pertama sebagai kasus tanpa perlu pengujian medis (sub-clinical case), kedua memerlukan pengujian dan banyak konsultasi medis (clinical case), ketiga memerlukan penanganan medis (chronic case), dan keempat memerlukan penanganan medis yang lebih serius (lethalcase).

Model matematik untuk penyakit yang lebih spesifik seperti HIV dan kanker telah diturunkan dan diteliti sebelumnya, tetapi hal ini akan tetap menjadi bahan kajian yang menarik karena sampai kini belum diperoleh metoda penanggulangan dan penyembuhan yang paling efektif.

II. M

ODEL

U

MUM

D

INAMIKA

P

ENYAKIT

Model matematika sederhana dari penyerangan organisme dan pertahanan berupa kekebalan tubuh dapat dinyatakan dengan empat persamaan diferensial nonlinier sebagai berikut:

) , (xu f x

x1 = Konsentrasi dari sebuah pathogen (konsentrasi kumpulan antigen).

x2 = Konsentrasi dari sel-sel plasma, sebagai pembawa dan penghasil antibodi.

x3 = Konsentrasi dari antibodi, yang akan membunuh pathogen.

x4 = Karakteristik relatif dari organ yang rusak (0 = sehat, 1 = mati). dan bila disertakan efek dari model terapi ideal, dengan

(3)

u2 = Peningkat sel plasma (plasma cell enhancer)

u3 = Peningkat antibodi (antibody enhancer)

u4 = Faktor penyembuhan organ (organ healing factor)

x ≥ 0, u ≥ 0 karena konsentrasinya tak mungkin nol.

maka model dinamika sederhana dari penyakit dapat dinyatakan dengan persamaan:[2][3]

1 1 1 3 12 11 1 (a a x )x bu x    2 2 * 2 2 23 3 1 22 4 21 2 a (x )a x (t )x (t ) a (x x ) bu x       3 3 3 1 33 32 2 31 3 a x (a a x)x bu x     4 4 4 42 1 41 4 a x a x bu x    (1) ij

a dan b_ikonstanta, a21(x4)fungsi nonlinier pelemahan kekebalan akibat kerusakan organ.

) ( 4 21 x a = - ½ tanh(6x4 – 2,5) + 0,5 (2) * 2

x = konsentrasi steady-state dari sel-sel plasma,  tundaan (delay) karena sistem kekebalan sekali terserang memerlukan tundaan yang bergantung pada jenis penyakitnya, kondisi sederhananya =0.

Pathogen secara alami tumbuh secara eksponensial (aii > 0) dan dimediasi oleh

keberadaan antibodi x3, akibatnya evolusi antibodi tidak hanya ditentukan oleh keseimbangan antara tumbuh dan matinya sel-sel

a

₃₂, juga bergantung pada keberadaan pathogen x1 yang mempengaruhi efek pembangkitan sel-sel plasma x2. Organ yang betul-betul sehat x4 = 0, sedangkan organ yang mati saat x4 = 1.

Pengaruh kontrol linier dibatasi pada pernyataan model Persamaan (1) yang menyatakan kemampuan sistem kekebalan bereaksi terhadap penyerangan pathogen. Analisis yang dilakukan mencakup pemilihan parameter-parameter model yang menyembuhkan atau mengalahkan penyerangan pathogenic sebagai fungsi dari kondisi-kondisi inisialnya.

Respon alami dari Persamaan (1) sebagai model dinamika penyakit selama 10 perioda satuan waktu dinyatakan pada Gambar 1, dengan nilai-nilai parameter dan kondisi inisial yang dipakai diperlihatkan pada Tabel 1[3].

Simulasi kajian yang telah dilakukan[4] menyatakan saat : x3 > a11/a12, x1 < x4(a42/a41) dan

x4 < 1, evolusi penyakit menuju penyembuhan, bila x4 < 0,5 maka konsentrasi antibodi bertambah dan akhirnya kesehatan pasien berevolusi menuju penyembuhan total setelah proses pengobatan dihentikan, walaupun konsentrasi pathogen-nya pada saat itu tidak benar-benar nol.

TABEL 1. PARAMETER DAN KONDISI AWAL D A R I MO D E L DI N A M I K.

a11 = 1 a12 = 1 b1 = -1 x1(0) = tergantung kondisinya a21 = persamaan (2) a22 = 3 a23 = 1 b2 = 1 x2(0) = 2 a31 = 1 a32 = 1,5 a33 = 0,5 b3 = 1 x3(0) = 2x2 * /3 a41 = 1 a42 = 1 b4 = -1 x4(0) = 0

Case 1 (sub-clinical) : x1(0) = 1,5 Case 3 (chronic) : x1(0) = 2,57 Case 2 (clinical) : x1(0) = 2 Case 4 (lethal) : x1(0) = 3

(4)

pathogen x1(0). Sebelum terjadi penyerangan pathogen, konsentrasi dari nilai steady-state

antibodi adalah x2 *

= 2 pada saat nilai x3(0) = (a₃₁/a₃₂)x₂ .

Gambar 1. Respons alami terhadap serangan pathogenic[3]

Analisis yang dapat dilakukan untuk Gambar 1 (hanya untuk kasus 1 dan kasus 4) adalah:

 Pathogen, x1

Pada kasus 1(sub-clinical), konsentrasi pathogen menurun dari skala ±1,5 menjadi skala 0 (sistem kekebalan mampu mengatasi, kurva menurun dan pathogen dihancurkan, Gambar 1a), sedangkan pada kasus 4 (lethal) dibutuhkan perawatan karena konsentrasi pathogen

naik tajam yang mengindikasikan kesehatan organ menuju skala 1 (1=mati, Gambar 1d).

 Sel plasma, x2

Produksi sel-sel plasma berhenti (skala 4, Gambar 1b), kurva menurun secara eksponensial yang berarti kondisinya menjadi lemah. Pada kasus 1 penurunannya tidak secepat pada kasus 4 sehingga sistem kekebalan masih berfungsi walaupun semakin lemah (pada kasus 1, berakhir pada skala ±1,3 sedangkan pada kasus 4 berakhir pada skala 0, Gambar 1c).

 Antibodi, x3

Pada kasus 1, konsentrasi antibodi x3 naik cukup tinggi dan konsentrasi pathogen menurun,

sehingga pertumbuhan pathogen dapat dibendung (Gambar 1c). Kondisi sebaliknya terjadi (b)

(a)

(5)

pada kasus 4, konsentrasi antibodi turun dan kondisi ini akan terus memburuk sehingga mengakibatkan kerusakan organ yang terlihat jelas pada kasus 4 (Gambar 1d).

 Kesehatan Organ, x4

Nilai skala kesehatan organ x4 = 1 adalah mati dan x4 = 0 adalah sehat. Pada kasus 1, skala kesehatan organ naik mencapai 0,4 dan turun menuju 0 hal ini berarti kesehatan organ terganggu dan dapat kembali sehat (Gambar 1d). Pada kasus 4, konsentrasi kesehatan organ mencapai nilai 1 yang berarti mati sehingga diperlukan perawatan/pemberian obat (Gambar 1d).

III. A

PLIKASI

K

ONTROL

O

PTIMAL PADA

M

ODEL

D

INAMIKA

P

ENYAKIT

Teori kontrol optimal dapat diterapkan pada permasalahan model dinamika penyakit yang dinyatakan dengan Persamaan (1) melalui cara, meminimalkan positive-definite treatment cost functionJ, yang mewakili besarnya nilai konsentrasi pathogen, lemahnya kesehatan organ dan aplikasi terapi selama interval waktu (t0, tf).

Secara umum kontrol optimal dalam bentuk skalar dari cost function adalah:



xt ut



dt L t x J f t t f 



 0 ) ( ), ( )] ( [  (3)

[x(tf)] = terminal cost, integrandL[.] adalah Lagrangian sebagai cost function.

Kesehatan organ pada akhir perioda pengobatan sebagai fungsi integral dari state dan

control dengan selang waktu mulai dari nol (t0) sampai pada akhir perioda terapi (tf).

Model optimal dari linear quadratic regulator secara umum:



   f t t T T T _T _S _T _x_T _x _Qx _u _Ru _dt x J 0 ) ( ) ( ) ( ) ( ₂1 2 1

R = control weighting, Q = state weighting, S(T) = final state weighting,sehingga model linear quadratic regulator dari dinamika penyakit dapat dinyatakan dengan:

dt u r u r u r u r x q x q x p x p J f t t f f ( ) 2 1 ) ( 2 1 2 4 44 2 3 33 2 2 22 2 1 11 2 4 44 2 1 11 2 4 44 2 1 11 0        



(4)

Pemilihan struktur cost function berperan pada saat mengembangkan strategi terapi dengan elemen-elemennya adalah variabel konsentrasi pathogen dan kesembuhan organ yang menjadi tema observable in the cost[4].

Hal penting lainnya adalah penentuan besarnya level dosis terapi yang deviasinya berlawanan antara variabel sistem dengan level yang diinginkan. Koefisien-koefisien pii, qii, rii

sebagai refleksi dari biaya perawatan atau dapat pula dipandang sebagai biaya psikologis seperti efek samping atau faktor kejemuan. Koefisien-koefisien pembobotan akan mengatur nilai maksimum state and control serta kecepatan respon pathogen yang masih dalam batas pengendalian.

Necessary condition dinyatakan dengan persamaan Euler-Lagrange yang mencakup persamaan diferensial ((t) ), terminal boundary condition (tf) dan stationary condition

(H u0).

Ekspresi HamiltonianH(x,u,,t) = L(x,u,t) + Tf menyatakan hubungan dinamika sistem dengan cost function Lagrangian sebagai transpose dari adjointvector.

(6)

Model matematik dari dinamika penyakit adalah nonlinier sehingga tidak sepenuhnya tercakup oleh solusi persamaan Euler-Lagrangian, maka persamaan x f(x,u) harus diselesaikan secara numerik, dengan kondisi inisial x(t0) dan terminal condition vector adjoint

(tf).

Ada banyak cara menyelesaikan Persamaan (4) dan dipakai metoda gradient “steepest-descent”, metoda ini didasarkan pada sucessive approximation dari control historyu(t) [4][5] dan secara singkat dapat dinyatakan sebagai:

Metoda steepest-descent algorithm dan quadratic cost function untuk sistem dengan ketaklinieran lembut akan menghasilkan sifat konvergen yang memuaskan. Hasil dari metoda ini untuk Persamaan (4) diperlihatkan seperti pada Gambar 2.

Gambar 2. Terapi optimal dengan unit cost-function weights dan scalar controls

III.1.

Analisis Terapi Optimal dengan Pembobotan Sama (p

ii

,; q

ii

; r

jj

=1)

Hasil yang ditunjukkan pada Gambar 2 menyatakan aplikasi kontrol optimal untuk model matematik Persamaan (4) dengan bobot sama sebesar 1 untuk variabel-variabel pii, qii dan rii

Satuan waktu (time units) Satuan waktu (time units)

Gambar 2a. Gambar 2b.

Gambar 2c. Gambar 2d.

Satuan waktu (time units) Iterasi

Gambar 2e. Gambar 2f.

(7)

Pembobotan rii = 1 bila kontrol aktif dan menjadi 0 bila kontrol tak aktif. Mengacu pada model dinamika penyakit Persamaan (1) dengan metoda kontrol optimalnya seperti pada Persamaan (4), dan bila perhatiannya hanya pada cara mengurangi konsentrasi pathogen maka akan didapat dua kondisi:

1. Memberikan obat (cara langsung), berarti permasalahannya pada pathogen killer dan menyangkut pada kesehatan organ secara alami

2. Membangkitkan antibodi dan pengontrolan secara optimal, maka sejarah kontrol dari u2,

u3 dan u4 tak secara langsung berhubungan dengan pathogen killer. Untuk membantu organ tetap sehat, kemampuan kekebalan dibiarkan bekerja sendiri kemudian diamati perkembangan konsentrasi dari sel-sel plasma dan antibodinya.

Perbandingan dinamika antara model matematik penyakit secara alami dengan model matematik setelah mempergunakan metoda optimal dengan pembobotan sama pada pii, qii dan rii adalah sebagai berikut:

1. Pathogen

Pada kasus-4 (lethal), pada Gambar 1a terlihat bahwa perkembangan pathogen menurun sampai 3 satuan waktu sebelum naik secara eksponensial akibat sistem kekebalan tak lagi mampu membendung perkembangan dari pathogen, sedangkan pada Gambar 2a setelah menurun akan tetap pada level 0. Pemberian obat secara terapi optimal (Gambar 2a) akan menurunkan konsentrasi pathogen sampai titik kontrolnya menjadi nol (pathogen killer, u1). Pada kasus-3 (chronic), pada Gambar 1a terlihat perkembangan pathogen menurun sampai

4 satuan waktu dan tetap pada skala 1, sedangkan pada Gambar 2a walapun menurunnya setetah 6 satuan waktu tetapi seterusnya akan tetap pada level 0.

Pada kasus-1 (sub-clinical), tidak terlalu berbeda antara tanpa dan dengan mempergunakan metoda optimal.

2. Sel Plasma

Pembangkitan sel plasma untuk tiga kasus (sub-clinical, clinical, chronic) adalah hampir sama (Gambar 1b), dan akan beda sekali pada kasus-4 (lethal) yang naik sekitar 100% (Gambar 2b, dari level ±4 menjadi level ±8).

3. Antibodi

Pada Gambar 1c dan 2c menyatakan konsentrasi antibodi, kondisinya sama seperti pada pembangkitan sel plasma maka antibodi untuk ketiga kasus tidak terlalu berbeda, dan akan cukup signifikan perubahannya pada kasus-4 (lethal).

4. Organ

Pada Gambar 1d menjelaskan kesehatan organ, untuk kasus-4 yang terus naik secara eksponensial (memburuk) dan pada Gambar 2d kesehatan organnya terus diperbaiki (nilai 0 = sehat). Untuk kasus-3, terlihat bahwa kesehatan organ hanya mencapai skala 0,5 atau 50% saja (Gambar 1d) sedangkan hasil terapi optimal bisa mencapai skala 0 (Gambar 2d). Pengaruh akibat terapi optimal pada perkembangan sel plasma (u2) dan antibodi (u3) untuk kondisi ketiga kasus adalah tidak begitu efektif akibat kerusakan organnya cukup tinggi (±80%), dan akan tampak cukup besar perbedaannya pada kurva kasus-4 (lethal).

5. Kontrol (control) dan biaya perawatan (cost)

Sejarah pengontrolan u1, u2, u3 dan u4 setelah terapi optimal untuk semua kasus, adalah sama menunjukkan penurunan secara eksponensial dan organ enhancer u4 membutuhkan

(8)

waktu yang lebih panjang bermula dari dosis obat skala 1 (kasus-4) kemudian turun secara eksponensial (Gambar 2e).

Gambar 2f menunjukkan biaya terapi untuk kasus-1 (sub-clinical) relatif sama dengan biaya perawatan saat kasus-4 (lethal), hal ini menunjukkan terapi secara optimal akan membutuhkan biaya yang hampir sama dengan biaya tanpa adanya pengobatan (secara umum tanpa pengobatan diartikan menjaga dan memelihara hidup sehat).

Dengan pembobotan yang sama pada pii, qii dan rii , maka efek dari pathogen killer adalah dominan dan dari hasil respon clinical maka seluruh terapi berhasil menghentikan pathogen dan mencegah kerusakan organ, untuk mengeliminasi adanya pathogen dapat dilakukan dengan mengatur pemilihan nilai bobotnya.

III.2.

Analisis Terapi Optimal Melalui Perubahan Bobot

q

ii

Hasil yang ditunjukkan oleh Gambar 3 dan Gambar 4 menyatakan aplikasi kontrol optimal untuk model matematik Persamaan (1) dengan bobot qii sebesar 0,01 dan 100

[3] .

Gambar 3. Terapi optimal dengan integral state weight = 0,01 dan scalar controls

(9)

Gambar 4. Terapi optimal dengan integral state weight = 100 dan scalar controls

Analisis akibat perubahan bobot qii memberikan informasi komprehensif tentang konsentrasi pathogen, perkembangan sel plasma, antibodi dan kesehatan organ. Selain itu pembobotan akan mempengaruhi besarnya dosis obat dan lamanya serta besarnya biaya perawatan.

 Pathogen dan Control

Dengan bertambahnya bobot q, konsentrasi dari pathogen killer menurun cepat dari skala 3 menjadi skala 0 (Gambar 3a) dan dari ±10 satuan waktu menjadi ±2 satuan waku (Gambar 4a).

Bila ditinjau kasus 3 (chronic) sebagai kondisi rata-rata dari kasus 1 (sub-clinical) dan kasus 4 (lethal), maka diperlukan dosis yang tinggi pada awal pengobatan (skala ±0,4) dan terus menurun hampir konstan (Gambar 3e), dosis yang dibutuhkan lebih tinggi lagi pada saat q

bertambah besar tetapi lamanya waktu perawatan sangat singkat dan biaya pengobatannya menjadi rendah (Gambar 4e).

Dengan nilai bobot yang diperbesar, tampak 5x kecepatan pengurangan respon pathogen

(10)

(10 satuan waktu menjadi 2 satuan waktu, Gambar 3a dan 4a), sedangkan dosisnya kira-kira 5x lebih tinggi untuk u1, u2 dan u3 (dari ±0,7 pada Gambar 3e menjadi ±40 pada Gambar 4e).

 Plasmacells dan Antibodi

Ketika u2 atau u3 dipakai sebagai kontrol, sel plasma dan antibodi memperlihatkan waktu penyembuhan yang lebih singkat dibandingkan dengan yang dicapai oleh pemakaian u4 (Gambar 3b, 4b dan Gambar 3c, 4c) dan kondisi ini dinyatakan sebagai kondisi kritis ketika terjadi pertempuran antara pathogen dengan pembangkitan sistem kekebalan.

Pengaruh pemberian obat akan menghasilkan respon puncak yang lebih dulu daripada konsentrasi antibodi (respon puncak pada Gambar 3e, 4e terhadap respon puncak pada Gambar 3c, 4c) atau ekivalen dengan, ketika memakai u1 maka pathogen dieliminasi sebelum respon kekebalan dikembangkan.

 Kesehatan Organ dan biaya perawatan (cost)

Diperbesarnya pembobotan pada qii akan mempengaruhi cepatnya kesehatan organ, ±10

satuan waktu menjadi ±5 satuan waktu (Gambar 3d dan Gambar 4d).

Besarnya biaya perawatan dapat ditekan dengan semakin cepat menurunnya konsentrasi pathogen (selisih antara 100,5 dengan 10-1 pada Gambar 3f dan selisih antara 102 dengan 102,5 pada Gambar 4f) sehingga diperlukan waktu perawatan yang lebih singkat.

III.3.

Analisis Terapi Optimal Melalui Perubahan Bobot

p

ii

Formula perawatan optimal pada Persamaan (4) tak mempunyai batasan pada interval waktu perawatannya (tf –t0), sehingga interval waktunya dapat dimodifikasi untuk melihat efek

dari durasi saat dilakukan perawatan secara optimal, dan terminal cost pada Persamaan (3) berhubungan dengan kondisi akhir (steady-state) dari kesehatan organ.

Hasil yang ditunjukkan oleh Gambar 5 dan Gambar 6 menyatakan aplikasi kontrol optimal untuk model matematik Persamaan (1) dengan bobot pii sebesar 1 dan 100

[3] .

 pathogen dan antibodi

Dengan pengontrolan plasma cell enhancer u2 dan bobot pii = 1, akan menghasilkan efek

kontrol yang kurang efektif untuk perawatan pasien hypothetical. Pada Gambar 5b terlihat bila perawatan terlalu singkat (2 satuan waktu) maka konsentrasi pathogen akan tetap tinggi (Gambar 5a, skala 3 menuju skala 1,2) dan konsentrasi antibodi tidak terlalu tinggi (Gambar 5c, skala ±1,3 menuju skala ±1,6), hal ini akan mengindikasikan pasien akan jatuh sakit lagi.

 plasma cells dan antibodi

Pada bobot cost weight pii =1 dan pii =100, walaupun perawatannya cukup singkat (1 atau 2

satuan waktu) tetapi konsentrasi plasma sel (Gambar 6b, skala 3 sampai skala 13) dan antibodi naik tajam dalam waktu yang singkat (Gambar 6c, skala 1,5 sampai skala 5). Dengan bertambahnya bobot pii mengindikasikan dibutuhkan dosis obat yang tinggi.

 pathogen dan kesehatan organ

Hubungan pathogen dan kesehatan organ dinyatakan dengan Gambar 5a, 5d, 6a, dan 6d. Tak tampak adanya perbedaan pada saat optimisasi selama 10 satuan waktu baik memakai

(11)

pii = 1 maupun dan pii = 100, sehingga perubahan pada terminal cost tak berpengaruh bila

waktu perawatannya cukup lama.

 Control dan biaya perawatan (cost)

Kontrol yang dibutuhkan akan menghasilkan dosis therapeutic yang tinggi (12x, skala 3 pada Gambar 5e menjadi skala 40 pada Gambar 6e) pada saat menambahkan terminal cost weight dari pii = 1 menjadi pii = 100. Biaya perawatan awal akan melonjak dengan tajam

(respon pada Gambar 6f) dengan waktu perawatan yang relatif cepat ±1,5x (Gambar 5e, dari skala 3 menjadi skala 0 dalam 6 satuan waktu, pada Gambar 6e dari skala 40 menjadi skala 0 dalam 4 satuan waktu).

Gambar 5. Efek periode terapi dengan pii = 1 (Legend menunjukkan jumlah satuan waktu dari awal sampai akhir terapi)

(12)

Gambar 6. Efek periode terapi dengan pii = 100 (Legend menunjukkan jumlah satuan waktu dari awal sampai akhir terapi)

Pada bagian ini telah dilakukan analisis terapi optimal untuk Persamaan (4) melalui perubahan bobot pada terminal cost (pii) dan integrand cost (qii), dan dari hasil yang diperoleh

dapat ditarik kesimpulan bahwa, perioda waktu perawatan pasien pathogenic akan lebih efektif bila perubahan bobot terjadi pada qii dibandingkan pada pii. Konsekuensinya pemakaian dosis

obat diatur tidak terlalu tinggi dengan waktu perawatannya relatif lebih singkat yang akan menurunkan besarnya biaya perawatan.

IV. K

ESIMPULAN

Kajian ini telah memperlihatkan aplikasi teori kontrol optimal untuk model generik

pathogenic yang menyerang sistem kekebalan alami. Persamaan dinamika penyakit adalah suatu besaran kuantitatif dari konsentrasi pathogen, sel plasma dan antibodi untuk mencapai kesehatan organ yang semuanya direferensikan terhadap satuan waktu.

Diperlihatkan hasil terapi optimal untuk tiga pendekatan perawatan yaitu, melalui pembobotan sama, perubahan bobot pada integrand cost function dan perubahan bobot pada

(13)

terminal cost dari model dinamika penyakit. Dosis terapi optimal dan respon sistem kekebalan sebagai pendekatan untuk mencapai kesehatan organ telah diidentifikasi dan hasilnya relatif lebih efektif bila dilakukan perubahan bobot pada bagian integrand cost function.

Teori kontrol optimal dapat membantu mengembangkan secara klinis dalam memonitor dan mencegah penyakit, karena teknik ini relatif sederhana maka dapat dipakai untuk menetapkan terapi pada individu-individu dengan karaktristik penyakit yang unik.

D

AFTAR

R

EFERENSI

[1]U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES, “Understanding The Immune Systems: How It Work”, NIH Publication No. 07-5423. September 2007.

[2]A. Asachenkov, G. Marchuk, R. Mohler, S. Zuez, Disease Dynamics, Boston: Birkhauser System & Control: Foundation & Application Series, 1994.

[3]R.F. Stengel, R. Ghigliazza, N. Kulkarni, O. Laplace, “Optimal Control of Innate Immune Response”,

Optim. Control Appl. Meth, 23, pp. 91-94, 2002.

[4]R.F. Stengel, Optimal Control and Estimation, New York: Dover Publications, 1994

[5]J.T. Betts, Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming, Philadelphia PA: SIAM Advances in Design and Control Series, 2001.