PENGARUH PEMBERIAN DOSIS TINGGI POTASSIUM IODIDE (KI) TERHADAP FUNGSI TIROID, THYROID PEROXIDASE ANTIBODY (TPOAb), DAN BERAT BADAN
PADA TIKUS JANTAN GALUR WISTAR HIPOTIROID
The Effect of High Doses Potassium Iodide (KI) on Thyroid Function, Thyroid Peroxidase Antibody (TPOAb), and Body Weight in
Hypothyroid Male Wistar Rats
Taufiq Hidayat1*, Mohamad Samsudin1, Muhamad Arif Musoddaq1
1Pusat Riset Kesehatan Masyarakat dan Gizi, Badan Riset dan Inovasi Nasional Jalan Raya Jakarta-Bogor, Pakansari, Cibinong, Bogor, Jawa Barat, Indonesia
*e-mail: ttyo80@yahoo.co.id
Submitted: June 6th, 2022, revised: September 9th, 2022, approved: September 14th, 2022
ABSTRACT
Background. The effect of long-term excess of iodine from potassium iodide (KI) on thyroid stimulating hormone (TSH), thyroid hormone, and thyroid peroxidase antibody (TPOAb) levels is still unclear. Objective. The present study analyzes the effect of high doses KI orally for 12 weeks on thyroid function, TPOAb, and body weight (BW) in hypothyroid male Wistar rats. Method. Thirty adult male Wistar rats with an average weight of 200–250 g were divided into five groups. Four groups were orally given PTU 54 mg/kg of BW once daily for 14 days to induce hypothyroidism, and one group, the control group, were orally given aquadest. In hypothyroid rats groups, three groups were orally administered with KI at doses of 19.8 μg I/day, 39.6 μg I/day, and 79.2 μg I/day for 12 weeks, whereas one group was orally administered with aquadest 2 ml/day. Serum TSH, fT4, TPOAb levels, and BW were performed before and after treatment. Results. The serum TSH levels of administration of KI at 39.6 μg I/day were higher than the control (p<0.05). The serum TSH levels of administration of KI at 79.2 μg I/day were lower than the control (p<0.05).
The mean TPOAb was not significantly different between the treatment group and the control (p>0.05). Conclusion. Male Wistar rats with hypothyroidism were given KI at doses of 19.8 μg I/day, 39.6 μg I/day, and 79.2 μg I/day orally for 12 weeks. Giving KI these doses resulted in euthyroidism, subclinical hypothyroidism, and subclinical hyperthyroidism, respectively.
Keywords: hyperthyroid, hypothyroid, iodide, iodine, potassium ABSTRAK
Latar Belakang. Pengaruh kelebihan iodium jangka panjang dari potassium iodide (KI) terhadap kadar thyroid stimulating hormone (TSH), hormon tiroid, dan thyroid peroxidase antibody (TPOAb) masih belum jelas. Tujuan. Mengetahui pengaruh pemberian dosis tinggi KI secara oral selama 12 minggu terhadap fungsi tiroid, TPOAb, dan berat badan (BB) pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid. Metode. Tiga puluh tikus jantan galur Wistar dengan berat rata-rata 200–250 g dibagi menjadi lima kelompok. Empat kelompok diberikan PTU 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari untuk menginduksi hipotiroid dan satu kelompok kontrol diberikan akuades. Pada empat kelompok tikus hipotiroid, satu kelompok diberikan akuades 2 ml/hari, dan tiga kelompok diberikan KI dosis: 19,8 µg I/hari, 39,6 µg I/hari, dan 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu. Kadar TSH, fT4, TPOAb, dan BB diukur sebelum dan sesudah perlakuan. Hasil. Rerata kadar TSH sesudah pemberian KI dosis 39,6 µg I/hari secara oral selama 12 minggu lebih tinggi dibandingkan kontrol (p<0,05). Sedangkan rerata kadar TSH sesudah pemberian KI dosis 79,2 µg I/hari lebih rendah dibandingkan kontrol (p<0,05). Tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar TPOAb antara kelompok perlakuan dengan kontrol (p>0,05). Kesimpulan. Pemberian KI dosis 19,8 µg
I/hari secara oral selama 12 minggu menyebabkan eutiroid, pemberian KI dosis 39,6 µg I/hari menyebabkan hipotiroid subklinis, dan pemberian KI dosis 79,2 µg I/hari menyebabkan hipertiroid subklinis pada tikus jantan Wistar hipotiroid.
Kata kunci: hipertiroid, hipotiroid, iodida, iodium, potasium PENDAHULUAN
Kekurangan iodium menyebabkan dampak buruk pada kesehatan hewan dan manusia.1 Seiring upaya eliminasi gangguan akibat kekurangan iodium (GAKI), asupan iodium lebih dari memadai atau bahkan berlebihan juga berdampak merugikan kesehatan.2
Fortifikasi garam dengan iodium adalah cara yang efektif, murah, dan stabil untuk memastikan asupan iodium yang memadai.3 Selain potassium iodate (KIO3) penambahan iodium dalam diet dan garam juga direkomendasikan dalam bentuk potassium iodide (KI).4,5 Bioavailabilitas iodium pada hewan dan manusia yang berasal dari KI lebih tinggi dibandingkan dengan KIO3.6 Potassium iodide (KI) dan KIO3 memiliki perbedaan sifat kimia dan potensi toksisitas.7 Potassium iodate (KIO3) memiliki stabilitas yang lebih baik dan ketahanan terhadap oksidasi dibandingkan dengan KI,5 dan lebih direkomendasikan di negara-negara tropis termasuk Indonesia dan negara-negara dengan kualitas garam rendah.4
Data epidemiologi dan klinis dari berbagai wilayah dan negara di dunia menunjukkan hubungan antara asupan iodium yang tinggi dengan disfungsi tiroid dan tiroid autoantibodi, termasuk di antaranya adalah: gondok, hipotiroidisme, hipertiroidisme, kanker, dan morbiditas akibat autoimmune thyroiditis (AIT).8,9,10,11 Penelitian in vitro menunjukkan bahwa dosis terapi dan dosis tinggi KI menginduksi terjadinya tiroiditis eksperimental, hormon tiroid meningkat dan/atau turun, meskipun kadar thyroid stimulating hormone (TSH) tidak mengalami perubahan.12 Namun ternyata dosis tinggi iodium jangka panjang KI secara in vivo ditemukan tidak berisiko terhadap
jaringan (kelenjar tiroid, hati, ginjal, otot, jaringan lemak perut, dan kulit), kandungan iodium, dan kadar hormon tiroid.6 Perbedaan pengaruh kelebihan iodium jangka panjang terhadap kadar TSH, hormon tiroid, jaringan kelenjar tiroid, jaringan tubuh lain, dan autoimunitas tiroid juga telah ditunjukkan dari hasil studi sebelumnya.12,13,14,15,16,17
Penelitian ini menganalisis efek pemberian dosis tinggi subakut KI secara oral selama 12 minggu terhadap fungsi tiroid, TPOAb, dan berat badan pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid.
METODE
Penelitian kuasi eksperimental dengan rancangan pre-post test control group design ini dilaksanakan pada bulan Januari s.d. Juni 2017 di laboratorium hewan coba Departemen Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada (UGM) Yogyakarta setelah mendapatkan persetujuan dari Komisi Etik Fakultas Kedokteran UGM pada tanggal 09 Desember 2016 nomor: KE/FK/1316/EC/2016.
Besar sampel ditentukan menggunakan rumus Federer. Penelitian ini menggunakan hewan coba 30 ekor tikus jantan galur Wistar sehat berumur ±10 minggu yang dikembangbiakkan di laboratorium hewan coba Departemen Farmakologi dan Terapi Fakultas Kedokteran UGM dengan berat badan antara 200—250 g.
Alokasi hewan coba dilakukan secara acak.
Tikus jantan galur Wistar yang memenuhi kriteria inklusi dibagi menjadi 5 kelompok dengan jumlah tikus 6 ekor per kelompok, ditempatkan dalam kandang individu dan diadaptasikan selama 1 minggu (penelitian hari ke-1 s.d ke-7) pada suhu lingkungan antara 21—24ºC dengan pencahayaan ruangan yang diatur 12 jam terang
dan 12 jam gelap. Pakan standar (pelet) dan minum diberikan ad libitum. Konsumsi pakan setiap hari disediakan sebanyak 45 g, dengan asumsi konsumsi pakan untuk tikus Wistar adalah 15—30 g/hari.18
Propylthiouracil (PTU) produksi PT. Dexa Medica diperoleh dari Klinik Balai Litbangkes Magelang, mulai diberikan pada hari ke-8 s.d. ke-21 penelitian dengan dosis 54 mg/
kg BB/hari secara oral menggunakan sonde lambung selama 14 hari untuk menginduksi hipotiroid.19 Pemberian 2 ml/200 g larutan stok 100 mg PTU/18,5 ml dilakukan setiap hari pada jam 10.00 WIB untuk menginduksi hipotiroid, sedangkan kelompok kontrol diberikan akuades 2 ml/200 g. Dosis PTU merupakan hasil konversi 600 mg PTU pada manusia (70 kg) untuk tikus (200 g) berdasarkan rasio luas permukaan tubuh dengan mengacu pada tabel Paget dan Barnes.20
Pada penelitian ini iodium diuji pada 3 peringkat dosis, yaitu: 1.100,21 2.200, dan 4.400 µg I/hari atau setara dengan 1.438,8, 2.877,7, dan 5.755,4 µg KI/hari (76,45% I).22,23 Potassium iodide (KI) produksi Merck Germany diperoleh dari Laboratorium Balai Litbangkes Magelang.
Pemberian dosis tinggi subakut KI dimulai pada hari ke-22 penelitian dengan dosis 0,129, 0,259, dan 0,518 mg KI/kg BB/hari atau setara dengan 19,8, 39,6, dan 79,2 µg I/hari menggunakan sonde lambung selama 12 minggu. Studi subakut ini dirancang untuk menilai perkembangan dan regresi disfungsi yang diinduksi KI, meskipun durasinya tidak cukup untuk mengidentifikasi semua efek sekunder yang mungkin timbul selama penggunaan klinis jangka panjang atau kronis.24 Dosis KI merupakan hasil konversi masing-masing 1.438,8, 2.877,7, dan 5.755,4 µg KI/hari pada manusia (70 kg) untuk tikus (200 g) berdasarkan rasio luas permukaan tubuh dengan mengacu pada tabel Paget dan Barnes.20 Pemberian 2 ml/200 g dari larutan stok 0,1553 mg KI/12 ml (kelompok A2), 0,3107 mg
KI/12 ml (kelompok A3), dan 0,6215 mg KI/12 ml (kelompok A4) dilakukan setiap hari pada jam 10.00 WIB. Larutan stok KI dibuat dengan menggunakan air deionisasi sebagai pelarut.22,23 Larutan stok dibuat baru setiap hari, dan setiap sisanya tidak digunakan lagi. Sedangkan kontrol positif (kelompok A1) diberikan perlakuan dengan akuades 2 ml/200 g secara oral menggunakan sonde lambung selama 12 minggu.
Penimbangan dimulai pada hari pertama penelitian, selanjutnya dilakukan setiap minggu, yaitu: hari ke-1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85, 92, 99, dan 106 dengan cara menimbang seluruh badan tikus menggunakan timbangan Ohauss dilaksanakan pagi hari 1 jam sebelum pemberian pakan. Penimbangan selalu dimulai dari hewan coba kelompok A0 nomor sampel 1 (A0.1) s.d. kelompok A4 nomor sampel 6 (A0.6). Hasil penimbangan dicatat menggunakan skala pengukuran numerik dalam satuan gram (g). Jika penimbangan bersamaan dengan waktu pengambilan darah, maka penimbangan didahulukan. Timbangan ditera ulang sebelum penimbangan untuk memperkecil kemungkinan bias.
Pengambilan darah dilakukan pada hari ke-22 dan ke-106 melalui sinus retroorbitalis menggunakan mikrohematokrit yang digoreskan pada medial canthus mata di bawah bola mata ke arah foramen opticus. Pengambilan darah selalu dimulai dari hewan coba kelompok A0 nomor sampel 1 (A0.1) s.d. kelompok A4 nomor sampel 6 (A0.6). Darah ditampung sebanyak 3 ml dalam vacutainer dan disentrifugasi dalam waktu maksimal 2 jam dari pengambilan sampel darah dengan kecepatan 1300—2500 rpm selama 10 menit untuk tujuan pengambilan serum dan dianalisis di Laboratorium Balai Litbangkes Magelang. Analisis TSH menggunakan Rat TSH dan TSH ELISA Kit (Cusabio), analisis fT4 menggunakan Rat Free Thyroxine dan fT4 ELISA Kit (MyBiosource), serta analisis TPOAb menggunakan Rat TPO-Ab (anti-Thyroid-
Peroxidase Antibody) ELISA Kit (Fine Test).
Kadar TSH, fT4, dan TPOAb diperiksa secara duplo dengan metode ELISA.
Data biokimia darah hewan coba, yaitu:
kadar serum TSH, fT4, dan TPOAb diperoleh dari hasil analisis laboratorium pada hari ke-22 dan ke-106 dari 6 kelompok penelitian. Data tiap- tiap kelompok dinyatakan sebagai mean±SD.
Data dilakukan analisis dengan uji Kruskal- Wallis diikuti uji Post Hoc Mann-Whitney dengan tingkat minimum signifikansi jika p adalah ≤0,05.
HASIL
Perbedaan rerata kadar TSH, fT4, dan TPOAb setelah pemberian PTU dosis 54 mg/
kg BB/hari secara oral selama 14 hari pada tikus
jantan galur Wistar ditunjukkan pada Tabel 1.
Rerata kadar TSH semua kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari lebih tinggi bermakna dibandingkan dengan kontrol (1,2±0,17 µIU/ml) (p<0,05).
Rerata kadar fT4 semua kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari lebih rendah bermakna dibandingkan dengan kontrol (1,4±0,54 ng/dl) (p<0,05). Tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar TPOAb antara kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari dengan kontrol (1,18±0,36 IU/ml) (p>0,05).
Rerata BB semua kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari lebih tinggi bermakna dibandingkan dengan kontrol (220,01±8,33 g) (p<0,05).
Tabel 1. Perbedaan Rerata Kadar TSH, fT4, TPOAb, dan BB setelah Pemberian Propylthiouracil Dosis 54 mg/kg BB/hari Secara Oral Selama 14 Hari pada Tikus Jantan
Galur Wistar
Kelompok n TSH
(µIU/ml)
fT4 (ng/dl)
TPOAb (IU/ml)
BB (g) A0: Kontrol (-) 6 1,20±0,17 1,41±0,54 1,18±0,36 220,01±8,33 A1: PTU 6 9,08±2,56* 0,62±0,41* 1,25±0,28 245,05±11,68*
A2: PTU 6 7,04±2,18* 0,67±0,29* 1,14±0,21 249,55±14,85*
A3: PTU 6 8,65±2,92* 0,68±0,39* 1,29±0,32 256,20±9,53*
A4: PTU 6 8,26±2,13* 0,56±0,33* 0,98±0,13 246,96±11,63*
Data disajikan sebagai mean±SD
TSH: thyroid stimulating hormone; fT4: free thyroxine; PTU: propylthiouracil; BB: berat badan
*Post hoc Mann-Whitney: p<0,05 dibandingkan dengan kontrol
Perbedaan rerata kadar TSH, fT4, dan TPOAb sesudah pemberian KI secara oral selama 12 minggu pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid ditunjukkan pada Tabel 2. Rerata kadar TSH kelompok yang diberi KI dosis 39,6 µg I/
hari secara oral selama 12 minggu (4,87±3,33 µIU/ml) lebih tinggi dan bermakna dibandingkan dengan kontrol (1,36±0,32 µIU/ml) (p<0,05).
Rerata kadar TSH kelompok yang diberi KI dosis 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu
(0,58±0,49 µIU/ml) lebih rendah dan bermakna dibandingkan dengan kontrol (1,36±0,32 µIU/ml) (p<0,05). Tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar fT4 antara kelompok perlakuan (akuades dan KI) secara oral selama 12 minggu dengan kontrol (1,24±0,21 ng/dl) (p>0,05). Tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar TPOAb antara kelompok perlakuan (akuades dan KI) secara oral selama 12 minggu dengan kontrol (2,05±0,67 IU/ml) (p>0,05).
Tabel 2. Perbedaan Rerata Kadar TSH, fT4, dan TPOAb sesudah Pemberian KI Secara Oral Selama 12 minggu pada Tikus Jantan Galur Wistar Hipotiroid
Kelompok n TSH
(µIU/ml)
fT4 (ng/dl)
TPOAb (IU/ml)
A0: Kontrol (-) 6 1,36±0,32 1,24±0,21 2,05±0,67
A1: Akuades (2 ml/200g/hari, p.o) 6 1,16±0,29 1,24±0,14 2,13±0,69
A2: KI (19,8 µg I/hari, p.o) 6 1,08±0,19 1,41±0,16 2,12±0,43
A3: KI (39,6 µg I/hari, p.o) 6 4,87±3,33* 0,97±0,32 2,35±0,23
A4: KI (79,2 µg I/hari, p.o) 6 0,58±0,49* 1,60±0,43 2,33±1,07
Data disajikan sebagai mean±SD
TSH: thyroid stimulating hormone; fT4: free thyroxine; TPOAb: thyroid peroxidase antibody; KI: potassium iodide;p.o: per oral
*Post hoc Mann-Whitney: berbeda bermakna dibandingkan dengan kontrol (p<0,05) Perbedaan rerata berat badan setelah
pemberian KI secara oral selama 12 minggu pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid dengan kontrol ditunjukkan pada Gambar 1.
Tidak terdapat perbedaan bermakna rerata BB antara kelompok perlakuan (akuades dan KI) secara oral selama 12 minggu dengan kontrol (236,60±6,558 g) (p>0,05).
Data disajikan sebagai mean±SD. Pemberian KI dimulai pada penelitian hari ke-22 s.d. ke-105.
*Post hoc Mann-Whitney: p<0,05 dibandingkan dengan kontrol.
Gambar 1. Perbedaan Rerata Berat Badan sesudah Pemberian Potassium Iodide (KI) Secara Oral selama 12 Minggu pada Tikus Jantan
Galur Wistar Hipotiroid PEMBAHASAN
Propylthiouracil (PTU) merupakan antitiroid lini kedua golongan tionamid, berdampak negatif pada sintesis dan produksi hormon tiroid dan menghambat iodotironin deiodinase tipe I selenoprotein, sehingga mengurangi
pembentukan T3 di jaringan perifer dari T4. Efek intratiroidal dan ekstratiroidal PTU berdampak pada penurunan fungsi tiroid.25 Hasil penelitian ini menunjukkan rerata kadar TSH kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari lebih tinggi dibandingkan
dengan kontrol dan bermakna (p<0,05) (Tabel 1). Rerata kadar fT4 kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari lebih rendah dibandingkan dengan kontrol dan bermakna (p<0,05) (Tabel 1). Pemberian PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari menyebabkan hipotiroid ditandai dengan kadar TSH yang lebih tinggi dan fT4 yang lebih rendah dibandingkan dengan kontrol. Pemberian PTU secara oral digunakan untuk menginduksi hipotiroid pada tikus juga telah ditunjukkan pada penelitian-penelitian terdahulu.19,26,27
Studi in vitro menunjukkan efek langsung antitiroid golongan tionamid pada sel T intratiroid dan ekspresi human leucocyte antigen (HLA) Kelas II oleh tirosit, serta bukti in vivo untuk peningkatan jumlah sel T supresor dan penurunan sel T teraktivasi intratiroidal.25 Pembentukan reactive oxygen species (ROS) pada gangguan fungsi tiroid dapat menyebabkan kerusakan oksidatif dan memicu reaktivitas autoimun.11 Hasil penelitian ini menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar TPOAb antara semua kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari dengan kontrol (p>0,05) (Tabel 1). Pemberian PTU dosis 54 mg/kg BB/hari secara oral selama 14 hari tidak memengaruhi autoimunitas tiroid. Hipotiroid yang diinduksi PTU tidak menyebabkan autoimun tiroid juga ditunjukkan pada penelitian sebelumnya.28,29,30
Hipotiroidisme terbukti berkorelasi dengan indeks massa tubuh (IMT) dan prevalensi obesitas yang lebih tinggi, terjadi penurunan termogenesis dan penurunan laju metabolisme.31,32 Hasil penelitian ini menunjukkan rerata BB semua kelompok yang diberi PTU dosis 54 mg/kg BB/
hari secara oral selama 14 hari lebih tinggi dan bermakna dibandingkan dengan kontrol (p<0,05) (Tabel 1). Pemberian PTU dosis 54 mg/kg BB/
hari secara oral selama 14 hari meningkatkan BB pada tikus jantan galur Wistar. Peningkatan
BB pada hewan coba hipotiroid yang diinduksi PTU juga ditunjukkan pada penelitian sebelumnya.33,34,35
Pengukuran kadar TSH serum lebih sensitif daripada fT4 untuk mendeteksi kelebihan atau kekurangan hormon tiroid ringan (subklinis).
Kadar serum TSH memiliki hubungan log- linear dengan kadar hormon tiroid di sirkulasi, perubahan kadar hormon tiroid dua kali lipat akan menghasilkan perubahan kadar TSH 100 kali lipat.35,36,37 Hasil penelitian ini menunjukkan rerata kadar TSH sesudah pemberian KI dosis 39,6 µg I/hari secara oral selama 12 minggu lebih tinggi dan bermakna dibandingkan dengan kontrol (p<0,05) (Tabel 2) dan tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar fT4 sesudah pemberian KI dosis 39,6 µg I/hari secara oral selama 12 minggu dengan kontrol (p>0,05) (Tabel 2). Pemberian KI dosis 39,6 µg I/hari secara oral selama 12 minggu telah menyebabkan hipotiroid subklinis pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid, ditandai dengan kadar TSH yang lebih tinggi dan kadar fT4 yang tidak berbeda dengan kontrol (Tabel 2).
Mekanisme hipotiroidisme yang disebabkan iodium masih belum jelas. Kegagalan adaptasi terhadap efek Wolff-Chaikoff akut disebabkan kerusakan sel-sel tiroid akibat keadaan patologis yang terjadi sebelumnya saat ini dianggap sebagai penyebabnya, dan terapi antitiroid merupakan salah satu faktor risiko penyebab kegagalan adaptasi terhadap efek Wolff-Chaikoff akut.38 Hipotiroid subklinis pada pemberian KI dosis 39,6 µg I/hari tidak terlepas dari faktor risiko yang dapat menyebabkan kegagalan adaptasi terhadap efek Wolff-Chaikoff akut, yaitu antitiroid PTU yang digunakan untuk menginduksi hipotiroid pada tikus jantan galur Wistar.38,39
Hipotiroid subklinis dapat disebabkan oleh kelebihan iodida yang menghambat iodinasi
tiroglobulin di kelenjar tiroid,40 hambatan iodinasi tiroglobulin selanjutnya menstimulasi pelepasan TSH dari kelenjar pituitari dan meningkatkan konsentrasi TSH serum. Mekanisme lain yang juga mungkin berpengaruh adalah kelebihan iodida menghambat adenilat siklase pada sel folikel kelenjar tiroid dan menurunkan peningkatan cyclic adenosine monophosphate (cAMP) intraselular. Hal itu memediasi pengikatan TSH ke reseptor TSH pada sel folikel tiroid, sehingga terjadi penurunan aksi stimulasi TSH pada kelenjar tiroid yang meliputi penurunan transpor iodida dan iodinasi tiroglobulin.41,42 Konsentrasi iodium yang tinggi menurunkan pelepasan hormon tiroid dilaporkan pada beberapa penelitian, terjadi penurunan ringan kadar hormon tiroid dan peningkatan kadar TSH serum ke batas atas kisaran normal.38
Konsentrasi TSH serum di bawah batas nilai rujukan dan kadar fT4 serum dalam batas nilai rujukan merupakan karakteristik hipertiroid subklinis.43 Hasil penelitian ini menunjukkan rerata kadar TSH sesudah pemberian KI dosis 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu lebih rendah dan bermakna dibandingkan dengan kontrol (p<0,05) (Tabel 2). Tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar fT4 sesudah pemberian KI dosis 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu dengan kontrol (p>0,05) (Tabel 2). Kadar TSH yang rendah menunjukkan telah terjadi hiperfungsi tiroid. Hal ini disebabkan serum TSH memiliki hubungan log-linear dengan kadar hormon tiroid di sirkulasi.36 Mekanisme iodida menginduksi hipertiroid primer/sekunder tidak sepenuhnya dipahami. Keadaan tersebut mungkin terjadi akibat pengaruh hipotiroidisme yang diinduksi antitiroid PTU telah menyebabkan proliferasi sel-sel kelenjar tiroid sehingga meningkatkan fiksasi mutasi dan mendorong berkembangnya nodul otonom yang kurang responsif atau tidak responsif terhadap regulasi
Hipertiroidisme yang disebabkan iodium juga telah dilaporkan sebagai efek samping dari suplementasi iodium. Fenomena ini juga disebut sebagai Jod-Basedow.45
Asupan iodium yang berlebihan dapat ditoleransi dengan baik oleh sebagian besar individu yang sehat, tetapi pada beberapa individu yang lain, asupan iodium yang tinggi dapat memicu hipertiroidisme, hipotiroidisme, gondok, dan/atau autoimunitas tiroid.46 Hasil penelitian ini menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar TSH sesudah pemberian KI dosis 19,8 µg I/hari secara oral selama 12 minggu dengan kontrol (p>0,05) (Tabel 2) dan tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar fT4 sesudah pemberian KI dosis 19,8 µg I/hari secara oral selama 12 minggu dengan kontrol (p>0,05) (Tabel 2). Pemberian KI dosis 19,8 µg I/hari secara oral selama 12 minggu menyebabkan eutiroid pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid ditandai dengan kadar TSH dan fT4 yang tidak berbeda dengan kontrol (Tabel 2). Kegagalan adaptasi terhadap efek Wolff-Chaikoff akut tampak tidak terjadi pada pemberian KI dosis 19,8 µg I/hari secara oral selama 12 minggu pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid. Pemberian KI dosis 19,8 µg I/hari atau setara dengan 1.100 µg I pada manusia secara oral selama 12 minggu pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid dapat ditoleransi tanpa menyebabkan gangguan fungsi tiroid.47
Konsentrasi iodium yang tinggi di sel-sel tirosit dapat memicu ROS secara berlebihan sehingga menyebabkan peningkatan stres oksidatif yang diperkirakan sebagai penyebab terjadinya autoimun tiroid. Kerusakan sel oksidatif menstimulasi tirosit untuk memproduksi dan mensekresi sitokin dan kemokin sehingga terjadi perekrutan limfosit ke tiroid untuk bertemu auto-antigen tiroid utama,11 dengan target tiroglobulin, tiroid peroksidase, dan reseptor
tidak terdapat perbedaan bermakna rerata kadar TPOAb antara semua kelompok yang diberi KI secara oral selama 12 minggu dengan kontrol p>0,05 (Tabel 2). Pemberian KI dosis: 19,8 µg I/hari, 39,6 µg I/hari, dan 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu tidak menyebabkan autoimunitas tiroid pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid. Autoimunitas tiroid pada manusia dan hewan yang dipengaruhi iodium masih menjadi perdebatan. Penelitian in vivo menunjukkan tingkat kejadian autoimunitas tiroid yang tinggi ditemukan pada tikus strain inbred yang rentan (BioBreeding (BB)/Worcester (Wor)), tetapi tidak dengan tikus strain outbred.41,49
Berat badan merupakan parameter antropometri dan perubahannya berkorelasi dengan fungsi tiroid.50 Hasil penelitian ini menunjukkan tidak terdapat perbedaan bermakna rerata BB sesudah pemberian KI dosis 19,8, 39,6 dan 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu dibandingkan dengan kontrol p>0,05 (Gambar 1). Pemberian KI dosis 19,8, 39,6 dan 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu tidak menyebabkan perubahan BB pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid. Sumbu hipotalamus- pituitari-tiroid (HPT) diketahui berperan dalam pengaturan berat badan.51 Namun demikian, semua jalur metabolisme utama tubuh berada di bawah kontrol hormon tiroid. Pada keadaan fungsi tiroid normal, hormon tiroid bekerja secara optimal dalam memengaruhi jalur metabolisme utama untuk mengatur penyimpanan dan pelepasan energi,52 memengaruhi metabolisme karbohidrat dan lemak, sintesis, mobilisasi dan degradasi lemak, yang berhubungan dengan peningkatan aktivitas lipoprotein dan lipase.53
Penelitian ini terbatas dalam menganalisis pengaruh pemberian dosis tinggi KI secara oral selama 12 minggu terhadap fungsi tiroid, TPOAb, dan berat badan pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid yang diinduksi PTU. Studi lebih lanjut diperlukan untuk mengkaji respon tiroid pada
tingkat molekuler, seperti ekspresi messenger RNA (mRNA) dari thyroid stimulating hormone receptor (TSHR), thyroid peroxidase (TPO), dan sodium/iodide symporter (NIS), demikian juga dengan kadar iodida yang terakumulasi di jaringan tiroid pada pemberian dosis tinggi KI secara oral, dan studi pengaruh pemberian dosis tinggi KI pada hewan coba dengan kerentanan genetik dalam merespons berkembangnya kelainan autoimunitas tiroid.
Anatomi kelenjar tiroid dan sintesis hormon tiroid serupa pada hewan laboratorium dan manusia. Namun, harus diingat bahwa efek yang diamati dalam studi toksisitas hewan pengerat, pertimbangan yang sangat hati-hati harus diberikan pada fakta tersebut sebelum mengasumsikan bahwa paparan serupa pada manusia akan menyebabkan efek yang sama.54
KESIMPULAN
Perubahan fungsi tiroid terjadi pada tikus jantan galur Wistar hipotiroid yang diinduksi PTU setelah pemberian KI dosis 19,8 µg I/hari secara oral selama 12 minggu menjadi eutiroid.
Sedangkan pemberian KI dosis 39,6 µg I/hari dan KI dosis 79,2 µg I/hari secara oral selama 12 minggu masing-masing menyebabkan hipotiroid subklinis dan hipertiroid subklinis.
UCAPAN TERIMA KASIH
Ucapan terima kasih disampaikan kepada Kepala Balai Litbang Kesehatan Magelang yang telah memfasilitasi terlaksananya penelitian ini.
Penulis juga mengucapkan terima kasih kepada peneliti dan teknisi litkayasa Balai Litbang Kesehatan Magelang atas dukungannya.
DAFTAR PUSTAKA
1. Mullur R, Liu YY, Brent GA. Thyroid Hormone Regulation of Metabolism. Physiol Rev.
2014;94(2):355–82.
2. Aakre I, Bjøro T, Norheim I, Strand TA, Barikmo I, Henjum S. Excessive Iodine Intake and Thyroid Dysfunction among Lactating Saharawi Women. J Trace Elem Med Biol. 2015;31:279–84.
3. Leung AM, Braverman LE, Pearce EN. History of U.S. Iodine Fortification and Supplementation. Nutrients.
2012;4(11):1740–6.
4. Zimmermann MB. Iodine Requirements and the Risks and Benefits of Correcting Iodine Deficiency in Populations. J Trace Elem Med Biol. 2008;22(2):81–92.
5. World Health Organization. Guideline:
Fortification of Food-grade Salt with Iodine for the Prevention and Control of Iodine Deficiency Disorders. Geneva: World Health Organization; 2014.
6. Li Q, Mair C, Schedle K, Hammerl S, Schodl K, Windisch W. Effect of Iodine Source and Dose on Growth and Iodine Content in Tissue and Plasma Thyroid Hormones in Fattening Pigs. Eur J Nutr. 2012;51(6):685–
91.
7. Bürgi H, Schaffner T, Seiler JP. The Toxicology of Iodate: A Review of the Literature. Thyroid. 2001;11(5):449–56.
8. Laurberg P, Cerqueira C, Ovesen L, Rasmussen LB, Perrild H, Andersen S, et al. Iodine Intake as a Determinant of Thyroid Disorders in Populations. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010;24(1):13–27.
9. Teng X, Shan Z, Chen Y, Lai Y, Yu J, Shan L, et al. More than Adequate Iodine Intake may Increase Subclinical Hypothyroidism and Autoimmune Thyroiditis: A Cross-sectional Study based on Two Chinese Communities with Different Iodine Intake Levels. Eur J Endocrinol. 2011;164(6):943–50.
10. Alsanosy RMA, Gaffar AM, Khalafalla HEE,
Iodine Nutrition Status and Progress Toward Elimination of Iodine Deficiency Disorders in Jazan, Saudi Arabia. BMC Public Health.
2012;12(1):1006.
11. Luo Y, Kawashima A, Ishido Y, Yoshihara A, Oda K, Hiroi N, et al. Iodine Excess as an Environmental Risk Factor for Autoimmune Thyroid Disease. Int J Mol Sci.
2014;15(7):12895–912.
12. Marković L, Mihailović-Vučinić V, Aritonović J. Hormones of Thyroid Gland in Sera of Rats Treated with Different Dose of Concentrated Potassium Iodine Solutions. Srp Arh Celok Lek. 2010;138(5–6):323–7.
13. Hussein AEAM, Abbas AM, El Wakil GA, Elsamanoudy AZ, El Aziz AA. Effect of Chronic Excess Iodine Intake on Thyroid Function and Oxidative Stress in Hypothyroid Rats. Can J Physiol Pharmacol.
2012;90(5):617–25.
14. Milczarek M, Stepniak J, Lewinski A, Karbownik-Lewinska M. Potassium Iodide, but not Potassium Iodate, as a Potential Protective Agent Against Oxidative Damage to Membrane Lipids in Porcine Thyroid.
Thyroid Res. 2013;6(1):10.
15. Heli R, Mahdi C, Prasetyawan S. The Effect of KIO3 and KI Salt Towards Iodium Levels (I2) in Urine, Malondialdehyde (MDA) and the Histology of Thyroid Gland of Goitrogenic Rat. J Pure Appl Chem Res. 2014;3(3):123–
30.
16. Karbownik-Lewinska M, Stepniak J, Milczarek M, Lewinski A. Protective Effect of KI in mtDNA in Porcine Thyroid:
Comparison with KIO3 and nDNA. Eur J Nutr. 2015;54(2):319–23.
17. Sun R, Wang J, Li X, Li L, Yang J, Ren Y, et al. Effect of Iodine Intake on p14ARF
Papillary Carcinoma in Rats. Med Sci Monit.
2015;21:2288–93.
18. Hubrecht R, Kirkwood J. The UFAW Handbook on the Care and Management of Laboratory and Other Research Animals:
Eight Edition. New Jersey: Wiley-Blackwell;
2010.
19. Hidayat T, Susbiantonny A, Yunitawati D. Pengaruh Ekstrak Etanol Ciplukan Terhadap Penurunan Kadar Thyroid Stimulating Hormone (TSH) Tikus Jantan Galur Wistar Induksi Propylthiouracil. MGMI.
2015;7(1):11–24.
20. Paget GE, Barnes JM. Toxicity Test.
In: Laurence DR, Bacharach AL, editors. Evaluation of Drug Activities Pharmacometrics. New York: Academic Press London and New York; 1964. p. 135–
166.
21. Institute of Medicine (US) Panel on Micronutrients. Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington, DC: National Academies Press (US); 2001.
22. World Health Organization. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and Monitoring their Elimination: A Guide for Programme Managers. 2nd ed. Geneva: World Health Organization; 2001.
23. World Health Organization. Assessment of Iodine Deficiency Disorders and Monitoring their Elimination: A Guide for Programme Managers. 3rd ed. Geneva: World Health Organization; 2007.
24. Colerangle JB. Preclinical Development of Nononcogenic Drugs (Small and Large Molecules). In: Ali Said Faqi, editor. A Comprehensive Guide to Toxicology in Nonclinical Drug Development (Second
Edition). Netherlands: Elsevier Science;
2017. p 659–683.
25. Burch HB, Cooper DS. Anniversary Review:
Antithyroid Drug Therapy: 70 Years Later.
Eur J Endocrinol. 2018;179(5):R261–74.
26. Welch-White V, Dawkins N, Graham T, Pace R. The Impact of High Fat Diets on Physiological Changes in Euthyroid and Thyroid Altered Rats. Lipids Heal Dis.
2013;12(1):1–9.
27. Bianco AC, Anderson G, Forrest D, Galton VA, Gereben B, Kim BW, et al. American Thyroid Association Guide to Investigating Thyroid Hormone Economy and Action in Rodent and Cell Models. Thyroid.
2014;24(1):88–168.
28. Umezu M, Kagabu S, Jiang JY, Niimura S, Sato E. Developmental Hormonal Profiles in rdw Rats with Congenital Hypothyroidism Accompanying Increased Testicular Size and Infertility in Adulthood. J Reprod Dev.
2004;50(6):675–84.
29. Nambiar PR, Palanisamy GS, Okerberg C, Wolford A, Walters K, Buckbinder L, et al. Toxicities Associated with 1-month Treatment with Propylthiouracil (PTU) and Methimazole (MMI) in Male Rats. Toxicol Pathol. 2014;42(6):970–83.
30. Park SH, Song MY. Effects of Aerobic and Anaerobic Exercise on Spatial Learning Ability in Hypothyroid Rats: A Pilot Study. J Phys Ther Sci. 2016;28(12):3489–92.
31. Renehan AG, Tyson M, Egger M, Heller RF, Zwahlen M. Body-mass Index and Incidence of Cancer: A Systematic Review and Meta- Analysis of Prospective Observational Studies. Lancet. 2008;371(9612):569–78.
32. Zhixin Y, Chang D, Daixing H, Denghui W, Jiang Z, Xinliang S. Correlation between Body Mass Index and Clinicopathological Characteristics of Papillary Thyroid
Carcinoma. Chinese J Endocr Surg.
2021;15(5):494–8.
33. Çelik I, Türkoǧlu V, Yeǧin E. Effects of Propylthiouracil-Induced Hypothyroidism on Plasma Lipid Table in Rabbits. Turkish J Vet Anim Sci. 2000;24(2):149–52.
34. Thrift TA, Bernal A, Lewis AW, Neuendorff DA, Willard CC, Randel RD. Effects of Induced Hypothyroidism on Weight Gains, Lactation, and Reproductive Performance of Primiparous Brahman Cows. J Anim Sci.
1999;77(7):1844–50.
35. Hidayat T, Susbiantonny A. Pengaruh Hipotiroid terhadap Berat Badan dan Konsumsi Pakan Pada Tikus Jantan Galur Wistar. MGMI. 2018;10(1):65–76.
36. Benhadi N, Fliers E, Visser TJ, Reitsma JB, Wiersinga WM. Pilot Study on the Assessment of the Setpoint of the Hypothalamus-pituitary-thyroid Axis in Healthy Volunteers. Eur J Endocrinol.
2010;162(2):323–9.
37. Leow MKS. The TSH-free Thyroxine Relationship: Logarithmic-linear or Error Function? Eur J Endocrinol.
2010;163(5):839–40.
38. Leung AM, Braverman LE. Consequences of Excess Iodine. Nat Rev Endocrinol.
2014;10(3):136–42.
39. Pramyothin P, Leung AM, Pearce EN, Malabanan AO, Braverman LE. A Hidden Solution. N Engl J Med. 2011;365(22):2123–
7.
40. Ziros PG, Habeos IG, Chartoumpekis D V, Ntalampyra E, Somm E, Renaud CO, et al. NFE2-Related Transcription Factor 2 Coordinates Antioxidant Defense with Thyroglobulin Production and Iodination in the Thyroid Gland. Thyroid. 2018;28(6):780–
41. Risher J, Diamond G, Swarts SG, Amata R. Toxicological Profile for Iodine. Atlanta, Georgia: Agency for Toxic Substances and Disease Registry; 2004.
42. Kleinau G, Neumann S, Grüters A, Krude H, Biebermann H. Novel Insights on Thyroid- Stimulating Hormone Receptor Signal Transduction. Endocr Rev. 2013;34(5):691–
724.
43. AlJadir S. Subclinical Thyroid Disease:
Consensus or Conundrum? Endocrinol Metab Int J. 2017;4(4):93.
44. Roti E, Degli Uberti E. Iodine Excess and Hyperthyroidism. Thyroid. 2001;11(5):493–
500.
45. Katagiri R, Yuan X, Kobayashi S, Sasaki S. Effect of Excess Iodine Intake on Thyroid Diseases in Different Populations:
A Systematic Review and Meta-analyses Including Observational Studies. PLoS One.
2017;12(3): e0173722.
46. Farebrother J, Zimmermann MB, Andersson M. Excess Iodine Intake: Sources, Assessment, and Effects on Thyroid Function.
Ann N Y Acad Sci. 2019;1446(1):44–65.
47. Zimmermann MB. Iodine Deficiency and Excess in Children: Worldwide Status in 2013. Endocr Pract. 2013;19(5): 839–46.
48. Chistiakov DA. Immunogenetics of Hashimoto’s Thyroiditis. J Autoimmune Dis.
2005;2(1):1.
49. Allen EM, Appel MC, Braverman LE.
The Effect of Iodide Ingestion on the Development of Spontaneous Lymphocytic Thyroiditis in the Diabetes-prone BB/W Rat.
Endocrinology. 1986;118(5):1977–81.
50. Silva VC, Giusti-Paiva A. Sickness Behavior is Delayed in Hypothyroid Mice. Brain Behav
51. Manji N, Boelaert K, Sheppard MC, Holder RL, Gough SC, Franklyn JA. Lack of Association between Serum TSH or Free T4 and Body Mass Index in Euthyroid Subjects.
Clin Endocrinol (Oxf). 2006;64(2):125–8.
52. Liu YY, Brent GA. Thyroid Hormone Crosstalk with Nuclear Receptor Signaling in Metabolic Regulation. Trends Endocrinol Metab. 2010;21(3):166–73.
53. Solini A, Monzani F. Hypothyroidism and Intermediate Metabolism: A Complex Relationship. Thyroid. 2010;20(8):837–9.
54. Choksi NY, Jahnke GD, St. Hilaire C, Shelby M. Role of Thyroid Hormones in Human and Laboratory Animal Reproductive Health.
Birth Defects Res Part B - Dev Reprod Toxicol. 2003;68(6):479–91.
