OPTIMASI KOMBINASI MATRIKS NATRIUM ALGINAT
DAN HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE UNTUK
TABLET LEPAS LAMBAT KAPTOPRIL DENGAN
SISTEM MUCOADHESIVE
NASKAH PUBLIKASI
Oleh:
PRIMA PUTRA PINILIH
K 100 080 074
FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA
SURAKARTA
1
OPTIMASI KOMBINASI MATRIKS NATRIUM ALGINAT DAN HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE UNTUK FORMULA TABLET
KAPTOPRIL LEPAS LAMBAT DENGAN SISTEM MUCOADHESIVE
OPTIMIZATION OF FORMULA TABLET CAPTOPRIL SUSTAINED RELEASE MUCOADHESIVE SYSTEM WITH SODIUM ALGINATE AND
HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE MATRIX
Prima Putra Pinilih*), T.N. Saifullah S. **), Suprapto*)
*)
Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta, Jl. A. Yani Tromol Pos 1 Pabelan Kartasura Surakarta 57102, email: Pprima85@yahoo.com
**)
Fakultas Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Sekip Utara Yogyakarta 55551
ABSTRAK
Kaptopril merupakan obat golongan ACE inhibitor yang digunakan untuk pengobatan hipertensi dan gagal jantung. Waktu paruh kaptopril yang pendek yaitu 1-3 jam, cocok untuk didesain menjadi sediaan lepas lambat yang dapat bertahan dilambung dalam waktu yang diperlama. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh kombinasi HPMC dan natrium alginat sebagai matriks terhadap sifat alir granul, sifat fisik dan profil disolusi tablet kaptopril sistem
mucoadhesive, serta untuk mendapatkan formula optimum. Tablet dibuat lima formula dengan perbandingan HPMC : natrium alginat (FI (100% : 0%), FII (75% : 25%), FIII (50% : 50%), FIV (25% : 75%), dan F5 (0% : 100%) dengan menggunakan metode granulasi basah. Uji yang dilakukan yaitu uji sudut diam
granul, keseragaman bobot, kekerasan tablet, kerapuhan tablet, mucoadhesive,
keseragaman zat aktif dan disolusi tablet. Data dianalisis dengan program Design
Expert versi 8.0.5 (trial) model Simplex Lattice Design (SLD). Hasil penelitian semakin banyak natrium alginat dapat menaikkan sudut diam, memperburuk keseragaman bobot, dan menaikkan daya lekat tablet sedangkan semakin banyak HPMC dapat meningkatkan kerapuhan tablet dan kecepatan disolusi. Formula optimum diperoleh dari perbandingan konsentrasi HPMC : Natrium alginat (25%: 75%).
Kata kunci: Kaptopril, HPMC, Natrium Alginat, tablet lepas lambat,
mucoadhesive
ABSTRACT
2
formulas (FI (100 % : 0 %), FII (75 % : 25 % ), FIII (50 % : 50 % ), FIV ( 25 % : 75 % ), and F5 ( 0 % : 100 % ) using wet granulation method. tests done of silent granule angle, uniformity of weight, hardness, friability, mucoadhesive, content uniformity and dissolution of the tablet. Data were analyzed with the program Design Expert 8.0.5 (trial) models Simplex Lattice Design (SLD). The results of the study the more sodium alginate can raise the angle of silence, exacerbating weight uniformity, and increase adhesion while the more HPMC tablets can increase tablet friability and dissolution rate. Optimum formula was obtained from the concentration ratio of HPMC : Sodium alginate ( 25 % : 75 %).
Keywords: Captopril, HPMC, Sodium Alginate, sustained release tablet, mucoadhesive.
PENDAHULUAN
Kaptopril mempunyai waktu paruh yang relatif singkat, sehingga dapat
dikembangkan sebagai sediaan tablet lepas lambat, karena sediaan lepas lambat
yang dapat menahan pelepasan obat sehingga dapat bertahan dilambung dalam
waktu yang relatif lama. Pengembangan tablet kaptopril lepas lambat akan
memberikan keuntungan pada pasien yang menggunakan obat ini dalam waktu
yang cukup lama (Asyrie dkk., 2007).
Sediaan mucoadhesive adalah sistem penghantaran obat dengan
menggunakan polimer yang memiliki sifat mucoadhesive setelah terjadinya proses
hidrasi, sehingga dapat digunakan sebagai penghantar obat dalam waktu yang
lebih lama. Jenis polimer mucoadhesive yang sudah diteliti antara lain
karboksimetil selulose, gom arab dan natrium alginat (Indrawati dkk., 2005).
Telah dilakukan penelitian, kombinasi antara natrium alginat-seng asetat-xanthan
gom dapat mempertahankan pelepasan ranitidin HCl yang mudah larut dalam air
sampai 24 jam, hal ini terjadi karena cross liked antara natrium alginat dan kalium
asetat sehingga pelepasan obat dapat dijaga. Penelitian lain juga menyebutkan
kombinasi matriks yang terdiri dari 40% natrium alginat dan xanthan gum 30%
dapat mempengaruhi pelepasan tablet lepas lambat kaptopril selama 12 jam
(Asyrie dkk, 2007).
Penelitian diatas memungkinkan penggunaan natrium alginat sebagai
matriks dapat mempengaruhi profil pelepasan obat dalam waktu yang cukup lama.
3 juga akan semakin baik. Natrium alginat merupakan golongan polisakarida yang
merupakan salah satu polimer yang baik untuk sediaan mucoadhesive. Dalam
penelitian ini, natrium alginat dikombinasi dengan HPMC. Menurut Majid.(2009)
penggunaan HPMC dalam sediaan lepas lambat berfungsi untuk melindungi tablet
saat terjadi kontak dengan jaringan mukosa sehingga tablet tidak rusak oleh
jaringan mukosa.
Penggunaan kombinasi matriks yang tepat antara HPMC dan natrium
alginat sebagai matrik tablet mucoadhesive terhadap sifat fisik dan profil
pelepasan obatnya masih perlu dilakukan penelitian, sehingga dapat ditemukan
formula yang optimal sebagai tablet kaptopril mucoadhesive. Penentuan formula
optimum kombinasi antara natrium alginat dan HPMC dalam penelitian ini
menggunakan metode simplex lattice design, penggunaan metode simplex lattice
design diharapkan dapat memperoleh formula optimum dari tablet lepas lambat
mucoadhesive dengan matriks natrium alginat dan HPMC.
METODE PENELITIAN
Alat
Alat-alat yang digunakan dalam penelitian adalah alat uji daya lekat, mesin
tablet (Korc FK-O, Taiwan), oven, ayakan bertingkat, neraca analitik, pH meter,
spektrofotometer UV VIS, stopwatch.
Bahan
Bahan yang digunakan dalam penelitian adalah Kaptopril (Dexa medika,
Palembang), Natrium alginat (Brataco), HPMC (Dwi Mitra, Bandung), PVP K-30,
dan Magnesium stearat, HCl (Brataco).
Jalannya Penelitian
HPMC (X1) dan Natrium alginat (X2) menggunakan model optimasi
Simplex Lattice Design (SLD) dapat dilihat pada (Tabel 1).
Tabel 1. Optimasi Simplex Lattice Design
FI FII FIII FIV FV
4
Tabel 2. Formula Tablet Kaptopril Mucoadhesive
BAHAN FORMULA
1 2 3 4 5
Kaptopril(mg) 50 50 50 50 50
Na. Alginat (mg) 90 125 162 198 234
HPMC (mg) 225 190 153 117 81
PVP (mg) 30 30 30 30 30
Mg stearat (mg) 5 5 5 5 5
Aquades q.s q.s q.s q.s q.s
Bobot Tablet (mg) 400 400 400 400 400
Pembuatan tablet mucoadhesive
Tablet mucoadhesive dibuat sebanyak 5 formula, sesuai dengan formula
dengan bahan aktif kaptopril 50 mg. Kaptopril, natrium alginat dan HPMC
digranulasi dengan campuran pelarut PVP yang sebelumnya sudah dilarutkan
dengan akuades, dicampur dalam mortir hingga diperoleh massa yang homogen.
Dilakukan pengayakan dengan ayakan mesh 12 hingga diperoleh granul basah,
dikeringkan pada temperatur 600C.
Granul yang telah kering diayak dengan ayakan mesh 16. Granul kering
dicampur dengan Mg stearat selama 5 menit. Dilakukan pengujian terhadap sifat
alir granul. Setelah dilakukan pengujian sifat alir kemudian massa campuran
granul yang homogen dimasukkan dalam mesin pengempa tablet untuk dilakukan
penabletan. Mesin diatur hingga diperoleh tablet 400 mg dengan bobot, ketebalan
dan tekanan kompresi yang seragam.
Pemeriksaan Sifat Alir Granul Dengan Metode Sudut Diam
Sudut diam granul diukur dengan cara menimbang 100 gram granul
kemudian dimasukkan ke dalam corong dengan bagian bawah tertutup. Granul
dibiarkan mengalir melalui corong kemudian diukur harga sudut diam granul
dengan rumus ן , adalah sudut diam, h adalah tinggi kerucut (cm), r
adalah jari-jari kerucut (cm) (Voigt, 1984).
Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet
Uji Keseragaman Bobot
Sebanyak 20 tablet ditimbang satu per satu, dari hasil yang didapatkan
kemudian dihitung nilai purata dan nilai CV, tidak boleh lebih dari dua tablet yang
5 menyimpang lebih dari 10% (Departemen Kesehatan RI., 1979). Dihitung harga
koefisien variasinya dengan rumusCV=( ) x 100%, CV (koefisien variasi),
SD (Simpangan baku), (Purata bobot).
Uji Kekerasan Tablet
Sebuah tablet diletakkan pada ujung alat. Putar alat sehingga tablet
tertekan. Pemutar dihentikan sampai tablet pecah. Tekanan tablet dibaca pada
angka yang ditunjukkan saat pengujian. Percobaan sebanyak 5 kali dan dihitung
harga puratanya.
Uji Kerapuhan Tablet
Sejumlah 20 tablet dibebas debukan dari partikel halus yang menempel,
lalu ditimbang. Tablet dimasukkan ke dalam friabilator diputar selama 4 menit
dengan kecepatan 25 putaran/menit, lalu tablet diambil, dibebas debukan dan
ditimbang kembali. Kerapuhan tablet sebaiknya tidak lebih 1%.
Uji Mucoadhesive
Lambung tikus diletakkan pada obyek glass. Tablet kemudian diletakkan
pada membran lambung, kemudian dibasahi menggunakan HCl 0,1N hingga
tablet dapat melekat pada membran, diletakkan obyek glass yang lain (diberi
mukosa lambung) di atas tablet. Dipasang pada alat uji daya lekat dengan ditekan
beban 50 gram. Beban kemudian dilepaskan, dan pada salah satu sisi diberi beban
secara bertingkat. Beban yang diperlukan tablet untuk lepas dari membran
dihitung sebagai hasil uji mucoadhesive.
Uji Pelepasan Obat / Disolusi obat
Pembuatan larutan asam klorida 0,1 N
Larutan HCl 0,1 N dibuat dengan cara 8,50 mL asam klorida pekat
diencerkan dengan Aquades sampai 1000 mL
Uji disolusi
Pengujian disolusi dilakukan dengan seluruh kombinasi formula diatas
dengan menggunakan paddle method dengan larutan HCl 0,1 N sebagai media
disolusi dengan kecepatan pengadukan 50 rpm pada 37 ± 0,5 0C. Sampel diambil
masing-masing sejumlah 3,0 ml dan dilakukan uji disolusi dalam waktu 5, 10, 15,
6 sejumlah volume yang sama dari media disolusi. Sampel dianalisis dengan
menggunakan spektrofotometer UV Vis pada panjang gelombang 202 nm.
Analisis Hasil
Data hasil percobaan yang diperoleh diolah menggunakan program Design
Expert 8.0.5 versi trial, taraf kepercayaan 95% sehingga akan diperoleh grafik dan
persamaan parameter (sifat alir granul, kekerasan tablet, kerapuhan tablet,
Mucoadhesive, keseragaman kandungan dan kecepatan disolusi) serta akan
diperoleh formula optimum.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Pemeriksaan Sifat Alir Granul
Hasil dari pemeriksaan sudut diam dapat dilihat pada tabel 3.
Tabel 3. Hasil pengukuran sudut diam
Fomula Sudut Diam (°)
Dari hasil penelitian sudut diam yang dilakukan, semua formula
mempunyai sudut diam yang baik yaitu lebih kecil dari 40° (Lachman dkk.,
1994).
Profil sudut diam yang diperoleh dari analisis pendekatan SLD dapat
dilihat pada gambar.
Design-Expert® Software X2 = B: Natrium Alginat
81.000
7 Profil sudut diam diperoleh dari persamaan dengan pendekatan SLD
seperti pada (gambar 1), hasil analisis dengan metode SLD diperoleh grafik yang
terbuka ke bawah menunjukkan bahwa interaksi antara HPMC dan natrium
alginat dapat menaikkan nilai sudut diam granul. Natrium alginat mempunyai nilai
koefisien fraksi yang lebih besar sehingga lebih dominan dalam mempengaruhi
harga sudut diam.
Pemeriksaan Sifat Fisik Tablet Kaptopril
Pemeriksaan sifat fisik tablet yang dilakukan yaitu keseragaman bobot,
kekerasan tablet, kerapuhan tablet, keseragaman kandungan, pengujian
mucoadhesive, dan kecepatan disolusi.
Tabel 4. Hasil pemeriksaan pada sifat fisik dan disolusi tablet kaptopril lepas lambat
mucoadhesive.
Keseragaman bobot merupakan salah satu pengujian yang digunakan
untuk pemeriksaan sifat fisik tablet.Keseragaman bobot dikatakan baik apabila
memiliki nilai CV ≤ 5%. Hasil uji keseragaman bobot menunjukkan bahwa semua
formula memiliki hasil yang baik yaitu saat dilakukan pengujian memiliki harga
CV kurang dari 5%.
Profil keseragaman bobot yang diperoleh dari persamaan dengan
pendekatan SLD seperti gambar 2.
Design-Expert® Software X2 = B: Natrium Alginat
81.000
8 Profil keseragaman bobot yang diperoleh dari persamaan dengan metode
SLD (gambar 2) diperoleh grafik yang terbuka ke atas yang berarti kombinasi
antara HPMC dan natrium alginat dapat menurunkan nilai CV. Natrium alginat
mempunyai nilai koefisien yang lebih besar dibandingkan HPMC sehingga
natrium alginat lebih dominan dalam menurunkan nilai CV, semakin banyak
natrium alginat yang ditambahkan akan menurunkan nilai CV.
Kekerasan Tablet
Kekerasan yang didapatkan saat pengujian yaitu antara 7-10 kg, sehingga
kekerasan yang dihasilkan kelima formula telah memenuhi syarat yang telah
ditetapkan.
Profil kekerasan tablet didapatkan dari pendekatan SLD seperti pada
gambar 3. X2 = B: Natrium Alginat
81.000
Gambar 3.Grafik pendekatan SLD untuk hubungan antara HPMC dan natrium alginat terhadap kekerasan tablet.
Profil kekerasan tablet dengan menggunakan metode SLD (gambar 4)
menghasilkan grafik yang terbuka ke bawah, hal ini menunjukkan kombinasi
antara HPMC dan natrium alginat dapat meningkatkan kekerasan tablet.Natrium
alginat memiliki nilai koefisien yang paling besar, sehingga semakin banyak
natrium alginat yang ditambahkan dapat menaikkan kekerasan tablet.
Kerapuhan Tablet
Tablet dikatakan baik apabila kerapuhan tablet kurang dari 1%. Dari
9 Profil kerapuhan tablet yang diperoleh dari persamaan SLD pada gambar
4. X2 = B: Natrium Alginat
81.000
Gambar 4. Pendekatan SLD hubungan antara HPMC dan natrium alginat terhadap kerapuhan tablet.
Profil kerapuhan tablet yang diperoleh menggunakan metode SLD
(gambar 4) menghasilkan grafik yang terbuka ke atas, hal ini menunjukkan
kombinasi antara HPMC dan natrium alginat dapat menurunkan nilai kerapuhan
tablet. Fraksi HPMC memiliki harga koefisien yang lebih besar oleh karena itu
HPMC lebih dominan dalam menaikkan kerapuhan tablet. Data yang didapatkan
juga sejalan dengan penelitian (Suprapto dan Setiyadi., 2010) yang mengatakan
bahwa penambahan HPMC diatas 16% dapat meningkatkan kerapuhan tablet.
Uji Mucoadhesive
Mucoadhesive adalah sistem penghantaran obat yang menggunakan
polimer alam maupun polimer buatan yang memiliki sifat mucoadhesive setelah
terjadi kontak dengan cairan lambung (Irawan dan Fudholi, 2009).
Profil uji mucoadhesive tablet yang diperoleh dari pendekatan SLD dapat
dilihat pada gambar 5.
Design-Expert® Software X2 = B: Natrium Alginat
81.000
Gambar 5.Grafik pendekatan SLD hubungan antara HPMC dan natium alginat terhadap daya lekat tablet.
Much
oadh
esiv
e
10
Profil uji mucoadhesive tablet menggunakan metode SLD (gambar 6)
menghasilkan bentuk grafik terbuka ke bawah, sehingga kombinasi antara HPMC
dan natrium alginat dapat menaikkan daya lekat tablet terhadap mukosa lambung.
Natrium alginat mempunyai nilai koefisien yang paling besar, semakin banyak
natrium alginat yang ditambahkan maka daya lekat tablet akan meningkat. Dari
hasil penelitian menunjukkan bahwa F5 yang menggunakan perbandingan (0%
HPMC dan 100% Natrium alginat) mempunyai daya lekat yang paling tinggi
dibandingkan formula yang lainnya. Hasil yang didapatkan dari penelitian juga
sejalan dengan penelitian Indrawati (2005) yang menyatakan bahwa natrium
alginat merupakan salah satu polimer alam yang mempunyai daya lekat yang
tinggi.
Uji Kandungan Zat aktif
Dari hasil uji menunjukkan bahwa semua formula mempunyai
keseragaman kandungan zat aktif yang telah ditetapkan farmakope Indonesia edisi
IV yaitu antara 85,0%-115,0% (Depkes RI., 1995).
Profil keseragaman kandungan menggunakan metode SLD menghasilkan
grafik terbuka ke atas, sehingga kombinasi antara HPMC dan natrium alginat
dapat menurunkan keseragaman kandungan zat aktif. HPMC memiliki nilai fraksi
yang lebih besar karena HPMC mempunyai pengaruh yang lebih dominan dalam
meningkatkan keseragam kandungan zat aktif tablet.
Uji Disolusi
Hasil uji disolusi tablet mucoadhesive kaptopril dinyatakan dalam (%)
terdisolusi. Hasil kadar terdisolusi dibuat kurva dengan memplotkan antar persen
terdisolusi dengan waktu.
11
Gambar 7. Jumlah terdisolusi tablet mucoadhesive kaptopril terhadap akar waktu (menit)
Persamaan regresi linier jumlah terdisolusi terhadap waktu dan akar waktu
dapat dilihat pada (tabel 6).
Tabel 6. Persamaan Regresi Linier jumlah terdisolusi terhadap waktu dan akar waktu
Formula
%Terdisolusi terhadap waktu (kinetika orde nol)
%Terdisolusi terhadap akar waktu (Model Higuchi) Persamaan Regresi
Linier
Koefisien Korelasi
Persamaan Regresi Linier
Koefisien Korelasi
I Y = 0,126x + 26,485 0,695 Y = 3,125x + 12,341 0,815
II Y = 0,239x + 20,149 0,948 Y = 5,199x + 0,441 0,976
III Y = 0,241x + 2,728 0,978 Y = 4,875x - 13,496 0,935
IV Y = 0,230x + 1,659 0,982 Y = 4,663x - 14,050 0,944
V Y = 0,166x + 19,624 0,986 Y = 3,627x + 5,729 0,951
Formula tablet kaptopril lepas lambat didesain untuk melepaskan obat
secara konstan dari awal sampai akhir sehingga akan mengikuti model kinetika
orde nol. Harga koefisien korelasi dari persamaan garis antara jumlah kaptopril
terdisolusi (mg) terhadap fungsi waktu dan akar waktu.Menurut Lapidus dan
Lordi (1968) hubungan antara banyaknya obat lepas dan waktu adalah linier
apabila pelepasan obat dikontrol oleh erosi matriks.
Mekanisme difusi terlihat lebih dominan pada formula I, dan formula II,
hal ini dikarenakan harga r untuk persamaan garis kaptopril terdisolusi terhadap
akar waktu lebih besar dibandingkan dengan persamaan garis kaptopril terdisolusi
terhadap waktu (orde nol) (Sulaiman dkk., 2007). Pada formula III, formula IV,
dan formula V menunjukkan mekanisme pelepasan obatnya cenderung mengikuti
mekanisme erosi, hal ini terlihat dari harga r (orde nol) lebih besar dari harga r
12 Dari (Tabel 4) dapat dilihat bahwa formula I mempunyai kecepatan
disolusi yang paling kecil yaitu 7,585. Hal ini dikarenakan HPMC mempunyai
sifat higroskopis sehingga akan menjadikan tablet menjadi basah dan kurang
keras, sehingga saat dilakukan uji disolusi formula I lebih cepat hancur
dibandingkan formula yang lainnya.
Penentuan Titik Optimum Berdasarkan Simplex Lattice Design
Penentuan formula optimum untuk tablet kaptopril lepas lambat
menggunakan persamaan SLD dari uji yang dilakukan pada uji sifat fisik garnul
(sudut diam) dan sifat fisik tablet (keseragaman bobot, kekerasan tablet,
kerapuhan tablet, uji mucoadhesive, Design Expert 8.5.0 versi trial. Pembobotan
yang dilakukan pada tiap-tiap uji sesuai dengan besarnya pengaruh
masing-masing respon. X2 = B: Natrium Alginat
81.000
Gambar 8. Grafik hubungan antara formula optimum tablet mucoadhesive menggunakan kombinasi HPMC dan natrium alginat sebagai matriks
Berdasarkan analisis grafik desirability, didapatkan nilai paling optimal
yaitu pada formula 4 yang mempunyai perbandingan natrium alginat dan HPMC
sebesar 75% : 25%. Hal ini menunjukkan bahwa formula 4 memiliki sifat yang
diinginkan yaitu dapat menurunkan sudut diam, keseragaman bobot, kerapuhan,
menaikkan kekerasan tablet, menaikkan daya lekat tablet, dan mendekati
kecepatan disolusi berdasarkan pendekatan farmakokinetik. Hasil pemeriksaan
sifat fisik granul dan tablet yang menunjukkan respon optimum berdasarkan
program Design Expert 8.0.5 (trial) yang paling mendekati daerah optimum
13
KESIMPULAN DAN SARAN
1. Semakin banyak HPMC yang ditambahkan maka dapat meningkatkan
kerapuhan tablet dan mempercepat kecepatan disolusi tablet sedangkan
semakin banyak natrium alginat yang ditambahkan akan meningkatkan sudut
diam (parameter sifat alir), meningkatkan keseragaman bobot, meningkatkan
kekerasan dan meningkatkan kekuatan tablet saat melekat pada mukosa
lambung.
2. Kombinasi matriks natrium alginat dan HPMC yang menghasilkan formula
optimum pada perbandingan natrium alginat : HPMC (75% : 25%).
Saran
Perlu diperhatikan cara penyimpanan tablet yang baik, karena matriks
yang digunakan mempunyai sifat higroskopis, sebaiknya tablet diletakkan pada
botol kaca berwarna coklat yang bagian atasnya ditutup menggunakan alumunium
foil, penyimpanan yang kurang tepat akan membuat tablet basah yang akan
mempengaruhi hasil uji yang dilakukan.
DAFTAR ACUAN
Asyrie, S., Rahmawati, H .& Sinambela, P., 2007, Formulasi Tablet Lepas
Lambat dengan Matrix Pautan Silang Alginat, Majalah Farmasi
Indonesia,18 (1), 34-39.
Departemen Kesehatan Republik Indonesia., 1995., Farmakope Indonesia, Edisi
IV, 336-368, Departemen Kesehatan RI, Jakarta.
Indrawati, T.,Agoes. G., Yulinah. E.,& Cahyati. Y., 2005, Uji Daya Lekat
Mukhoadhesif Secara In Vitro beberapa Eksipien Polimer Tunggal dan
Kombinasinya pada Lambung dan Usus Tikus, Jurnal Matematika dan
Sains, vol.10, 41-50.
Irawan, E. D., & Fudholi, A., 2009, Optimasi chitosan, natrium karboksi metal
selulose dan magnesium stearat sebagai sistem mucoadhesive tablet
kaptopril, Majalah Farmasi Indonesia, vol 20(4), 231-238.
Lachman, L., Lieber, H. A. & Kanig, J.L., 1994, Teori dan Praktek Industri
14 Lapidus, H,.& Lordi, N. G., 1968. Dug Release from Composed Hydrophylic
Matrices, J.Pharm. Sci., 57, 1292-1301.
Majid, F. C. N., 2009, Formulasi Patch mucoadhesive Propanolol hidroklorida
Pengaruh Perbandingan Konsentrasi Natriun Karboksimetilselulose dan Polivinil pirolidon Terhadap Sifat Fisik Patch dan Pelepasan Obat,
skripsi, Fakultas Farmasi, Universitas Muhammadiyah Surakarta.
Ritschel A. W., & Kearns L. G., 2004, Handbook Of Basic Pharmacokinetics,
Sixth edition, 372, American Pharmacist Association, Washington.
Rocca, J. G., Omidin, H., & Shah, K., 2003, Progress in Gastroretentive Drug
Delivery Systems.Pharmatech Drug Delivery Oral. Business Briefing
pharmatech, 152, http://www.touchbriefings.com (diakses 10 Mei 2012).
Sulaiman, T.N.S., 2007, Teknologi & Formulasi Sediaan Tablet, Yogyakarta, Laboratorium Teknologi Farmasi Universitas Gadjah Mada.
Suprapto, dan Setiyadi, G., 2010, Formulasi Sediaan Tablet Matriks Sustained Release Teofilin: Studi Optimasi Pengaruh Tekanan Kompresi dan
Matriks Etilselulose dan HPMC dengan Model Factorial Design, Jurnal
Penelitian Sains dan Teknologi, 11 (2), hal 100-116.
Voigt, R., 1984, BukuPelajaran Teknologi Farmasi edisi kelima, diterjemahkan
