BAB III
METODOLOGI PENELITIAN
3.1 Desain Penelitian
Jenis Penelitian ini adalah observasional dengan metode pengukuran kohort yang bersifat prospektif
3.2 Tempat dan Waktu Penelitian
Penelitian dilakukan di RSUP Haji Adam Malik Medan dan waktu penelitian dimulai sejak bulan November 2016 – Februari 2017, atau hingga jumlah sampel terpenuhi
3.1 Subyek Penelitian
Pasien di RSUP Haji Adam Malik Medan yang dirawat dengan diagnosis primer gagal jantung yang memenuhi kriteria penelitian
3.4 Besar Sampel
Untuk menetapkan besar sampel penelitan dapat digunakan rumus:
n=
Dimana :
n = Jumlah subjek
Zα = Kesalahan tipe I =5%=1.96 Z = Kesalahan tipe II =10%= 0.842
Pa– P0 = Beda proporsi yang bermakna ditetapkan sebesar = 0,2
P0 = Probabilitas mortalitas pada pasien gagal jantung dalam 90 hari 15 % = 0,15
Pa = Perkiraan proporsi gagal jantung yang diteliti = 0,35 Sen = Sensitivitas yang diharapkan = 90% = 0,9
3.5 Kriteria Inklusi dan Ekslusi 3.5.1 Inklusi
1. Pasien yang dirawat inap di RSUP Haji Adam Malik Medan dengan diagnosis primer gagal jantung
2. Pasien dengan usia 18 tahun keatas baik pria maupun wanita
3. Subjek menerima informasi serta memberikan persetujuan ikut serta dalam penelitian secara sukarela dan tertulis (informed concent) untuk menjalani pemeriksaan
3.5.2 Eksklusi
1. Kadar hs-CRP > 10 mg/L 2. Penderita sindroma koroner akut
3. Penyakit hati kronis, gagal ginjal kronis, penyakit keganasan, penyakit kolagen sistemik
4. Riwayat trauma, operasi, luka bakar
5. Mendapat obat yang menurunkan kadar hsCRP seperti statin dan steroid lebih dari 1 bulan terakhir sebelum dilakukan penelitian
3.6 Cara Kerja
3.6.1 Metode Pengambilan Sampel
1. Terhadap sejumlah subjek dilakukan penjelasan dan diminta memberikan persetujuan tertulis (informed consent) untuk mengikuti penelitian.
2. Dilakukan pengambilan data meliputi nama, umur, jenis kelamin, nomor rekam medis, alamat, nomor telepon, dilakukan anamnese, pemeriksaan fisik, pemeriksaan penunjang meliputi pemeriksaan laboratorium dan pemeriksaan imaging untuk menegakkan diagnosa gagal jantung.
3. Dilakukan pengambilan sampel darah untuk hsCRP. Peneliti mengambil semua subjek yang memenuhi kriteria penelitian.
3.6.2 Pengambilan Sampel Darah
Pengambilan sampel darah dilakukan di laboratorium Patologi Klinik RSUP H. Adam Malik Medan. Sampel darah diambil dari arteri femoralis dengan terlebih dahulu dilakukan tindakan anti septik dengan alkohol 70% dan dibiarkan kering. Pengambilan darah sebanyak 10 cc dilakukan dengan menggunakan
disposable syringe 10 cc. Darah sebanyak 10 cc dengan antikoagulan EDTA untuk pemeriksaan darah lengkap, fungsi ginjal dan elektrolit. Pada saat pengambilan darah, pasien dalam posisi terlentang.
Serum kemudian diperiksa dengan metode latex particle-enhanced Immunoturbidimetric dengan menggunakan alat Rosche/Hitachi 902 Automatic Analyzer.
3.6.3 Pemeriksaan Ekokardiografi
Pemeriksaan ekokardiografi dengan menggunakan mesin EUB5500 Hitachi dengan transduser 4-2 MHz.
Penilaian fungsi sistolik dengan penentuan fraksi ejeksi (EF) ventrikel kiri secara M-mode (cara Teichholz), metode Simpson’s (bila ada hipokinetik).
Penilaian fungsi diastolik dilakukan dengan meletakkan transducer pulsed waved
pada daun katup mitral (velositas aliran transmitral). Bila hasil kurang memuaskan/meragukan dilakukan pemeriksaan velositas aliran vena pulmonalis (sampel volume 1-2 cm arah vena pulmonalis). Parameter yang dinilai meliputi: a. Waktu relaksasi interventrikuler (IVRT), b. Aliran transmitral yaitu: velositas awal (E) dan atrial (A), rasio E/A, waktu deselrasi (DT), durasi gelombang A (MVa); dan c. Velositas vena pulmonalis yaitu: sistolik (S), diastolik (D), rasio S/D, aliran balik sistolik atrium (PVa), durasi PVa dan perbedaan antara durasi PVa/ MVa. Disfungsi diastolik dibagi dalam 3 bentuk yaitu: 1) relakasi abnormal, 2) pseudonormal, 3) restriktif. Bentuk abnormal relaksasi bila E/A < 1, DT > 240 msec atau IVRT > 110 msec. Bentuk pseudonormal bila E/A diantara 1 dan 2, DT normal (160-240 msec), Pva > MVa, disertai dilatasi ventrikel kiri ataupun atrium kiri. Bentuk restriktif bila E/A > 2, DT memendek (< 150 msec) atau IVRT memendek (< 60 msec)
3.7 Defenisi Operasional 3.7.1 Gagal jantung
Adanya tanda dan gejala dari gagal jantung pada dapat ditegakkan melalui kriteria Framingham dan tidak termasuk kedalam kriteria syok kardiogenik atau krisis hipertensi.
3.7.2 hsCRP
hsCRP adalah high sensitivity C Reactive Protein, suatu protein fase akut yang meningkat sebagai respon terhadap injuri, infeksi dan aktivasi inflamasi lainnya.
3.7.3 Fraksi Ejeksi
Fraksi ejeksi adalah fraksi darah yang dipompakan oleh ventrikel jantung di setiap denyut jantung. Nilai Fraksi ejeksi <40% menandakan disfungsi dari sistolik
3.7.4 Usia
Usia berdasarkan yang tertera di kartu tanda penduduk (KTP) dengan satuan hasil berupa tahun.
3.7.5 NYHA III
Pasien yang mengalami gejala dan tanda dari gagal jantung saat melakukan aktivitas fisik ringan sehingga terdapat keterbatasan melakukan aktivitas fisik.
3.7.6 NYHA IV
Pasien yang mengalami gejala dan tanda dari gagal jantung meskipun saat sedang istirahat sehinga tidak dapat melakukan aktifitas seperti biasa.
3.7.7 Jenis Kelamin
3.8 Analisa Data
1. Dilakukan uji normalitas menggunakan uji Shapiro-wilk.
2. Untuk melihat perbedaan rerata variabel antara kelompok yang hidup dan meninggal digunakan uji T independen jika berdistribusi normal dan jika sebaliknya digunakan uji Mann-Whitney.
3. Untuk melihat hubungan komparatif variabel independen yang bersifat kategorik digunakan uji chi square
4. Menggunakan Uji Diagnostik pada tabel 3.1.Dan dilakukan uji Kurva ROC (Receiving Operating Characteristic) untuk mendapatkan nilai AUC (Area Under Curve) pada uji diagnostik gambar 4.2. Hasil p <0.05 dianggap signifikan, dan menggunakan program SPSS v.20.
Tabel 3.1 Perhitungan Uji Diagnostik
6. Pengolahan data dilakukan dengan program komputer
3.9 Ethical Clearance dan Informed Consent
Ethical clearance diperoleh dari Komite Penelitian Bidang Kesehatan Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara yang ditandatangani oleh Prof. Dr. Sutomo Kasiman, Sp.PD, Sp.JP (K) dengan nomor 13/KOMET/FK USU/2016.
3.10 Kerangka Operasional
Gambar 3.1 Kerangka Operasional Pasien Gagal Jantung Kronis yang dirawat Inap
hsCRP
Analisa Statistik Mortalitas 90 Hari Kriteria Inklusi
Pasien rawat inap di
dengan diagnosis
primer gagal jantung
Pasien dengan usia 18 tahun keatas baik pria maupun wanita
Kriteria Eksklusi
Kadar hs-CRP > 10 mg/L Penderita sindroma koroner akut
Penyakit hati kronis, gagal ginjal kronis,
penyakit keganasan, penyakit kolagen sistemik Riwayat trauma, operasi, luka bakar
BAB IV
HASIL DAN PEMBAHASAN
4.1 Hasil Penelitian
4.1.1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian
Penelitian ini dilakukan di ruang rawat inap Penyakit Dalam RSUP Haji Adam Malik Medan mulai November 2016 dengan jumlah sampel sebanyak 39 orang yang telah memenuhi kriteria inklusi sehingga dapat diikutkan dalam penelitian. Seluruh subyek penelitian kemudian di follow-up selama 90 hari dari pemeriksaan awal. Jumlah total subyek penelitian adalah 39 orang, 9 orang subyek meninggal selama masa follow-up 90 hari.
Tabel 4. 1 Karakteristik Dasar Subyek Penelitian
Karakteristik Total
Tekanan darah sistolik 130 (15.38) 135.55 (14.24)
128.33 (15.55)
0.184
Tekanan darah diastolik 74.61 (9.41) 77.77 (10.92) 73.66 (8.89) 0.279 Hs-CRP 2.77 (2.00) 4.90 (1.68) 2.13 (1.62) 0.001 Ekokardiografi
Fraksi ejeksi, rerata (SB),% 49 (13.46) 37.88 (4.34) 52 (13) 0.001
Subyek berjenis kelamin laki-laki dominan di kedua kelompok studi, sebanyak 21 orang (70 %) pada kelompok yang hidup dan 6 orang (66.7 %) pada kelompok yang meninggal. Berdasarkan kapasitas fungsional, mayoritas pasien masuk dalam kelompok dengan kapasitas fungsional NYHA III. Rerata umur secara signifikan berbeda pada kelompok subyek yang meninggal dibandingkan
Pada data klinis, tidak dijumpai perbedaan rerata tekanan darah sistolik dan tekanan darah diastolik di kedua kelompok studi.
Dengan uji Mann-Whitney diperoleh nilai p < 0,05 maka dapat disimpulkan
bahwa dijumpai perbedaan bermakna antara hsCRP kelompok yang meninggal dan
hsCRP kelompok yang hidup (Tabel 4. 1).
Dari hasil pemeriksaan ekokardiografi didapatkan perbedaan bermakna fraksi
ejeksi antara kelompok yang meninggal dan yang hidup.
Gambar 4.1 Grafik Boxplot Perbedaan Nilai hsCRP Kelompok Subyek yang Hidup dan Subyek yang Meninggal dalam 90 Hari
Gambar 4.1 menunjukkan grafik boxplot perbedaan nilai hsCRP kelompok subyek yang hidup dan subyek yang meninggal dalam 90 hari. Dapat terlihat bahwa median nilai hsCRP pada kelompok subyek yang meninggal lebih tinggi dibandingkan kelompok subyek yang hidup. Secara statistik dijumpai perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok ini (p = 0,001).
4.1.2 Nilai Diagnostik hsCRP untuk Memprediksi Mortalitas 90 Hari
Gambar 4.2 Kurva ROC hsCRP untuk Memprediksi Mortalitas 90 Hari
4.1.3 Sensitivitas dan Spesifisitas hsCRP Terhadap Penilaian Mortalitas 90 hari Dilakukan uji diagnostik untuk menilai sensitivitas dan spesifisitas hsCRP dalam penilaian mortalitas 90 hari. Didapatkan sensitivitas hsCRP adalah 77.8 % dan spesifisitas 90%. Nilai Prediksi Positif (NPP) hsCRP adalah sebesar 93,1% dan Nilai Prediksi Negatif (NPN) adalah 70%. (Tabel 4.2)
Tabel 4.2. Sensitivitas, Spesifisitas, Positive dan Negative Predictive Value dari hsCRP terhadap Mortalitas 90 Hari
hsCRP
Mortalitas 90 Hari Sensitifi Spesifi
NPP NPN
Ya Tidak tas sitas
≥ 4.25 7 3 77.08.00 90% 93.1% 70%
<4.25 2 27
Tabel 4.3 Hubungan hsCRP dengan Mortalitas 90 hari
GJ masih menjadi salah satu masalah kesehatan utama yang menjadi beban di negara maju maupun di negara berkembang yang berkaitan dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang tinggi, pola ini terutama dijumpai pada pasien – pasien gagal jantung yang dirawat inap. Hospitalisasi oleh karena perburukan pada pasien – pasien dengan gagal jantung kronis berkaitan dengan tingginya angka mortalitas dan morbiditas baik pada saat perawatan maupun paska perawatan.8
Dengan adanya alat bantu dalam evaluasi prognosis pasien – pasien gagal jantung yang dirawat inap diharapkan dapat membantu mengidentifikasi individu dengan risiko tinggi, maka dapat dilakukan pemantauan yang lebih ketat serta intervensi yang lebih intensif sehingga diharapkan dapat menurunkan kejadian morbiditas dan mortalitas pada pasien – pasien gagal jantung.8
Pada penelitian ini dengan jumlah subyek 39 orang, didapati perbedaan rerata usia yang bermakna antara kelompok subyek yang meninggal (64,119,57) dan kelompok subyek yang hidup (51,5613,69), p < 0,05. Kelompok yang meninggal
pada penelitian ini memiliki karakteristik usia yang lebih tua. Hasil ini sejalan dengan
peneltian oleh Gheorghidae dkk (2012)44 yang mendapatkan subyek yang mengalami kejadian mortalitas dini dan rehospitalisasi memiliki karakteristik usia yang lebih tua dengan rerata usia 68.2 13 tahun dibandingkan kelompok yang tidak, yakni 65.2
12.0 pada kelompok yang hidup (p<0,001).
Kerapuhan/frailty serta adanya penyakit komorbid menjadi ciri khas pada kelompok usia ini, dan berkontribusi pada kejadian – kejadian tidak diharapkan pada saat rawatan maupun paska rawatan.49 Studi oleh Gustaffson dkk (2004) menemukan peningkatan usia berhubungan secara independen dengan peningkatan mortalitas jangka pendek maupun jangka panjang pada pasien – pasien gagal jantung yang dirawat inap. Setiap peningkatan usia 10 tahun pada pasien-pasien gagal jantung yang berusia 60 tahun mengakibatkan peningkatan risiko kematian yg signifikan dalam 30 hari (Relative risk (RR) 1.23 (1.04–1.47, P = 0.02)) dan risiko kematian dalam 10 tahun (RR 1.55 (1.50–1.61, P < 0.001).52
Dari hasil pemeriksaan ekokardiografi didapatkan perbedaan bermakna fraksi
ejeksi antara kelompok yang meninggal dan yang hidup, dimana EF pasien yang
meninggal lebih rendah dibandingkan yang hidup dengan EF 37,88 (4,34) versus 52
(13) dengan nilai P:0.001. Temuan ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh
de la Camara dkk (2012) yang bertujuan mengidentifikasi faktor-faktor yang dapat berperan sebagai prediktor mortalitas dalam 1 tahun pada pasien gagal jantung, menemukan disfungsi sistolik lebih sering dijumpai pada kelompok pasien gagal jantung yang meninggal dibandingkan kelompok yang hidup (36.8% vs 22.16%), dan probablitias kematian dalam 1 tahun setelah terdiagnosis gagal jantung adalah 2,67 kali lebih tinggi pada kelompok dengan disfungsi sistolik (Left ventricular ejection Fraction/LVEF) <40%, OR 2,67, 95% Confidence interval (CI) 1,36 – 5,23).9 Hasil ini juga sejalan dengan penelitian yang dilakukan oleh Yin dkk (2004) padakelompok pasien dengan hsCRP >2.97 mg/dl dan EF <35 berhubungan secara signifikan terhadap MACE.30
Hasil dari studi ini juga menunjukkan perbedaan nilai hsCRP antara
kelompok subyek yang meninggal dan hidup. Rerata hsCRP kelompok subyek
yang meninggal dalam waktu 90 hari adalah 4,90 (1,68) sedangkan rerata hsCRP
pada subyek yang tidak meninggal dalam waktu 90 hari adalah 2,13 (1,62). Dan dengan uji statistik menggunakan uji chi square, didapatkan hubungan antara hsCRP dengan kematian 90 hari pada pasien – pasien gagal jantung yang dirawat inap. Hasil studi sebelumnya mengenai hsCRP oleh Windram JD dkk (2007) yang difollow up selama 36 bulan adalah pasien GJ dengan disfungsi sistolik
pasien meninggal. Pasien dengan nilai quartil hsCRP >11 pg/ml memiliki
prognosis yang paling jelek dengan HR 3.0 (2.1-4.1); P=<0.001.59
Hasil analisis menggunakan kurva receiving operating characteristic (ROC) diperoleh bahwa area under curve (AUC) ROC adalah 88% (95% CI: 76% - 99%). hsCRP dalam studi ini memiliki kemampuan yang baik untuk memprediksi mortalitas 90 hari (p = 0,001). Dengan menggunakan batas nilai didapatkan hsCRP memiliki sensitivitas 77,8% dan spesifisitas 90%. Zhu L dkk (2017) juga menemukan kemampuan yang baik dari hsCRP dalam memprediksi kematian dalam 5 tahun pada pasien – pasien gagal jantung dengan AUC 71%.60
Keterbatasan penelitian ini antara lain adalah: 1) Jumlah sampel yang sedikit
sehingga kemungkinan belum dapat mencerminkan hasil yang sebenarnya
mengenai hubungan variabel - variabel yang dinilai dalam penelitian ini terhadap
kematian 90 hari pada pasien gagal jantung. 2) Tidak menganalisa riwayat rawat
inap sebelumnya. 3) Tidak dilakukan penilaian mengenai pola hidup pasien,
kepatuhan minum obat dan kemungkinan adanya komorbid lain yang
BAB V
KESIMPULAN DAN SARAN
5.1. Kesimpulan
Dari hasil penelitian ini dapat diambil kesimpulan:
1. hsCRP memiliki sensitivitas sebesar 77,8% dan spesifisitas 90% dalam
memprediksi mortalitas 90 hari pada pasien GJ.
2. Didapatkan perbedaan nilai hsCRP antara pasien gagal jantung rawat inap yang mengalami kematian dalam 90 hari dengan yang hidup.
5.2. Saran
Pada pasien GJ yang dirawat inap, meskipun telah diberikan terapi yang
adekuat ternyata angka kematian paska rawatan masih cukup tinggi. hsCRP
sebagai sitokin proinflamasi dapat digunakan sebagai penanda prognosis pada
pasien GJ yang diperiksa pada awal rawatan sehingga dapat membantu dalam
stratifikasi risiko untuk perawatan segera dan menciptakan strategi jangka panjang
sebagai tindakan preventif sekunder sehingga pasien GJ dapat ditatalaksana
dengan lebih baik dan meningkatkan angka harapan hidup baik jangka pendek
