Aktivitas Analgesik dari Kombinasi Dosis Tetap (Fixed
Dose Combination) antara Paracetamol dengan Sodium
Diklofenak dan Paracetamol dengan Tramadol pada
Model Nyeri yang Berbeda pada Sukarelawan yang Sehat
– Uji Silang Double Blind yang Dirandomisasi
Abstrak
Tujuan : mengevaluasi dan membandingkan aktivitas kombinasi dosis tetap (FDC) Paracetamol dengan sodium Diclofenac dan Paracetamol dengan Tramadol menggunakan model induksi nyeri yang berbeda pada relawan sehat. Material dan Metode : sebanyak 30 relawan yang sehat diinduksi dengan tiga model nyeri yang berbeda : tes stres air dingin (cold-water stress test), metode radiasi panas (radiant heat method) dan metode pengembangan cuff tekanan darah. Secara random, subyek dibagi ke dalam dua kelompok masing-masing berjumlah 15. Grup A diberikan kombinasi dosis tetap Paracetamol 500 mg dengan sodium Diclofenac 50 mg sedangkan grup B diberikan Paracetamol 375 mg dengan Tramadol 50 mg. Semua subyek diberikan tiga model nyeri yang berbeda. Observasi terhadap toleransi nyeri direkam pada baseline dan pada interval 30, 60, 120 dan 180 menit setelah pemberian obat.
Hasil : Usia rata-rata partisipan adalah 23 ± 1 tahun dan rasio pria-wanita adalah 2 : 1. Pada metode radiasi panas, kombinasi paracetamol dengan tramadol menunjukkan peningkatan toleransi nyeri pada 2 jam dan 3 jam (P 0.028 dan 0.055) dibandingkan kombinasi paracetamol dengan sodium diklofenak. Sedangkan pada dua model nyeri lainnya tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua grup.
Kesimpulan : Kombinasi Paracetamol dengan tramadol lebih efektif dibandingkan dengan kombinasi paracetamol dengan sodium diklofenak pada model radiasi panas. Pada model human pain, belum sepenuhnya dapat dipahami mekanisme dan jalur yang teraktivasi tidak dapat ditentukan yang membutuhkan evaluasi lebih lanjut.
Kata kunci : Evaluasi analgetik, model human pain, relawan sehat, kombinasi paracetamol dan sodium diclofenac, kombinasi paracetamol dan tramadol.
Pendahuluan
mengalami pengembangan yang signifikan dari waktu ke waktu. OAINS merupakan obat yang paling sering diresepkan untuk mengobati nyeri akut dan kronik atau untuk terapi anti inflamasi jangka panjang. Obat ini menghambat enzim siklo-oksigenase, menurunkan sintesis prostaglandin (terutama PGE1 dan
PGE2 yang memicu inflamasi), dan agen-agen inflamasi lainnya. Analgesik opioid
memblok reseptor mu pada SSP dan mengobati nyeri. Namun obat-obat ini tidak lepas dari efek samping yang ditimbulkannya. Faktanya, beberapa obat telah berkaitan dengan reaksi obat yang merugikan dan ketergantungan. Dari total jumlah pasien yang mencari pengobatan nyeri, sekitar 50% tidak puas dengan pilihan obat yang tersedia.
Pengembangan model nyeri yang ideal untuk mengevaluasi analgesik pada relawan manusia sehat masih sulit dicapai. Berbagai model nyeri telah digunakan untuk mengevaluasi aktivitas analgesik. Parameter yang digunakan adalah “ambang nyeri (pain threshold)” yakni waktu antara stimulus yang diberikan hingga munculnya sensasi nyeri dan “toleransi nyeri (pain tolerance)” yakni interval waktu dari munculnya sensasi nyeri hingga nyeri yang tidak tertahankan sehingga menjauhkan tangan dari stimulus nyeri).
mg dengan paracetamol 375 mg juga digunakan sebagai obat anti nyeri dengan mekanisme kerja yang berbeda dan sinergismenya telah dibuktikan. Kombinasi ini efektif untuk nyeri post operasi gigi, operasi ortopedik dan abdomen, fibromyalgia, low back pain, migren dan osteoartritis serta artritis rematoid. Efek kombinasi dosis tetap tramadol dengan paracetamol dalam manajemen nyeri moderat hinggga berat telah dilaporkan. Jadi, tujuan studi ini adalah membandingkan aktivitas analgesik dari kombinasi dosis tetap paracetamol + sodium diclofenac dan paracetamol + tramadol pada relawan manusia yang sehat menggunakan tiga model human pain yang berbeda.
Material dan Metode
Uji silang double blind yang dirandomisasi digunakan pada unit farmakologi klinik Departemen Farmakologi setelah mendapat persetujuan dari komite etik. Semua partisipan dijelaskan mengenai proses penelitian, tujuan, risiko dan keuntungan yang dapat diperoleh dalam studi ini dan informed consent
secara tertulis. Sebelum memulai studi, riwayat medis digali secara lengkap dan selanjutnya dilakukan pemeriksaan klinis oleh dokter ahli untuk menyatakan status kesehatan pasien. Tiga puluh sukarelawan berusia antara 19 hingga 35 tahun masuk dalam studi ini. Kriteria eksklusi yakni penggunaan obat secara reguler; partisipan sudah mengikuti uji klinis selama dua minggu atau selama uji berlangsung; riwayat hipersensitivitas terhadap obat yang digunakan pada studi ini; riwayat penyakit gastrointestinal, paru, hati atau ginjal; kondisi lainnya yang dapat mengganggu farmakokinetik obat pada studi ini; kehamilan dan atau menyusui. Subyek diminta untuk berhenti mengkonsumsi alkohol, nikotin dan minuman berkafein selama studi ini berlangsung.
Semua sukarelawan diberikan paparan tiga model nyeri untuk mengevaluasi aktivitas analgesik. Berikut detail mengenai tiga model nyeri tersebut :
Sukarelawan diminta untuk mengimersikan tangan non dominannya di atas marker spesifik di atas wrist joint ke dalam kontainer yang berisi air hangat (34,5 – 35,5 ºC) selama dua menit. Selanjutnya tangan dipindahkan dan diimersikan ke dalam kontainer lainnya yang berisi air dingin (0,5 - 1,5 ºC) hingga toleransi nyeri (pain tolerance). Waktu onset nyeri dan waktu nyeri tidak dapat ditoleransi dicatat sebelum dan setelah pemberian obat.
Tes Radiasi Panas
Instrumen penghasil panas (drier, Bajaj Electronics) dipertahankan pada jarak 25 cm dari permukaan kulit tak berambut pada bagian tengah lengan bawah. Hipersensitivitas partisipan dicek terlebih dahulu. Selanjutnya dicatat ambang nyeri dan toleransi nyeri pada sebelum dan setelah pemberian obat. Partisipan akan menarik tangannya jika nyeri sudah tidak dapat ditoleransi.
Tes Pengembangan Manset Tekanan Darah
Pada metode ini, digunakan manset dewasa yang dikencangkan pada pertengahan lengan atas. Manset terus dikembangkan hingga nyeri dirasakan. Selanjutnya manset tetap dipertahankan hingga pasien tidak dapat toleransi terhadap nyeri dan manset dikempiskan. Waktu onset nyeri dan waktu nyeri tidak dapat ditoleransi dicatat sebeleum dan setelah pemberian obat.
Mata subyek tetap bertatapan dengan mata pemeriksa selama eksperimen berlangsung untuh menghindari ketidaktepatan waktu. Sukarelawan dianjurkan untuk tidur malam yang adekuat dan sarapan pagi dua jam sebelum eksperimen berlangsung.
Mumbai) per oral dosis tunggal dengan minum 200 ml air. Semua sukarelawan diberikan paparan tiga model nyeri. Dilakukan observasi terhadap ambang nyeri dan toleransi nyeri basal sebelum pemberian obat dimulai. Setelah pemberian obat, diobservasi pada interval 30, 60, 120 dan 180 menit. Pada kedua grup diberikan periode washout selama 7 hari. Selanjutnya dilakukan uji silang (cross-over) dan semua prosedur yang disebutkan di atas diulangi kembali.
Bagan 1. Protokol Studi
Hasilnya dianalisis seperti di bawah ini :
Analisis Efektivitas
Primary end point – peningkatan toleransi nyeri yang dicatat sebagai peningkatan interval waktu dari timbulnya nyeri hingga nyeri tidak dapat ditoleransi.
Analisis Keamanan
Dilakukan identifikasi, analisis dan pelaporan reaksi obat selama studi ini berlangsung. Semua reaksi obat yang dilaporkan dianalisis sebabnya menggunakan World Health Organization-Uppsala Monitoring Centre (WHO-UMC) scale. Dokter selanjutnya memberikan pengobatan yang sesuai dengan reaksi obat yang muncul. Analisa statistik terhadap data yang diperoleh menggunakan perangkat SPSS versi 14. T-test independen digunakan untuk menganalisa efektivitas analgesik pada kedua grup sebelum dan setelah pemberian obat. Tes chi-square digunakan untuk menganalisa reaksi obat pada kedua grup. Nilai P < 0.05 dianggap memberikan hasil yang signifikan.
Hasil
Dari 30 partisipan, 29 orang dapat menyelesaikan eksperimen. Satu sukarelawan tidak dapat melanjutkan uji silang karena infeksi malaria. Usia rata-rata partisipan adalah 23 1 tahun. Dua puluh partisipan adalah pria dan 10 partisipan adalah wanita dengan rasio pria : wanita sebesar 2 : 1 (Tabel 1).
Jenis Kelamin
Grup
Total no. (%) Paracetamol dg
diclofenac (A) Paracetamol dgtramadol (B)
No. (%) No. (%)
Laki-laki 12 (80.0) 8 (53.3) 20 (66.7)
Perempua
n 3 (20.0) 7 (4.67) 10 (33.3)
Total 15 (100) 15 (100) 30 (100)
(Tabel 1)
Hasil dari tes stres air dingin dianalisa dengan t-test independen (Tabel 2).
Tabel 2 : Analysis tes stress dari air dingin
38.09 menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua grup pada kedua sesi (P > 0.05) sebagaimana yang ditunjukkan pada Tabel 4. Model ini dianggap spesifik untuk evaluasi anti inflamasi.
Tabel 4 : Analysis dari metode Pengembangan manset Tensimeter
Diskusi
Studi ini memiliki tujuan utama mengevaluasi dan membandingkan aktivitas analgesik dari KDT Paracetamol dengan sodium diclofenac dan KDT paracetamol dengan tramadol pada setiap model nyeri pada sukarelawan yang sehat. Model eksperimen nyeri manusia untuk evaluasi aktivitas analgesik menggunakan beberapa stimulus algesia (nyeri) seperti panas, dingin, tekanan, iskemik, elektrisitas, dan lain sebagainya, untuk menimbulkan rasa nyeri. Mekanikal, kimia, suhu, beku, dan radiasi ultraviolet A atau B digunakan untuk uji efek analgesik terhadap OAINS. Model nyeri secara elektrik dapat membedakan efek diclofenac dari plasebo. Selain itu juga dapat membedakan efek jenis kelamin terhadap ibuprofen. Pada metode induksi nyeri dengan laser, paracetamol menunjukkan aktivitas analgesik yang signifikan dibandingkan plasebo. Namun, paracetamol kurang efektif dibandingkan dengan efek kombinasi paracetamol plus kodein.
Pada studi ini, digunakan tiga model nyeri yang berbeda. Parameter yang digunakan untuk mengevaluasi aktivitas analgesik pada studi ini adalah toleransi nyeri. Perbedaan yang luas pada toleransi nyeri basal, tidak berbeda signifikan secara statistik, karena variasi individu terhadap persepsi nyeri. Hasil tes stres air dingin tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kedua grup pada kedua sesi karena kurangnya inflamasi atau hiperalgesia pada model nyeri ini yang menyebabkan hasil yang tidak konsistensi dan tidak sama. Tes tekanan dengan air dingin diketahui mengaktivasi “sistem kontrol inhibisi nyeri nosiseptif difus”, yang merupakan suatu sistem neuron desenden yang berasal dari batang otak yang memberikan kontrol umpan balik negatif terhadap aktivitas medula spinalis. Pada tes stres air dingin juga menunjukkan efek analgesik yang tidak konsisten dari beberapa OAINS.
model ini, pemanasan kulit yang cepat (lebih dari 1ºC/detik) menyebabkan timbulnya aktivasi serabut A-δ yang mencetuskan sensasi nyeri dalam 0.4 detik dan disebut sebagai “nyeri pertama”. Pemanasan kulit yang lambat (kurang dari 1ºC/detik) akan mengaktivasi serabut C yang menyebabkan “nyeri kedua”. Hal ini dipikirkan terjadi akibat aktivasi dari reseptor opioid perifer dan dianggap sebagai metode yang terbaik untuk mengevaluasi analgesik opioid. Pengiriman radiasi panas yang digunakan berlangsung cepat sehingga tidak memungkinkan evaluasi “nyeri kedua” pada model ini. Metode laser mungkin merangsang serabut A- δ yang menimbulkan nyeri tajam dan diikuti oleh mediasi melalui serabut C yang menimbulkan nyeri kedua. Dibandingkan nyeri akibat panas, aktivasi neuron pada nyeri akibat dingin tidak sepenuhnya dapat dideskripsikan tapi mungkin disebabkan oleh keterlibatan oleh mosaik input aferen primer dengan keterlibatan serabut C.
Pada metode pengembangan manset tekanan darah tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada kedua grup pada kedua sesi tes. Metode ini digunakan untuk mengevaluasi komponen inflamasi dari nyeri. KDT paracetamol dengan sodium diclofenac telah dinyatakan memiliki aktivitas yang lebih baik karena penambahan sodium diclofenac sebagai anti inflamasi pada kombinasi dengan paracetamol. Hasil studi ini tidak menunjukkan efektivitas yang lebih superior dari KDT paracetamol dengan diclofenac pada model nyeri inflamasi pada studi ini.
efektivitas pengobatan, malah meningkatkan efek samping yang menyebabkan penderita harus dirawat di rumah sakit dan penurunan kualitas hidup.
