BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA
2.1. PENYAKIT JANTUNG KORONER
Penyakit jantung koroner adalah penyakit jantung yang ditandai dengan adanya penyumbatan arteri koroner dan atau cabang-cabangnya oleh endapan lemak yang berkumpul di dalam sel baik sebagian atau total dari satu atau lebih arteri koroner, sehingga aliran darah pada arteri koroner menjadi tidak adekuat, akibatnya dinding otot jantung mengalami iskemia dan dapat sampai infark, akibat gangguan oksigenasi otot jantung.
Endapan lemak (ateroma atauplaque) terbentuk secara bertahap dan tersebar di percabangan besar dari kedua arteri koronerutama, yang mengelilingi jantung dan menyediakan darah bagi jantung. Prosespembentukan ateroma ini disebut ateroklerosis. PJK bermakna didefinisikan sebagai adanya stenosis > 70 % pada arteri koroner utama yang dibuktikan dari pemeriksaan angiografi.
31
Pembentukan plaque aterosklerotisakan menyebabkanpenyempitan lumen arteri, sehingga aliran darah menjadi berkurang. Trombosissering terjadi setelah rupturnya plaque aterosklerosis, yang diikuti pengaktifan platelet danjalur koagulasi. Apabila plaque pecah, robek atau terjadi perdarahan subendotel maka, mulailah proses trombogenik, yang menyumbat sebagian atau keseluruhan suatuarteri koroner. Pada saat inilah muncul berbagai presentasi klinik seperti anginaatau infark miokard. Proses aterosklerosis ini dapat stabil, tetapi dapat juga tidakstabil atau
progresif.Konsekuensi yang dapat menyebabkan kematian adalahproses aterosklerosis yang bersifat tidak stabil/progresif.
2.1.1. FAKTOR-FAKTOR RESIKO PJK
32,33
Sekarang dianggap bahwa terdapat banyak faktor yang salingberkaitan dalam mempercepat proses aterogenik. Telah ditemukan beberapa faktor yang dikenal sebagai faktor risiko yang meningkatkan kerentanan terhadap terjadinya aterosklerosis koroner pada individu tertentu.
Faktor risiko mayor yang tidak dapat diubah (non modifiable) 1. Umur
Aterosklerosis merupakan penyakit yang mengikuti pertambahan umur dan seluruh faktor- faktor yang menyertainya. Jantung ketika usia tua cenderung tidak bekerja dengan baik. Dinding-dinding jantung akan menebal dan arteri dapat menjadi kaku dan mengeras, membuat jantung kurang mampu memompa darah ke otot-otot tubuh. Karena perubahan ini, risiko perkembangan penyakit kardiovaskular meningkat dengan bertambahnya usia. Risiko aterosklerosis meningkat setelah usia 45 pada pria dan setelah usia 55 tahun pada wanita. Perempuan dengan umur 65 tahun atau lebih tua memiliki risiko penyakit kardiovaskular yang sama dengan laki-laki dari usia yang sama.
2. Jenis Kelamin
risiko lebih tinggi serangan jantung dibandingkan wanita.Tetapi perbedaan menyempit setelah perempuan menopause. Setelah usia 65, risiko penyakit jantung hampir sama tiap jenis kelamin ketika memiliki faktor-faktor risiko lain yang serupa.
3. Keturunan (ras)
Terdapat perbedaan geografi dalam insiden penyakit jantung koroner.Sejumlah penelitian post-mortem menunjukkan adanya perbedaan keterlibatan intima dengan aterosklerosis pada populasi berbeda.Yang menjadi perbincangan adalah apakah faktor ras ataukah faktor lingkungan.Resiko PJK pada orang Jepang masih tetap merupakan salah satu yang paling rendah di dunia.Akan tetapi ternyata resiko PJK yang meningkat pada orang jepang yang melakukan imigrasi ke Hawai dan California.Hal ini menunjukkan faktor lingkungan lebih besar pengaruhnya dari pada genetik.Riwayat keluarga juga menjadi risiko terjadinya PJK. Risiko meningkat jika bapak atau saudara laki-laki didiagnosa dengan PJK atau jika ibu atau saudara perempuan didiagnosa dengan PJK.Riwayat keluarga yang positif terhadap penyakit jantung koroner meningkatkan kemungkinan timbulnya aterosklerosis prematur. Faktor risiko mayor yang tidak dapat diubah (non modifiable)
1. Merokok
darah dan merubah 5-10 % Hb menjadi carboksi -Hb. Merokok memicu pembentukan plak pada arteri. Beberapa penelitian menunjukkan bahwa merokok dapat meningkatkan risiko PJK dengan cara menurunkan level kolesterol HDL.tetapi mekanismenya belum jelas
2. Tinggi kolesterol dalam darah
Tinggi kolesterol dalam darah adalah kondisi dimana terdapat banyak kolesterol di dalam darah. Semakin tinggi level kolesterol dalam darah, semakin besar risiko terjadinya PJK dan serangan jantung.Banyak faktor yang mempengaruhi level kolesterol.Sebagai contoh, setelah menopause, LDL pada wanita biasanya meningkat, dan kolesterol HDL biasanya menurun. Faktor lain seperti umur, jenis kelamin, diet, dan aktifitas fisik juga mempengaruhi level kolesterol. Level kolesterol HDL dan LDL yang normal akan mencegah terbentuknya plak di dinding arteri.
3. Hipertensi
Peningkatan tekanan darah merupakan beban yang berat untuk jantung, sehingga menyebabkan hipertropi ventrikel kiri atau pembesaran ventrikel kiri (faktor miokard).Keadaan ini tergantung dari berat dan lamanya hipertensi.
4. Aktifitas fisik
mereka hanya menghabiskan waktu didepan TV dan mengerjakan pekerjaannya di depan computer. Aktif secara fisik adalah salah satu hal terpenting yang dapat menjaga kesehatan jantung.
5. Obesitas
Obesitas adalah suatu keadaan dimana ditemukan adanya kelebihan lemak dalam tubuh.Ukuran untuk menentukan seorang obesitas atau berat badan lebih adalah berdasarkan berat badan dan tinggi badan yaitu indek masa tubuh (IMT).Obesitas sering didapatkan bersama-sama dengan hipertensi, DM, dan hipertrigliseridemi. Obesitas juga dapat meningkatkan kadar kolesterol dan LDL kolesterol . Resiko PJK akan jelas meningkat bila BB mulai melebihi 20 % dari BB ideal. Penderita yang gemuk dengan kadar kolesterol yang tinggi dapat menurunkan kolesterolnya dengan mengurangi berat badan melalui diet ataupun menambah exercise.
6. Diabetes Mellitus
Faktor lainnya yang dapat menyebabkan PJK 1. Stress
Stress dan ansietas dimungkinkan menjadi suatu sebab terjadinya PJK. Stress dan ansietas juga dapat menjadi pemicu vasokontriksi pembuluh darah arteri. Hal tersebut dapat meningkatkan tekanan darah dan risiko dari serangan jantung.
2. Diet dan nutrisi
Diet yang tidak sehat dapat meningkatkan risiko PJK. Misalnya, makanan yang tinggi lemak jenuh, lemak trans dan kolesterol yang akan meningkatkan kolesterol LDL. Dengan demikian, maka harus membatasi makanan tersebut.
3. Alkohol
Alkohol dapat mengurangi risiko PJK. Namun, mengkonsumsi terlalu banyak alkohol akan menjadi suatu risiko. Alkohol dapat menyebabkan obesitas, trigliserida tinggi, tekanan darah tinggi, stroke dan kanker. Alkohol akan meningkatkan tekanan darah. Hal ini juga akan menambah kalori yang dapat menyebabkan kenaikan berat badan.
2.1.2. ATEROGENESIS
Proses pembentukan aterosklerosis tidak hanya dipengaruhi oleh faktor-faktorrisiko tersebut saja, akan tetapi lebih diutamakan menetapnya faktor-faktor risikotersebut pada individu. Modifikasi faktor risikoakan menyebabkan masukan lipoprotein berkurang dan menimbulkan parut. Bila masukan lipoprotein meningkat dapat terjadi plaque dengan kandungan kaya lipid dan mudah mengalami disrupsi.
Respons inflamasi terutama proses inflamasi kronik diyakini berperan besar dan merupakan dasar proses aterosklerosis.Tanda yang paling awal adalah terbentuknya fatty streak yang akan berkembangmenjadi plaque fibrosa. Pernyataan ilmiah yang dikeluarkan oleh AHA/CDC (American heart Association/Centers for Disease Control) tentang penanda inflamasi dan penyakit kardiovaskuler yang dipublikasikan pada tahun 2003 menegaskan peran inflamasi sebagai kunci daripatogenesis mekanisme aterosklerosis.
34
Terbentuknya fatty streak dimulai oleh adanya kadar kolesterol LDL yang tinggi dalam darah, sehingga LDL sangat mudah berubahbentuk dan sifatsehingga akan dianggap sebagai benda asing oleh tubuh dandifagositosis oleh sel-sel makrofag.
35,36
LDL teroksidasi (Ox-LDL) selanjutnya akan menghambat nitric
oxidesyntaseaktivitas platelet yang meningkatkan pembentukan thrombus
lewat peningkatan pembentukan fibrinogen ke platelet. LDL teroksidasi (Ox-LDL) terikat pada platelet activation factor, yang merupakan regulator
proinflamatory intraceluler.LDL yang termodifikasi tersebut meningkatkan
Pada fase selanjutnya terjadi rekrutment elemen-elemen inflamasi seperti monosit ke dalam tunika intima. Perubahan awal ini menghasilkan suatu pro inflamasi yang disebut minimally modified low density lipoprotein (MMLDL) yang berkontribusi terhadap ekspresi Vascular Cell Adhesion
Molecule(VCAM) pada endotel.
Awalnya monosit menempelpada endotel, penempelan endotel ini diperantarai oleh beberapa molekul adhesipada permukaan sel endotel, yaitu
Inter Cellular Adhesion Molecule -1 (ICAM-1),Vascular Cell Adhesion
Molecule -1 (VCAM-1) dan Selectin.Molekul adhesi inidiatur oleh sejumlah
faktor yaitu produk bakteri lipopolisakarida, prostaglandindan sitokin.Setelah berikatan dengan endotel kemudian monosit berpenetrasi kelapisan lebih dalam dibawah lapisan intima. Monosit-monosit yang telahmemasuki dinding arteri ini akan berubah menjadi makrofag dan memakanLDL yang telah dioksidasi (Ox-LDL) melalui macrophage scavenger receptor. Hasil fagositosis ini akanmembentuk sel busa atau "foam cell" dan selanjutnya akan menjadi “fattystreaks”. Aktivasi ini menghasilkan sitokin dan faktor-faktor pertumbuhan yangakan merangsang proliferasi dan migrasi sel-sel otot polos dari tunika media ketunika intima dan penumpukan molekul matriks
ekstraselular seperti elastin dankolagen, yang mengakibatkan plaque
perdarahan subendotel,mulailah proses trombogenik, yang menyumbat sebagian atau keseluruhan suatuarteri koroner. Proses aterosklerosis ini dapat stabil, tetapi dapat juga tidakstabil atau progresif. Yang dapat menyebabkan kematian adalahproses aterosklerosis yang bersifat progresif yang dikenal juga dengansindroma koroner akut.
Pengertian mengenai aterosklerosis mulai berkembang setelah adanya hipotesis respon to injury dan hipotesis kelainan lipid (lipid theory). Penggabungan kedua hipotesis ini dapat menerangkan lebih baik terjadinya aterosklerosis. (Tanuwijoyo)
15,16
1. Hipotesis
Menyatakan bahwa perlukaan pada endotel menyebabkan respon inflamasi sebagai proses perlukaan pada dinding arteri. Sebagai contoh, luka meningkatkan adhesi endotel pada lekosit dan platelet, menghantarkan antikoagulan vaskular lokal pada prokoagulan. Lekosit dan platelet yang terekrut kemudian melepaskan sitokin, senyawa-senyawa vasokonstriksi, growth factor, yang merangsang respon inflamasi yang ditandai oleh migrasi sel otot halus ke dalam intima, dan proliferasinya membentuk suatu lesi intermediate. Hipotesis ini dikemukakan oleh Ross tahun 1977.
Response to Injury
2. Hipotesis
69
Dikemukakan oleh Steinberg dkk pada tahun 1989, bahwa oksidasi lipoprotein merupakan jalur yang penting dalam aterosklerosis.Hiperkolesterolemia akan menginduksi terbentuknya kolesterol LDL-oks. Kolesterol LDL-oks dikenali oleh scavenger receptor
sehingga terbentuklah sel busa.Efek kolesterol LDL-oks menghambat vasodilatasi, stimulasi faktor pertumbuhan, stimulasi produksi sitokin, nekrosis sel dan membentuk inti lipid. Penurunan respons vasodilatasi terhadap asetilkolin timbul pada keadaan hiperkolesterolemia.Peran NO dalam menghambat proses inflamasi yang diinduksi olehkolesterol LDL teroksidasi yang menyebabkan aktivasi dan stimulasiVCAM-1 yang berperanan dalam penarikan sel mononuklear.Disfungsi endotel menyebabkan migrasi dan proliferasi otot polos.Sel otot polos, makrofag, dan jaringan fibrous lipid membentuk plakaterosklerotik. Inti plak merupakan jaringan lemak dan jaringan nekrotikyang dikelilingi oleh jaringan fibrosa membentuk kapsul.(tanuwijoyo, dwitaryo)
2.1.3. CORONARY ANGIOGRAPHY
Coronary angiography merupakan pemeriksaan khusus dengan sinar x pada jantung dan pembuluh darah.Sering dilakukan selama serangan untuk menemukan letak sumbatan pada arteri koroner.Dokter memasukkan kateter melalui arteri pada lengan atau paha menuju jantung.Prosedur ini dinamakan katerisasi jantung, yang merupakan bagian dari angiografi koroner.
Zat kontras yang terlihat melalui sinar x diinjeksikan melalui ujung kateter pada aliran darah.Zat kontras itu memungkinkan dokter dapat mempelajari aliran darah yang melewati pembuluh darah dan jantung. Penderita diminta berpuasa 6 hingga 8 jam sebelum prosedur dijalankan.
Kadang-kadang akan ditempatkan stent (pipa kecil yang berpori) dalam arteri untuk menjaga agar arteri tetap terbuka.
Menurut Guidelines ACC/AHA (American heart Association/Centers for Disease Control), angiografi koroner di-indikasikan untuk pasien dengan keluhan nyeri dada yang bertahan hidup setelah henti jantung mendadak, penyakit koroner kronis dengan simptom yang jelas atau tanda-tanda risiko tinggi pada pemeriksaan non-invasif, serta adanya bukti klinis yang menunjukkan adanya gagal jantung.Sampai saat ini tidak terdapat kontraindikasi absolut untuk angiografi koroner.Walaupun demikian, adanya gangguan renal maupun non-renal perlu diatasi lebih dahulu. Proteksi terhadap radiasi perlu dicermati baik terhadap pasien, staf dan operator dengan prinsip as low as reasonably achievable (ALARA).
13,14
2.2 LIPOPROTEIN (a)
38
Lipoprotein(a) adalah partikel yang mirip dengan low-density lipoprotein (LDL), karena mempunyai komposisi lemak yang sama yaitu terdiri dari kolesterol, fosfolipid, trigliserida, dan juga terbentuk dari gabungan antara polymorphic glycosylated apolipoprotein(a) (apo (a)) dan apolipoprotein B100 (apo B100) melalui ikatan disulfida, merupakan bagian protein utama pada LDL yang dikontrol secara genetik dan merupakan faktor risiko independen untuk penyakit jantung koroner maupun stroke.
Lipoprotein(a) pertama kali ditemukan oleh Kare Berg pada tahun 1963 di Norwegia, dia menemukan adanya antigen sebagai variasi genetik dari LDL-C oleh karena strukturnya yang mirip. Dalam sejumlah penelitian cross
sectional kadar Lp(a) yang tinggi berhubungan positif dengan aterosklerosis. Lp(a) tidak dipengaruhi baik oleh diet, umur maupun obat-obatan.
Lp(a) dapat bertindak atherogenetik dan dapat ditemukan pada dinding arteri. Apolipoprotein (a) mirip dengan plasminogen, karena itu dia juga dapat menyebabkan fibrinolisis dan bertindak trombogenik. Tingginya konsentrasi lp(a) dalam serum berhubungan dengan manifestasi awal dari aterosklerosis dan stroke.Ketika konsentrasi lp(a) melebihi 0.3 g/L, resiko koroner menjadi 2 kali lipat. Kombinasi dengan peningkatan konsentrasi LDL-C resiko meningkat menjadi 6 kali. Peningkatan kadar lp(a) dianggap sebagai parameter yang paling sensitive untuk perkembangan dari PJK, terlepas dari plasma lipoprotein lainnya. Lp(a) harus ditentukan bersama dengan total kolesterol, HDL-C, dan LDL-C serta TG ketika menurunkan resiko dari aterosklerotik. Lp(a) juga ditentukan pada pasien-pasien yang menderita dislipoproteinemia, diabetes mellitus, kerusakan ginjal, dan gangguan jantung serta onset awal aterosklerosis.
2.2.1. STRUKTUR DAN METABOLISME LIPOPROTEIN(a)
protease dan sejumlah struktur protein yang tersusun dalam bentuk lengkungan yang menyerupai “pretzel” yang disebut “kringles”. Apo (a) berkaitan dengan Apo B100 pada kringles tipe 4 melalui ikatan disulfida. Selain itu pada Lp(a) terdapat suatu residu cystein ekstra (tidak berpasangan) pada suatu kringles tipe 4. Residu ini diduga membantu ikatan apo (a) dengan apo B100.
Lipoprotein(a) tidak dibentuk dari katabolisme VLDL,LDL, atau kilomikron melainkan disintesa sebagai lipoprotein tersendiri. Lipoprotein(a) disintesa di hati dan waktu paruhnya 3,3 hari kemudian disekresikan ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein. Namun demikian faktor-faktor yang mempengaruhi sintesa komponen Lp(a) dan model pembentukannya serta mekanisme yang bertanggung jawab dalam pengaturannya belum diketahui secara pasti. Kadar Lp(a) didapatkan rendah pada penyakit hati yang kronis.
27,40,41,42
Beberapa obat yang dapat meningkatkan aktivitas reseptor LDL ternyata tidak menurunkan kadar Lp(a) secara bermakna.
43,44,45
2.2.2. FUNGSI LIPOPROTEIN(a)
27,45,46
akan menyatu dengan tunika intima pada dinding pembuluh darah sehingga menambah pembentukan plaque aterosklerosis.
Ketika berada dalam sirkulasi partikel Lp(a) dapat dipengaruhi oleh modifikasi oksidatif yang mirip dengan partikel lipoprotein plasma lainnya. LP(a) dan partikel teroksidasi Lp(a) [oxLp(a)] berinteraksi dengan makrofag melalui scavenger reseptor diikuti akumulasi kolesterol dan pembentukan sel busa. Memang, ox-Lp(a) memfagosit lebih cepat daripada partikel lipoprotein lainnya dan karena itu dia dapat terakumulasi dalam ruang subendothelial pada kadar yang tinggi. Proses ini dapat menyebabkan perkembangan aterogenesis, sehingga korelasi langsung antara kadar plasma Lp(a) dan PJK. Selain oksidasi dari Lp(a) diikuti produksi sel busa yang meningkat, glycation partikel juga dapat berkontribusi untuk aterogenesis. Bahkan, ada korelasi yang kuat di tingkat glycated Lp(a) dan tingkat keparahan dari hiperglikemia yang diamati dalam DM tipe 2 yang tidak terkontrol.
47
Meskipun fisiologi Lp(a) kurang dipahami, seperti yang ditunjukkan di atas, ada korelasi kuat antara Kadar plasma Lp(a) dan proses aterogenik yang mengarah ke penyakit arteri koroner. Karena tingginya kesamaan antara apo(a) dan plasminogen disarankan bahwa pemeriksaan Lp(a) dapat berkontribusi pada aspek trombosis penyakit jantung iskemik.
2.2.3. PENGUKURAN KADAR LIPOPROTEIN(a)
Metode pengukuran kadar lipoprotein (a) ada beberapa cara yaitu 1. ELISA (Enzyme Linked Immunosorban Assay) , anti lipoprotein (a)
antigen/antibodi kompleks dan terjadi aglutinasi. Sensitivitasnya 88,8% dan spesitifitasnya adalah 100%.
2. Nephelometryimmunoassay (NIA), merupakan alat yang dapat mengukur sejumlah light scatter yang disebabkan oleh kompleks Ag-Ab (kompleks imun) dalam suatu larutan. Prinsip pemeriksaannya dengan mengukur Lp(a) yang ada dalam plasma atau serum partikel latex carboxylated yang dilapis dengan fragmen anti Lp (a) antibodi yang diinkubasi dan diencerkan (400 kali) selama 12 menit pada suhu kamar, dan terjadi aglutinasi. Perubahan light scatter ini diukur dengan alat Behring nephelometer analyzer.
51
3. Radioimmunoassay (RIA), adalah immunoassay yang menggunakan isotop radioaktif. Radioisotop yang memancarkan sinar gamma sering digunakan untuk mendeteksi interaksi Ag-Ab ini. Prinsip pemeriksaannya dengan mengukur immunochemical
48,52
125
I – Lp(a) secara kuantitatif. Sensitifitasnya 91%.
4. Turbidimetri Immunoassay, prinsip pemeriksaannya yaitu partikel latex carboxylated (diameter 240 nm) dilapis dengan fragmen anti-lipoprotein (a) antibodi lalu diinkubasi dengan sampel pada suhu 37
49,52
0C,
terjadi aglutinasi yang selanjutnya diukur perubahan turbiditas yang dihasilkan.
5. Elektrophoresis, prinsip pemeriksaannya dimana Lp(a) diperiksa pada plasma atau serum segar. Lp(a) dideteksi sebagai pre-β lipoprotein yang tenggelam. Lp(a) band dicatat dari 0 (absent) hingga 3 (meningkat). Sensitivitasnya 59,7% dan spesitifitas 92,5%.
52
2.3. HIGH-SENSITIVITY REACTIVE PROTEIN (hs-CRP) DAN C-REACTIVE PROTEIN (CRP)
CRP merupakan komponen penting dari sistem kekebalan tubuh, yaitu seperangkat kompleks protein yang tubuh kita buat ketikamengalami infeksi atau trauma.C-reaktif Protein (CRP) pertama kali ditemukan oleh William S. Tillett dan Thomas Francis di Rockefeller Institute for Medical Research pada tahun 1930. Mereka mempelajariserum pada respon imun penderita pneumonia. Mereka menguji 'Fraksi C' dengan soluble ekstrak yang dikenal sebagai C-polisakarida, untuk merespon hubungan yang mungkin pada Streptococcus pneumonia. Karena reaksi antara protein dan polisakarida menyebabkan presipitasi maka protein ini diberi nama CRP.
CRP adalah protein fase akut, merupakan marker inflamasi sistemik nonspesifik.Kadarnya meningkat sebagai respon terhadap infeksi, inflamasi maupunkerusakan jaringan.CRP secara normal ditemukan dalam serum manusia tetapidalam jumlah yang sangat sedikit dan kadarnya berbeda pada setiap individu.Ketika terjadi reaksi inflamasi, infeksi maupun kerusakanjaringan, CRP disintesis dan disekresi oleh hati sebagai respons terhadap sitokin terutama interleukin-6 (IL-6), interleukin-1 (IL-1), dan Tumor
Necrosis Factor(TNF) yang dihasilkan oleh makrofag.
32,53,54
Gotschlich dalam pendekatannya mengklaim bahwa CRP dengan adanya kalsium ion (Ca++) mengikat senyawa non-fosfor lipid. Protein ini dengan cepat menumpuk di daerah cedera, seperti pada orang-orang dalam kondisi koroner akut, dan Selain itu dapat berfungsi sebagai penanda untuk jaringan yang rusak atau membran.
55
C-reaktif protein adalah protein pentamerik yang terdiri dari lima protomers, di mana setiap protomer memiliki dua tempat pengikatan untuk Ca++. Ini penting dalam memahami ikatan CRP dan mengapa itu meningkat selama kondisi inflamasi; oleh karena itu, pada manusia CRP adalah salah satu dari beberapa protein yang dapat dideteksi dalam situasi akut.54
GAMBAR 2.1 : Struktur 3D X-ray crystal dari molekul C-reactive protein (CRP) manusia dengan ikatan calcium (kiri) dan dengan ikatan molekul phosphocholine pada ligand binding pocket dari suatu CRP protomer (kanan), X-ray crystallographic structures ini di buat oleh Dr. Simon Kolstoe. (Casas et
al,2008)59
Dalam kurun waktu yang relatif singkat (6-8 jam) setelahterjadinya reaksi inflamasi, infeksi maupun kerusakan jaringan, kadar CRPmeningkat dengan tajam, mempunyai waktu paruh 19 jam dan hanya dalam waktu24- 48 jam telah mencapai nilai puncaknya. Kadar CRP akan kembali ke kadarasalnya dalam waktu 2 minggu setelah proses inflamasi.
Berbagai kepustakaan telah menetapkan bahwa faktor-faktor ini dapat menyebabkan peristiwa koroner akut, dan intervensi medis telah dikembangkan untuk membantu meminimalkan faktor risiko.Penelitian lebih lanjut berfokus pada penanda alternatif pada PJK untuk mencegah kondisi
koroner akut dan CRP merupakan protein plasma yang sangat sensitif menandakan peradangan.60
Gambar2.2 :Mekanisme CRP sebagai marker inflamasi pada Aterosklerosis (Hansson GK et al, 2005)
Istilah ‘high-sensitivity’ or ‘highly sensitive’ CRP, disingkat hs-CRP, telah diadopsi secara luas di berbagai majalah ilmiah. Mengacu pada pengukuran CRP dalam sampel serum atau plasma menggunakan metode immunoassay dengan sensitivitas yang cukup untuk mengukur CRP.
15
hs-CRP merupakan pemeriksaan yang dapat mengukur konsentrasiCRP yang sangat rendah sehingga bersifat lebih sensitif dengan range pengukuranantara 0,1 – 20 mg/L. Baik untuk memeriksa adanya suatu inflamasi derajatrendah (low level inflammation). Pemeriksaan hs-CRP yang
sangat sensitif inidapat digunakan untuk memperkirakan risiko PJK dimana proses aterosklerosissebagai penyebab utama PJK merupakan proses inflamasi derajat rendah dan tidakmenyebabkan kadar CRP yang tinggi. Pada dasarnya, tes ini dianjurkan padaorang-orang yang memiliki tingkat risiko tinggi terhadap penyakit jantung, yaknipernah mengalami serangan jantung, memiliki keluarga dengan riwayat penyakitjantung, dislipidemia, diabetes, hipertensi, wanita menopause, perokok danobesitas serta kurang melakukan aktivitas fisik.
Berdasarkan bukti yang ada, kelompok penulis menyimpulkan bahwa high-sensitivity C-reaktif protein (hs CRP) adalah pilihan pertama jika penanda peradangan diukur. hs-CRP harus diukur pada pasien yang stabil tanpa diketahui kondisi peradangan atau infeksi untuk mengurangi variabilitas intraindividualitas, dan pengukuran harus diulang dalam 2 minggu, digunakan rata-rata dua pengukuran digunakan untuk pemeriksaan ini.
15,33,55,57,61
protektif lain. Kelompok penulis menunjukkan bahwa hs- CRP tidak boleh digunakan sebagai alternatif, tetapi sebagai tambahan untuk faktor-faktor risiko utama dalam menilai risiko, dan mencatat bahwa pengobatan berdasarkan peningkatan hs-CRP sendiri tidak didukung oleh data yang tersedia.Dalam pencegahan sekunder, kegunaan mengukurhs-CRP terbatas, karena pedoman pengobatan saat ini sudah tersedia untuk pengobatan agresif. Kelompok penulis tidak merekomendasikan population-wide
screening hs-CRP untuk menilai risiko kardiovaskular.62
2.3.1. hs-CRP DAN RISIKO PENYAKIT KARDIOVASKULAR
hs-CRPmerupakansuatu protein, diproduksi di hati dan meningkatpada kondisi inflamasi dan pada keadaan infeksi atau injury, sepertiarthritis rematoid dan penyakit pembuluh darah. Peningkatan hsCRP dalam jangkawaktu lama mengindikasikan terjadinya suatu proses peradangan kronik.
Terjadinya disfungsi endotel yang dapat menyebabkan terbentuknya aterosklerosis termasuk peningkatan dan modifikasi LDL, radikal bebas yang disebabkan oleh rokok, hipertensi, dan diabetes mellitus, peningkatan konsentrasi plasma homocystein, mikroorganisme yang infeksius seperti virus herpes atau Chlamydia pneumoniadan kombinasi dari ini atau faktor lain.
37
Peradangan pada arteria memegang peranan penting terhadap pembentukanplak aterosklerosis, CRP akan merangsang degradasi permukaan plak sehingga tidakstabil dan dapat pecah yang kemudian menyebabkan serangan jantung dan strok.Peran CRP terhadap proses
aterotrombogenesis bersifat langsung. CRP yang terdapatdalam dinding arteri akan menginduksi ekspresi molekul adhesi E-Selectin, VCAM-1dan ICAM-1 oleh sel endotel pembuluh darah, dan akan menginduksi MCP-1 untukmediasi monosit. CRP akan merangsang LDL untuk masuk kedalam makrofag. CRPmembentuk ikatan dengan membran plasma sel dan akan mengaktifkan komplemenmelalui jalur klasik; teraktivasinya sistem komplemen merupakan pertanda semakinmatangnya proses lesi aterosklerosis. CRP diketahui berhubungan dengan disfungsisel endotel dan progresi dari aterosklerosis, kemungkinan dengan jalan menurunkan sintesis
nitric oxide; menyebabkan meningkatnya reaktivitas pembuluh darah, hal ini
terutama ditemukan pada penderita dengan unstable angina. Disamping itu CRP dapat merangsang sel T CD4 untuk merusak sel endotel. Peran CRP dalam trombogenesis adalah dengan stimulasi biosintesis tissue factor oleh makrofag, tingginya kadar CRP plasma berhubungan dengan ketidakstabilan plak dan akanmenyebabkan acute thrombotic events.
Aktivasi dari sistem imun pada plak menimbulkan diproduksinya sitokin 68
inflamasi seperti, interferon gamma, interleukin-1 dan tumor necrosis factor, yangselanjutnya akan menyebabkan produksi interleukin-6. Sitokin tersebut juga dapatdiproduksi di berbagai jaringan sebagai respon terhadap infeksi dan pada jaringanlemak penderita yang mengalami sindrom metabolik. Interleukin-6 yang terbentukakan menstimulasi reaktan fase akut, termasuk CRP, serum amyloid A, danfibrinogen, terutama di hati.
Banyak studi yang menunjukkan bahwa tingkat awal CRP nampak pada laki-laki dan perempuan yang sehat, dan merupakan nilai prediktif yang
tinggi dari risiko dari serangan jantung, stroke dan merupakan perkembangan dari peripheral arterial disease. Dokter juga tahu bahwa kadar CRP dapat memprediksi kejadian koroner yang berulang pada pasien yang telah mengalami penyakit jantung dan prognosis dari pasien dalam fase akut dari serangan jantung mempunyai hubungan yang kuat dengan tingkat CRP. Individu dengan peningkatan kadar CRP memiliki risiko 2-3 kali lebih tinggi dibandingkan bila kadarnya rendah. Ini penting bahwa permintaan klinisi adalah tes “high-sensitivity” untuk CRP jika klinisi menggunakan CRP untuk risiko kardiovaskuler.Ini karena tes yang lama untuk CRP, yang adekuat untuk monitoring kondisi inflamasi yang berat, tidak memiliki kemampuan untuk mengukur tingkat akurasi pada range yang dibutuhkanuntuk mendeteksi risiko jantung.
2.3.2. Pemeriksaan Kadar CRP
Metode pengukuran kadar hs-CRP ada beberapa cara yaitu
1. Latex Agglutination Assay, merupakan cara penentuan yang kualitatif, prinsip pemeriksaan Satu tetes serum dicampur dengan satu tetes reagensia latex-CRP (partikel latex yang disalut dengan antibodi anti CRP), pada lempeng kaca dengan latar belakang hitam, kemudian diaduk dengan stik pengaduk. Hal yang sama dilakukan untuk kontrol positif dan negatif. Kemudian lempeng kaca digoyang-goyang dengan rotator selama 2 menit, hasilnya dibaca setelah 3-5 menit.
2. Imunoassay, biasanya dipakai teknik Double Antibody Sandwich
ELISA. Antibodi pertama yang dilapiskan pada fase padat, kemudian
kedua yang berlabel enzim. Akhirnya ditambahkan substrat dan reagen penghenti reaksi. Hasilnya dinyatakan secara kualitatif.
3. Immunoturbidimetri, Konsentrasi CRP ditentukan secara kuantitatif sehingga dapat mengukur sampai < 0..2-0.3 mg/L sehingga disebut dengan High sensitivity C-Reactive Protein (hs-CRP), prinsip pemeriksaan berdasarkan reaksi antigen antibodi dalam larutan buffer dan diikuti dengan pengukuran intensitas sinar dari suatu sumber cahaya yang diteruskan melalui proses imuno presipitasi yang terbentuk dalam fase cair. Dalam penelitian ini memakai metode immunoturbidimetri menggunakan reagen Tina-quant CRP (latex)- Roche.
63,64,65
Prosedur pemeriksaan : Sampel ditambah dengan R1 (bufer) kemudian ditambah R2 (latex antibodi anti CRP) dan dimulai reaksi dimana antibodi anti CRP yang berikatan dengan mikropartikel latex akan berekasi dengan antigen dalam sampel untuk membentuk komplek antigen antibodi. Aglutinasi dari komplek antigen antibodi ini diukur secara turbidimetrik.
63,65,66,67
2.4. Kerangka Konsep
Arteri Koroner Monosit/Makrophag
Akumulasi Lp(a) di vascular injuri
INTERLEUKIN 6
HEPAR
Akut fase reaktan CRP
