TUGAS FARMAKOLOGI-TOKSIKOLOGI I
Penggolongan dan Mekanisme Keja Obat
Anti Ansietas dan Anti Depresan
Disusun Oleh : Arita Rahmadarni M. S.
J1E109210
PROGRAM STUDI FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURAT
BANJARBARU
Ansietas merupakan kondisi jiwa di mana terjadi kecemasan, ketakutan, atau kekhawatiran. Masalah ansietas dapat menyebabkan gangguan tidur dan fungsi lainnya. Ansietas dapat terjadi tanpa penyebab spesifik, atau berdasarkan kepada realita tertentu namun diekspektasi secara berlebihan sehingga menimbulkan kecemasan yang tidak semestinya. Ansietas berat dapat berdampak serius pada kehidupan sehari-hari. Pengobatan ansietas ialah menggunakan sedatif, atau obat-obat yang secara umum memiliki sifat yang sama dengan sedatif. Mekanisme kerja anti ansietas adalah sindrom ansietas disebabkan hiperaktivitas dari sistem limbic yang terdiri dari dopaminergic, nonadrenergic, seretonnergic yang dikendalikan oleh GABA ergic yang merupakan suatu inhibitory neurotransmitter. Obat antiansietas benzodiazepine yang bereaksi dengan reseptornya yang akan meng-inforce the inhibitory action of GABA neuron, sehingga hiperaktivitas tersebut mereda.
Antiansietas terbagi menjadi 2 golongan yaitu golongan benzodiazepin dan non benzodiazepin.
1. Benzodiazepin (Klordiazepoksid, diazepam, oksazepam, lorazepam, klorazepat, prazepam, alprazolam, halozepam).
a. Farmakodinamik
Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA. Terdapat dua jenis reseptor GABA, yaitu GABA-A dan GABA-B. Reseptor GABA-A (reseptor kanal ion klorida kompleks) terdiri atas lima subunit yaitu α1, α2, β1, β2 dan γ2. Benzodiazepin berikatan langsung pada sisi spesifik subunit γ2 sehingga pengikatan ini menyebabkan pembukaan kanal klorida, memungkinkan masuknya ion klorida ke dalam sel menyebabkan peningkatan potensial elektrik sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.
Efek yg ditimbulkan benzodiazepin merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama: sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ansietas, relaksasi otot dan antikonvulsan. Sedangkan efek perifernya: vasodilatasi koroner (pada pemberian IV) dan blokade neuromuskular (pada pemberian dosis tinggi). Berbagai efek yang menyerupai benzodiazepin, yaitu :
- Agonis penuh, yaitu senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepin misalnya: diazepam.
- Agonis parsial, yaitu efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang kurang kuat dibandingkan dibandingkan diazepam
- Inverse agonis, yaitu senyawa yang menghasilkan kebalikan dari efek diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang mirip benzodiazepin - Antagonis, melalui persaingan ikatannya dengan reseptor benzodiazepin
misalnya: flumazenil
Benzodiazepin diabsorpsi secara sempurna kecuali klorazepat (klorazepat baru diabsorpsi sempurna setelah didekarboksilasi dalam cairan lambung menjadi N-desmetil diazepam (nordazepam).
2) Distribusi
Benzodiazepin dan metabolitnya terikat pada protein plasma (albumin) dengan kekuatan berkisar dari 70% (alprazolam) hingga 99% (diazepam) bergantung dengan sifat lipofiliknya. Kadar pada CSF sama dengan kadar obat bebas dalam plasma. Vd (volume of distribution) benzodiazepin besar. Pada pemberian IV atau per oral, ambilan benzodiazepin ke otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya sangat cepat dibandingkan pada organ dengan perfusi rendah (seperti otot dan lemak). Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan disekresi ke dalam ASI.
3) Metabolisme
Metabolisme benzodiazepin di hati melalui kelompok enzim CYP3A4 dan CYP2C19. Yang menghambat CYP3A4 a.l. eritromisin, klaritromisin, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon dan sari buah grapefruit. Benzodiazepin tertentu seperti oksazepam langsung dikonjugasi tanpa dimetabolisme sitokrom P. Secara garis besar, metabolisme benzodiazepin terbagi dalam tiga tahap: desalkilasi, hidroksilasi, dan konjugasi. Metabolisme di hati menghasilkan metabolit aktif yang memiliki waktu paruh lebih panjang dibanding parent drug. Misalnya diazepam (t1/2 20-80 jam) setelah dimetabolisme menjadi
N-desmetil dengan waktu paruh eliminasi 200 jam. Golongan benzodizepin menurut lama kerjanya dibagi dalam 4 golongan, yaitu :
- Senyawa yang bekerja sangat cepat
- Senyawa bekerja cepat, t1/2 kurang dari 6 jam: triazolam, zolpidem, zolpiklon.
- Senyawa yang bekerja sedang, t1/2 antara 6-24 jam: estazolam, temazepam.
4) Ekskresi
Ekskresi metabolit benzodiazepin bersifat larut air melalui ginjal c. Efek samping
Pada dosis hipnotik kadar puncak menimbulkan efek samping antara lain kepala ringan, malas, tidak bermotivasi, lamban, inkoordinasi motorik, ataksia, gangguan fungsi mental dan psikomotor, gangguan koordinasi berfikir, bingung, disartria, amnesia anterogard. Interaksi dengan etanol (alkohol) menimbulkan efek depresi yang berat.
Efek samping lain yang lebih umum: lemas, sakit kepala, pandangan kabur, vertigo, mual/muntah, diare, nyeri epigastrik, nyeri sendi, nyeri dada dan inkontinensia. Penggunaan kronik benzodiazepin memiliki risiko terjadinya ketergantungan dan penyalahgunaan. Untuk menghindari efek tsb disarankan pemberian obat tidak lebih dari 3 minggu. Gejala putus obat berupa insomnia dan ansietas. Pada penghentian penggunaan secara tiba-tiba, dapat timbul disforia, mudah tersinggung, berkeringat, mimpi buruk, tremor, anoreksi serta pusing kepala. Oleh karena itu penghentian penggunaan obat sebaiknya secara bertahap.
2. Non Benzodiazepin (Buspiron) a. Farmakodinamik
Berbeda dengan benzodiazepin, buspiron tidak memperlihatkan aktivitas GABA dan antikonvulsan. Buspiron merupakan antagonis selektif reseptor serotonin postsinaps 5-HT1A di hipokampus; potensi antagonis dopaminergiknya rendah sehingga risiko menimbulkan efek samping ekstra piramidal pada dosis pengobatan ansietas kecil.
Studi klinik menunjukkan buspiron merupakan antiansietas efektif yang efek sedatifnya relatif ringan. Risiko timbulnya toleransi dan ketergantungan kecil. Obat ini tidak efektif pada panic disorder. Efek antiansietas baru timbul pada penggunaan 10-15 hari (bukan untuk penggunaan akut). Tidak ada toleransi silang dengan benzodiazepin sehingga kedua obat tidak dapat saling menggantikan.
Buspiron diabsorpsi secara cepat pada pemberian peroral namun mengalami metabolisme lintas pertama secara ekstensif, yaitu melalui proses hidroksilasi dan dealkilasi. Bioavailabilitas 5% dan ikatan protein 95%. Waktu paruh eliminasi buspiron adalah 2-4 jam, dan disfungsi hati dapat memperlambatnya. Rifampin (penginduksi sitokrom P450) menurunkan waktu paruh buspiron, sedangkan inhibitor CYP3A4 meningkatkan kadar plasmanya. Buspiron diekskresikan melalui urine dan feces.
c. Efek samping
Buspiron hanya menyebabkan sedikit gangguan psikomotor dibanding benzodiazepin. Efek samping a.l. takikardi, palpitasi, nervousness, keluhan gastrointestinal, parastesia dan miosis. Pada pasien yang menerima MAO inhibitor dapat terjadi peningkatan tekanan darah.
Pemilihan antiansietas didasarkan pada pengalaman klinik, berat ringannya penyakit serta tujuan khusus pengobatan. Sebaiknya dimulai dengan obat paling efektif dengan sedikit efek samping. Dosis harus disesuaikan dengan kebutuhan pasien dan diberikan sebagai regimen terputus. Seringkali sindrom ansietas diikuti gejalan depresi, pada generalized anxiety disorder antiansietas kerap digunakan bersama antidepresan golongan SSRI.
Sebagai antiansietas benzodiazepin dapat digunakan untuk menimbulkan sedasi, menghilangkan cemas dan keadaan psikosomatis. Klordiazepoksid dapat diberikan secara oral atau suntikan diulan 2-4 jam dengan dosis 25-100 mg.hari dalam 2-4 pemberian. Dosis diazepam 2-20 mg/hari; pemberian suntikan diulang 3-4 jam. Klorazepat diberikan secara oral 30 mg/hari dalam dosis terbagi. Sedangkan buspiron dapat diberikan 15 mg/hari dibagi dalam dua kali pemberian. Untuk meningkatkan efektivitas, penambahan dosis hingga 5 mg/hari dapat dilakukan dengan selang interval 2-3 hari. Selain terapi antiansietas secara farmakologis, angka kesembuhan akan lebih ditingkatkan dengan terapi kognitif perilaku dan terapi relaksasi.
pada neuralgia
Diserap baik di mulut.
difenhidramin)
B. ANTI DEPRESAN
Obat antidepresan adalah obat-obatan yang mampu memperbaiki suasana jiwa (mood) dengan menghilangkan atau meringankan gejala keadaan murung. Mekanisme kerja dari anti depresan adalah dengan cara trisiklik (TCA) memblokade reuptake dari noradrenalin dan serotonin yang menuju neuron presinaps. SSRI hanya memblokade reuptake dari serotonin. MAOI menghambat pengrusakan serotonin pada sinaps. Mianserin dan mirtazapin memblokade reseptor alfa 2 presinaps. Setiap mekanisme kerja dari antidepresan melibatkan modulasi pre atau post sinaps atau disebut respon elektrofisiologis. Jenis obat antidepresan yang digunakan sebagai terapi depresi adalah sebagai berikut : a) Golongan trisiklik : Imipramine, Amitriptiline, Clomipramine, Desipramine,
Doxepine, Nortriptyline, Protriptyline, Trimipramine.
Antidepresan trisiklik adalah sejenis obat yang digunakan sebagai antidepresan sejak tahun 1950an. Dinamakan trisiklik karena struktur molekulnya mengandung 3 cincin atom. Mekanisme kerja antidepresan trisiklik masih belum sepenuhnya diketahui. Diduga penghambatan re up take dari pelepasan biogenik monoamin, sepertinorepinefrin dan serotonin, diujung syaraf pada sistem syaraf pusat. Antidepresan trisiklik menyebabkan efek dengan menghambat neuronal uptake dari noradrenaline dan menyebabkan aktifitas antikolinergik.
kebingungan, menjadi lambat atau terhenti sewaktu berkemih, pingsan bila tekanan darah rendah dan koma.
b) Golongan heterosiklik (generasi kedua dan ketiga) atau Tetracyclics (TCAs) : Amoxapine, Maptrotiline, Trazodone, Bupropion, Mirtazapine, Nefazodone.
Obat-obatan ini merupakan antidepresi yang relatif baru. Obat-obatan ini merupakan hasil dari usaha mendapatkan obat yang efek sampingnya lebih ringan dari antidepresan terdahulu.
c) Golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) : Fluoxetine, Paroxetine, Setraline, Fluvoxamine, Citalopram.
SSRIs umumnya adalah obat yang digunakan dalam pengobatan depresi. Obat ini merupakan golongan obat yang secara spesifik menghambat ambilan serotonin (SSRIs = Selective Serotonin Reuptake Inhibitors). Obat ini merupakan inhibitor spesifik P450 isoenzim Efek samping dari obat ini adalah mulut kering, mual, kecemasan, insomnia, masalah seksual dan sakit kepala.
Diduga SSRI meningkatkan 5-HT di celah sinaps, pada awalnya akan meningkatkan aktivitas autoreseptor yang justru menghambat pelepasan 5-HT sehingga kadarnya turun dibanding sebelumnya. Tetapi pada pemberian terus menerus autoreseptor akan mengalami desensitisasi sehingga hasilnya 5-HT akan meningkat dicelah sinaps di area forebrain yang menimbulkan efek terapetik.
d) Penghambat (Mono-Amine Oxidase Inhibitors) MAOIs : Isokarboksazid, Phenelzine, Tranylcypromine.
Dulu MAOIs secara nonselektif mengeblok MAO A dan B isoenzym dan memiliki efek antidepresan yang mirip dengan antidepresan trisiklik. Namun, MAOIs bukan obat pertama terapi antidepresan karena pasien yang menerima harus disertai dengan diet rendah tiramin untuk mencegah krisis hipertensi karena MAOIs membawa resiko interaksi obat dengan obat lain. MAOI tidak bersifat spesifik dan akan menurunkan metabolisme barbiturate, analgesic opioid dan alkohol. Meclobamid menghambat MAO A secara selektif dan reversible, relative, dan aman.
efek yang baik. Efek samping termasuk mulut kering, tremor, insomnia, delirium, konvulsi, hipotensi postural, konstipasi, impoten. Efek samping yang serius termasuk peripheral neuropathy dan jaundice oleh karena luka pada hepatoseluler.
MAO dapat dibagi menjadi beberapa generasi, yaitu - Generasi pertama yaitu iproniazid dan tranilsipromine.
- Generasi kedua yaitu MAO A (simoksaton, klorgiline, harmine, pirlindole, dan toloksaton) dan MAO B (almoksaton, benmoksin, karosazone, pargiline, dan selegiline)
- Generasi ketiga yaitu benzamide, oksazolidine, dan metralindole
e) Golongan (Serotonin Norephinephrine Reuptake Inhibitor) SNRIs atau Atypical : Venlafaxine, Trazodone, Nefazodone, Mirtazapine, Bupropion.
Obat ini diindikasikan untuk depresi, depresi yang berhubungan dengan sindrom ansietas, dan gangguan ansietas sosial. Efek samping mirip dengan golongan SSRIs.
DAFTAR PUSTAKA Ditemukan. 2008. Antidepresan trisiklik.
http://www.apoteker.info/Top ik%20Khusus/antidepresan_trisiklik.htm
Katzung B, Masters S, Trevor A. 2006. Basic and Clinical Pharmacology. 10th ed. USA: The McGraw-Hill Companies.
Ridwan, M. 2000. Obat Psikoaktif.
http://www.freewebs.com/ridwanmahmuddin/obatpsikoaktif.htm
Diakses tanggal 20 November 2011
