MALARIA
MALARIA
Epidemiologi Malaria Epidemiologi Malaria
Pemerintah memandang malaria
Pemerintah memandang malaria termasuk penyakit prioritas yang termasuk penyakit prioritas yang perlu ditanggulangi, perlu ditanggulangi, penyakitpenyakit ini juga masih endemis di sebagian besar wilayah Indonesia.
ini juga masih endemis di sebagian besar wilayah Indonesia.5,65,6
Penyakit malaria masih ditemukan di seluruh provinsi di Indonesia. Berdasarkan API wilayah Penyakit malaria masih ditemukan di seluruh provinsi di Indonesia. Berdasarkan API wilayah distribusi malaria paling banyak ada di Indonesia bagian timur. Di Indonesia telah dikonfirmasi distribusi malaria paling banyak ada di Indonesia bagian timur. Di Indonesia telah dikonfirmasi terdapat 25
terdapat 25 spesies ditemukan positif spesies ditemukan positif membawa parasit membawa parasit malaria.malaria.66
Kelompok vektor malaria berdasarkan tempat berkembang biak : Kelompok vektor malaria berdasarkan tempat berkembang biak :
Persawahan Persawahan : An. : An. Aconitus, Aconitus, An. An. Annullaris, Annullaris, An. An. BarbirostrisBarbirostris, , An. An. Kochi, Kochi, An An karwari,karwari,
An.nige
An.nigerrimus, An.sinrrimus, An.sinensis, Anensis, An.tesellatus.tesellatus, An.Vagus, An.Vagus, An. Le, An. Letifertifer
Perbukitan Perbukitan : : An.balabacensis, An.balabacensis, An.bancrofti, An.bancrofti, An.punculatus, An.punculatus, An.UmbrosusAn.Umbrosus
Pantai Pantai / / Sungai Sungai : : An.flavirostrAn.flavirostris, is, An.KoliensisAn.Koliensis, , An.ludlowi, An.ludlowi, An.minimus, An.minimus, An.punctulatus,An.punctulatus,
An.paran
An.parangensis, An.gensis, An.sundaicsundaicus, An.subus, An.subpictuspictus Kelompok vektor malaria berdasarkan waktu menggigit :
Kelompok vektor malaria berdasarkan waktu menggigit :
17.00-18.00 17.00-18.00 : : An.tesselatusAn.tesselatus
20.00-23.00 20.00-23.00 : : An.Aconitus, An.Aconitus, An.annullaris, An.annullaris, An.barbirostriAn.barbirostris, s, An.kochi, An.kochi, An.sinensis,An.sinensis,
An.Vagu An.Vaguss
00.00-4.00 00.00-4.00 : : An.farauti, An.farauti, An.koliensis, An.koliensis, An.leucosphyrosAn.leucosphyrosis, is, An.unctullatusAn.unctullatus..66
Di banyak negara yang endemis malaria, penularan malaria tidak terjadi di semua bagian negara. Di banyak negara yang endemis malaria, penularan malaria tidak terjadi di semua bagian negara. Bahkan di daerah tropis dan subtropis, transmisi tidak akan terjadi di tempat yang sangat tinggi, Bahkan di daerah tropis dan subtropis, transmisi tidak akan terjadi di tempat yang sangat tinggi, selama musim dingin di beberapa daerah, di gurun (tidak termasuk oasis), di beberapa negara selama musim dingin di beberapa daerah, di gurun (tidak termasuk oasis), di beberapa negara yang sudah menggalakan program kontrol / eliminasi yang sukses. Berdasarkan data dari WHO yang sudah menggalakan program kontrol / eliminasi yang sukses. Berdasarkan data dari WHO Penularan tertinggi ditemukan di Afrika Selatan Sahara dan di beberapa bagian Oceania seperti Penularan tertinggi ditemukan di Afrika Selatan Sahara dan di beberapa bagian Oceania seperti Papua Nugini.
Papua Nugini.1,31,3
Definisi Malaria Definisi Malaria
Malaria adalah penyakit demam akut yang serius dan terkadang fatal yang disebabkan oleh Malaria adalah penyakit demam akut yang serius dan terkadang fatal yang disebabkan oleh parasit plasmodi
parasit plasmodium yang menginfeksi nyamuk anopheles betina yang menggigit manusia denganum yang menginfeksi nyamuk anopheles betina yang menggigit manusia dengan masa inkubasi 7 hari atau lebih lama.
Penyebab Malaria
Malaria disebabkan oleh protozoa bersel tunggal dari genus Plasmodium, ditularkan oleh gigitan nyamuk betina dari genus Anopheles yang terinfeksi protozoa . Malaria pada manusia disebabkan oleh lima spesies Plasmodium yang berbeda: P. falciparum, P. malariae, P. ovale, P. vivax dan P.knowlesi Dari spesies tersebut, P. falciparum dan P. vivax adalah yang paling umum, dan P. falciparum adalah yang paling berbahaya, dengan tingkat komplikasi dan kematian tertinggi. 1,4
Patofisiologi Malaria
Ketika nyamuk yang terinfeksi menggigit host manusia, parasit memasuki aliran darah dan menjadi bentuk dormant dalam hati. host tidak akan memiliki gejala selama rata-rata 10,5 hari, tetapi parasit malaria akan mulai berkembang biak selama waktu ini. Parasit malaria yang baru kemudian dilepaskan kembali ke aliran darah, di mana mereka menginfeksi sel darah merah dan berkembang biak lebih jauh. Ketika sel yang terinfeksi lisis dan melepaskan merozoit invasif. Hemozoin dan faktor beracun lainnya seperti glukosa fosfat isomerase (GPI) merangsang makrofag dan sel-sel lain untuk menghasilkan sitokin dan faktor larut lainnya yang menyebabkan demam dan kelelahan dan mungkin mempengaruhi patofisiologi berat lainnya yang terkait dengan malaria. Beberapa parasit malaria tetap ada di hati dan tidak dilepaskan sehingga kemudian bisa kambuh kembali. Seekor nyamuk yang tidak terinfeksi menjadi terinfeksi setelah ia menggigit individu yang terinfeksi. Sehingga memulai kembali siklus penularan malaria.2,3
Penularan Malaria
Ada beberapa cara atau pola penularan malaria :
Malaria yang ditularkan langsung melalui gigitan nyamuk Anopheles betina yang terinfeksi Airport Malaria
Malaria kongenital
Malaria yang ditularkan melalui transfusi darah.1,3
Siklus Hidup Plasmodium
Ekologi alami malaria menginfeksi dua jenis host yaitu manusia dan nyamuk Anopheles betina. Pada manusia, parasit tumbuh dan berkembang biak pertama kali di sel hati dan kemudian di sel darah merah. Dalam darah, induk parasit berevolusi tumbuh di dalam sel merah dan menghancurkan sel darah, melepaskan "merozoit" yang melanjutkan siklus dengan menyerang
sel darah merah lainnya [3]. Berdasarkan spesies, durasi tahapan eritrositik akan berbeda: 48 jam untuk P. falciparum, P. vivax dan P. ovale dan 72 jam untuk P. malariae.4
Beberapa merozoit tidak akan bereproduksi secara aseksual; Merozoit tersebut berkembang menjadi bentuk seksual yang disebut gametocytes, yang ditelan oleh nyamuk Anopheles betina selama hematophagy, memulai siklus seksual di perut nyamuk. Beberapa merozoit berevolusi menjadi bentuk laten dari parasit (hypnozoites), reaktivasinya bertanggung jawab atas kambuhnya malaria (dalam kasus infeksi yang disebabkan oleh P. vivax dan P. ovale). 4
Parasit stadium darah adalah yang menyebabkan gejala malaria. Ketika beberapa bentuk parasit stadium darah ("gametosit") dibawa oleh nyamuk Anopheles betina saat menghisap darah, mereka memulai siklus pertumbuhan dan penggandaan yang berbeda di dalam nyamuk. Setelah 10-18 hari, parasit ditemukan (sebagai "sporozoit") di kelenjar ludah nyamuk. Ketika nyamuk Anopheles menghisap darah pada manusia lain, , kelenjar ludah mengeluarkan sporozoit pada kulit, dan setelah mencapai aliran darah sporozoit dengan cepat menyerang sel-sel hati, memulai infeksi. Dalam sel-sel hati, sporozoit berdiferensiasi dan berkembang biak secara aseksual menjadi ribuan merozoit, yang menyerang eritrosit dan terus berkembang biak. Pada fase ini, mulailah gejala malaria dan mulai menginfeksi manusia lain. Jadi nyamuk membawa penyakit dari satu manusia ke manusia lain (bertindak sebagai "vektor"). Berbeda dari manusia sebagai host, vektor nyamuk tidak menderita akibat kehadiran parasite. Setelah gigitan infektif oleh nyamuk Anopheles, suatu periode waktu ("masa inkubasi") berjalan sebelum gejala pertama muncul. Masa inkubasi pada kebanyakan kasus bervariasi dari 7 hingga 30 hari. 3,4
Gejala Malaria
1. Malaria tanpa komplikasi
Tidak ada tanda yang menunjukkan infeksi berat atau disfungsi organ-organ vital Gejala biasanya berlangsung 6 sampai 10 jam dan kambuh setiap hari kedua
Muncul gejala klasik yaitu Sensasi dingin dengan menggigil, demam, sakit kepala, dan
muntah, kejang. berkeringat, diikuti dengan kembali ke suhu normal, dengan kelelahan
Selain itu juga terkadang muncul pegal – pegal, limpa membesar, jaundice ringan,
pembesaran hati, pernapasan meningkat.2,3
2. Malaria berat
Demam dan menggigil
Tiarap, atau menyerupai posisi tengkurap
Jaundice dan bukti disfungsi organ vital
Malaria serebral, dengan perilaku abnormal, gangguan kesadaran, kejang, koma, atau
kelainan neurologis lainnya
Hemoglobinuria (hemoglobin dalam urin) karena hemolisis
Acute respiratory distress syndrome (ARDS), reaksi peradangan di paru-paru yang
menghambat pertukaran oksigen, yang mungkin terjadi bahkan setelah jumlah parasit menurun sebagai respons terhadap pengobatan.
Kelainan dalam koagulasi darah
Tekanan darah rendah yang disebabkan oleh kolaps kardiovaskular Gagal ginjal akut
Hiperparasitemia, di mana lebih dari 5% sel darah merah terinfeksi oleh parasit malaria Asidosis metabolik (keasaman berlebihan dalam darah dan cairan jaringan), sering
dikaitkan dengan hipoglikemia
Hipoglikemia (glukosa darah rendah). Hipoglikemia juga dapat terjadi pada wanita hamil
dengan malaria tanpa komplikasi, atau setelah pengobatan dengan quinine. 3
Manifestasi klinis malaria lainnya :
Cacat Neurologis setelah malaria serebral, terutama pada anak-anak.
Malaria selama kehamilan (terutama P. falciparum) dapat menyebabkan penyakit berat pada
ibu, dan dapat menyebabkan kelahiran prematur atau melahirkan bayi berat badan lahir rendah.
Malaria P. vivax dapat menyebabkan pecahnya limpa.
Sindrom nefrotik (penyakit ginjal kronis dan berat) dapat terjadi akibat infeksi kronis atau
berulang dengan P. malariae.
Splenomegali malaria hiperreaktif.3
Semua gejala klinis yang terkait dengan malaria disebabkan oleh eritrositik aseksual atau parasit yang ada di darah
Diagnosis Malaria
1. Diagnosa Klinis
Diagnosis klinis didasarkan pada gejala pasien dan temuan fisik saat pemeriksaan. 3
Keluhan : demam, menggigil, berkeringat dan dapat disertai sakit kepala, mual, muntah,
diare dan nyeri otot atau pegal-pegal.
Riwayat sakit malaria dan riwayat minum obat malaria. Riwayat berkunjung ke daerah endemis malaria.
Riwayat tinggal di daerah endemis malaria.
Setiap penderita dengan keluhan demam atau riwayat demamharus selalu ditanyakan riwayat kunjungan ke daerah endemis malaria.5
Pemeriksaan Fisik
Suhu tubuh aksiler ≥ 37,5 °C
Konjungtiva atau telapak tangan pucat Sklera ikterik
Pembesaran Limpa (splenomegali)
Pembesaran hati (hepatomegali).5
2. Diagnosa Laboratorium Pemeriksaan Mikroskopik
Parasit malaria dapat diidentifikasi dengan memeriksa apusan darah pasien di bawah mikroskop, Apusan darah diwarnai dengan Giemsa.
Pemeriksaan mikroskopik untuk menentukan:
Ada tidaknya parasit malaria (positif atau negatif). Spesies dan stadium plasmodium.
Kepadatan parasit.3
Pemeriksaan Dengan uji diagnostik Cepat atau Deteksi Antigen
Pada 13 Juni 2007,(FDA) menyetujui RDT pertama yang digunakan di Amerika Serikat, untuk digunakan oleh rumah sakit dan laboratorium komersial. Dianjurkan agar semua RDT ditindaklanjuti dengan mikroskopi untuk mengkonfirmasi hasil dan jika positif, untuk mengukur proporsi sel darah merah yang terinfeksi. Mekanisme kerja tes ini berdasarkan deteksi antigen parasit malaria, dengan menggunakan metoda imunokromatografi. Sebelum menggunakan RDT perlu dibaca petunjuk penggunaan dan tanggal kadaluarsanya. Pemeriksaan dengan RDT tidak digunakan untuk mengevaluasi pengobatan.3,5
3. Diagnosa Molekular
PCR paling berguna untuk mengkonfirmasikan spesies parasit malaria setelah diagnosis ditegakkan dengan mikroskopi smear atau RDT.3
Pengendalian Infeksi Malaria
Meningkatkan kewaspadaan terhadap risiko malaria
Mencegah gigitan nyamuk
Pengendalian vector Kemoprofilaksis Vaksinasi. 2,5,6
Tata Laksana Malaria
Tujuan pengobatan malaria untuk menghilangkan parasit Plasmodium dari aliran darah pasien. Tantangan besar untuk pengobatan malaria dalam beberapa dekade terakhir adalah untuk mengatasi kemampuan parasit yang memperoleh resistensi terhadap antimalaria, sehingga membutuhkan pengembangan obat yang lebih efektif.4
Untuk saat ini, obat yang aman digunakan dalam pengobatan penyakit dibagi menjadi tiga kelas utama: turunan quinoline, antifolat dan turunan artemisinin.4
Derivat Quinolin Pamaquine Quinacrine Chloroquine Primaquine Amodiakuin Piperakuin Pyronaridine Mefloquine
Sulfadoxines Proguanil Pyrimethamine Derivat Artemisinin Artemisinin Dihidroartemisinin Artemeter Arteether Artesunat Pengobatan Malaria5
1. Pengobatan Malaria Tanpa Komplikasi
Regimen terapi Malaria di bedakan berdasarkan spesies plasmodium yang menginfeksi.
Malaria vivaks yang relaps
Regimen ACT yang sama tapi dosis Primakuin ditingkatkan menjadi 0,5 mg/kgBB/hari.
Malaria ovale
DHP ditambah dengan Primakuin selama 14 hari. Dosis pemberian obatnya sama dengan untuk malaria vivaks.
Malaria malariae
ACT 1 kali perhari selama 3 hari, dengan dosis sama dengan pengobatan malaria lainnya dan tidak diberikan primakuin.
2. Pengobatan Malaria Berat
Pengobatan malaria berat di Puskesmas/Klinik non Perawatan
Jika puskesmas/klinik tidak memiliki fasilitas rawat inap, pasien malaria berat harus langsung dirujuk ke fasilitas yang lebih lengkap. Sebelum dirujuk berikan artesunat intramuskular (dosis 2,4mg/kgbb)
Pengobatan malaria berat di Puskesmas/Klinik Perawatan atau Rumah Sakit
Artesunat intravena merupakan pilihan utama. Jika tidak tersedia dapat diberikan kina drip.
3. Pengobatan Malaria Pada Ibu Hamil
Pengobatan malaria falciparum dan malaria vivaks pada ibu hamil
Pengobatan malaria berat pada ibu hamil
Memberikan artesunat injeksi atau kina HCl drip intravena.
4. Pengobatan Malaria Multidrug-Resistan
Resistensi Mefloquine
Pilihan chemoprophylaxis terbatas pada doxycycline dan atovaquone-proguanil. 1
Resistensi artemisinin
Pilihan SBET (Standby emergency treatment) terbatas hanya untuk atovaquone-proguanil. Pengobatan lokal harus dengan ACT yang direkomendasikan di tingkat nasional. Pilihan SBET terbatas hanya untuk atovaquone-proguanil. Pengobatan lokal harus dengan ACT yang direkomendasikan di tingkat nasional.1
Resistensi Plasmodium Terhadap Antimalaria
Resistensi obat malaria adalah kemampuan dari parasit untuk terus hidup dalam tubuh manusia, berkembang biak dan menimbulkan gejala penyakit meskipun telah diberikan pengobatan secara teratur baik dengan dosis standart maupun dengan dosis yang lebih tinggi yang masih bisa ditolerir oleh pemakai obat.8
Faktor yang mempengaruhi kecepatan terjadinya resistensi :
Faktor operasional misalnya dosis subterapik dan kepatuhan host yang kurang Faktor farmakologik
Faktor transmisi malaria, termasuk intensitas, drug pressure dan respon imun host.9
Parasit P. falciparum mempunyai kecenderungan menjadi resisten terhadap obat antimalaria dibandingkan spesies yang lain.11. Untuk mencegah atau untuk memperlambat laju resistensi,
WHO menganjurkan agar penderita malaria menggunakan terapi kombinasi antimalarial.12
Tabel.5 Target dan Komponen Aktif dari Antimalaria14
Tekanan obat yang terus menerus menyebabkan parasit akan memasuki jalur metabolisme yang lain dan menyebabkan terjadinya mutasi. Dengan demikian parasit terhindar dari pengaruh obat. Hal inilah yang menyebabkan resistensi parasit terhadap obat antimalaria terjadi secara perlahan-lahan.15
Resistensi P. falciparum terhadap CQ bersifat multigenik karena mutasi terjadi pada gen yang mengkode plasmodium falciparum chloroquine resistant transporter (pfcrt) transporter pertama dan plasmodium falciparum multidrug resistant (pfmdr-1) transporter kedua (5,22). Sejumlah laporan penelitian terbaru memprediksi bahwa resistensi parasit terhadap CQ terjadi karena
adanya peningkatan pada pfcrt dan pfmdr-1. Pfmdr-1 merupakan kontributor utama parasit menjadi resisten terhadap CQ.10
Resistensi P. falciparum terhadap meflokuin dan arylaminoalkohol terkait dengan amplifikasi (yaitu duplikasi, bukan mutasi) pada Pfmdr yang mengkode pompa glikoprotein-p (Pgh) dan membutuhkan energy.16 Resistensi P. falciparum dan P. vivax, terhadap antifolat (pyrimethamin
dan cylcloguanil) dihasilkan dari akusisi sekuensial mutasi pada gen dihydrofolate reduktase (dhfr).17
WHO menghimbau beberapa negara agar hanya menggunakan Artemisinin Combination Therapy (ACT) yang telah disetujui WHO, yaitu artemisinin yang dikombinasikan dengan
amodiaquine, lumefantrine, mefloquine atau SP dengan kualitas terbaik. Selain itu juga diperlukan adanya pemberitahuan secara intensif kepada masyarakat pengguna ACT agar menjalankan proses pengobatan secara lengkap hingga selesai.18 Arthemisin combine therapy
(ACT) mempunyai banyak manfaat karena akan memperpanjang waktu resis tensi dan mencegah terjadinya resistensi.19 ACT juga dapat mengurangi resiko terjadinya pengulangan
gejala klinis ’recrudescence’.20
Pengobatan kombinasi dilakukan bila sudah ada studi tentang pola resistensi di suatu daerah melalui survei resistensi. Bila suatu obat sudah mengalami resistensi > 25% maka obat tersebut dianjurkan untuk tidak digunakan. Tujuan dari terapi kombinasi adalah untuk meningkatkan efikasi antimalaria maupun aktivitas sinergestik antimalarial dan memperlambat progresifitas resistensi parasit terhadap obat antimalaria yang baru.14
Proses pengobatan kombinasi dapat menggunakan lebih dari satu macam obat antimalaria yang bersifat shizontosida darah. Obat ini dapat dalam bentuk formulasi atau gabungan, yang mekanisme kerjanya bebas namun target biokimianya berbeda pada parasit malaria. Apabila komponen obat yang dikombinasikan tidak mempunyai efek skizontosida darah dianggap bukan terapi kombinasi.13
Malaria Resisten Artemisinin
Artemisinins adalah obat antimalaria dengan aksi yang paling cepat tersedia saat ini. Artesunat telah menjadi pilihan pengobatan untuk malaria berat. terapi kombinasi berbasis artemisinin (ACTs) adalah dasar pengobatan malaria falciparum modern secara global. Profil keamanan dan tolerabilitasnya sangat baik. Sayangnya, infeksi Plasmodium falciparum dengan mutasi pada gen 'K13', menyebabkan berkurangnya sensitifitas terhadap tahap cincin artemisinins, dan melambatnya bersihan parasit pada pasien yang diobati dengan ACT, sekarang menyebar luas
di Asia Tenggara. Data efikasi klinis dari wilayah tersebut (2000-2015) memberikan bukti kuat bahwa gagalnya ACT lini pertama di Kamboja barat, yang pertama adalah artesunat-mefloquine dan kemudian DHA-piperaquine, dikaitkan terutama dengan mutasi parasit pada gen K13. Aktivitas tahap cincin artemisinins penting untuk efikasi berkelanjutan dari ACTs; begitu gagal, cepatnya resistansi obat pendamping dan kegagalan ACT adalah konsekuensi yang tak terelakkan.21
Meskipun beberapa mutasi K13 muncul secara independen, genotipe parasit multidrug-resistant yang sukses mengambil alih dan mengancam untuk menyebar ke India dan Afrika. Upaya penahanan yang lebih kuat dan pendekatan baru untuk mempertahankan keefektifan jangka panjang dari rejimen antimalaria diperlukan untuk mencegah darurat malaria global. 21
Resistensi artemisinin pada malaria Plasmodium falciparum menyebabkan kegagalan terapi kombinasi berbasis artemisinin di area berkembang di Asia Tenggara, merusak upaya kontrol dan eliminasi. Konsekuensi global potensial hanya dapat dihindari dengan pendekatan baru yang memastikan kemanjuran berkelanjutan untuk rejimen antimalaria pada populasi yang terkena malaria.21
Faktor yang mungkin menyebabkan resistensi artemisinin di Asia Tenggara
Pemberian obat
Monoterapi
Obat palsu / dibawah standar Terapi yang tidak lengkap
Regimen dosis (Artemisinin dan obat pendamping)
Faktor Parasit
Resisten terhadap obat pendamping Hiperparasitemia
Latar belakang genetic parasite
Transmisi rendah
Imunitas yang rendah Infeksi tunggal
Faktor host
Status nutrisi dan imunosupresi.21
Respon WHO Terhadap Resistensi Artemisinin
Menanggapi ancaman yang jelas dan sekarang yang ditimbulkan oleh resistensi artemisinin terhadap pengendalian malaria global dan harapan untuk eliminasi malaria, sejak 2007 telah ada serangkaian pertemuan, rencana dan pengembangan strategi yang belum pernah terjadi sebelumnya, disertai dengan peningkatan besar dukungan donor untuk penahanan regional. Upaya penahanan ini terdiri dari memperkuat kegiatan pengendalian malaria yang ada. Sayangnya, program tersebut belum termasuk resistensi artemisinin yang sekarang meluas dari pantai Vietnam ke perbatasan India-Myanmar. Organisasi Kesehatan Dunia belum menyatakan resistensi artemisinin sebagai 'darurat kesehatan publik yang menjadi perhatian internasional' seperti yang terjadi pada epidemi virus Ebola di Afrika Barat, atau epidemi virus Zika baru-baru ini, meskipun ada ancaman nyata terhadap India dan Afrika serta preseden mematikan di mana resistensi chloroquine (diikuti oleh resistensi antifol) di P. falciparum menyebar dari Asia Tenggara ke Afrika.21
DAFTAR PUSTAKA
1. World Health Organization. International Travel and Health – Chapter 7 – Malaria. Geneva :
World Health Organization; 2017.
2. Lam Piter, Jill SS. Malaria: Symptoms, treatment, and prevention . Brighton : Medical News Today; 2017.
3. Division of Parasitic Diseases and Malaria. Malaria. Clifton Road Atlanta : Centers for Disease Control and Prevention; 2015.
4. Pinheiro LCS, Feitosa LM, Silveira FFD, Boechat N. Current Antimalarial Therapies and Advances in the Development of Semi-Synthetic Artemisinin Derivatives . Brazil :
Departamento de Síntese de Fármacos, Instituto de Tecnologia em Fármacos Farmanguinhos; 2018.
5. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Buku Saku Penatalaksanaan Kasus Malaria . Jakarta : Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2017.
6. Pusat Data dan Informasi Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. Epidemiologi Malaria di Indonesia. Jakarta : Kementerian Kesehatan Republik Indonesia; 2011.
7. World Health Organization. World malaria report . Geneva: World Health Organization; 2016. 8. Talisuna AO, Bloland P and Alessandro AB. History, Dynamics,and Public Health Importance
of Malaria Parasite Resistance. Am. Soc. For Micro. 2004; (17) 1: 235-254.
9. White NJ. Delaying Antimalarial Drug Resistance with Combination Chemotherapy . Parasitologia 1999; 41: 301-308.
10. White NJ. Antimalarial Drug Resistance. The Journal of Clin. Inves. 2004; 113: 1084-1092. 11. Rathod PK, McErlean T and Lee PC. Variations in Frequencies of Drug Resistance in
Plasmodium falciparum. USA: Proc. Natl Acad. Sci. 1997; 94: 9389 –9393.
12. World Health Organization. Antimalarial drug Combination Therapy . Report of a WHO Technical Consultation. WHO/CDS/RBM/2001.35.Geneva, Switzerland: World Health Organization
13. Winstanley P, Ward S, Snow R, & Breckenridge A. Therapy of Falciparum Malaria in Sub-Saharan Africa: from Molecule to Policy. Am. Soc for Microbiol 2004; 17(3): 612-637.
14. Rosenthal PJ. Antimalarial Drug Discovery: Old and New Aproach. The J. of Exp. Biol. 2003; 206: 3735-3744.
15. Cowman AF, D Galatis, and JK Thompson. Selection for Mefloquine Resistance in
Plasmodium falciparum is linked to Amplification of the pfmdr1 Gene and Cross-Resistance to Halofantrine and Quinine. USA: Proc. Natl. Acad. Sci. 1994; 91: 1143 –1147.
16. Saliba KJ, Folb PI, & Smith PJ. Role for the Plasmodium falciparum Digestivevacuole in Klorokuin Resistance. Biochem Pharmacol 1998; 56: 313 –320.
17. Plowe CV. Monitoring Antimalarial Drug Resistance : Making the Most of Thetools at Hand. J. Exp. Biol 2003; 206: 3745 –3752.
18. White T, Clode S, Ward S, Gaunt I, Powell C and Clark R. Developmental Toxicity of the Antimalarial Artesunate in Rats and Rabbit. Birth Defects . Res. Part A Clin. Mol. Teratol
2004; 70: 265.
19. Woodrow CJ, Haynes RK and Krishna S. Artemisinins. Postgrad. Med. J. 2005; 81:71-78. 20. Gupta S, Thapar MM, Wernsdorfer WH and Bjorkman A. In vitro Interactions of Artemisinin
with Atovaquone, Quinine and Mefloquine against Plasmodium falciparum . Am. Soc. For Microbiolgy 2002; 46 (5): 1510-1515.
21. Woodrow CJ, Nicholas JW. The clinical impact of artemisinin resistance in Southeast Asia and the potential for future spread . FEMS Microbiol Reviews-Oxford University Press. 2017
