BAB 2
TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Definisi
Kanker payudara adalah tumor ganas yang berasal dari sel-sel epitel payudara (AJCC, 2010).
Tumor ini tumbuh progresif, dan relatif cepat membesar. Menurut Conzen SD dan Grushko kanker payudara adalah penyakit heterogen yang ekstrim disebabkan oleh interaksi faktor genetik dan faktor risiko lingkungan yang menyebabkan akumulasi perubahan progresifitas genetik dan epigenetik sel kanker payudara.
2.2. Epidemologi
Di Amerika berdasarkan data American Cancer Society, Surveillance Research, 2011, Angka kejadian kanker payudara lebih tinggi di non-Hispanik perempuan kulit putih dibandingkan ( sekitar 28 %) dengan wanita Amerika Afrika (sekitar 25 %) untuk sebagian kelompok umur. Namun, perempuan Afrika Amerika memiliki tingkat insiden yang lebih tinggi sebelum usia 40 tahun dan lebih mungkin untuk meninggal akibat kanker payudara pada setiap usia. Kanker ini jarang ditemukan pada wanita usia dibawah 20 tahun dan insiden tertinggi pada kelompok usia 45-66 tahun. Di Indonesia, Kanker payudara menduduki peringkat kedua setelah kanker leher rahim diantara kanker yang menyerang wanita Indonesia. Prevalensi kanker payudara di Indonesia adalah 109 per 100.000 penduduk (WHO, 2008). Sedangkan menurut Sistem Informasi Rumah Sakit (SIRS) jenis kanker tertinggi di rumah sakit di Indonesia pasien rawat inap tahun 2008 adalah jenis kanker payudara yaitu sebanyak 18,4%
yang kemudian disusul oleh kanker leher rahim (10,3%). Kanker payudara lebih sering menyerang wanita yang sudah berusia diatas 30 tahun, dan sekarang banyak wanita usia remaja menderita kanker payudara. Hal ini didukung berdasarkan laporan WHO pada tahun 2005 jumlah wanita khususnya remaja penderita kanker payudara mencapai 1.150.000 orang, 700.000 diantaranya tinggal di Negara berkembang temasuk Indonesia. Menurut data di Divisi Bedah Onkologi RSUP H. Adam Malik Medan, terdapat 1.427 penderita kanker payudara pada kurun waktu 2011-2013.
Gambar 2.1 : Situasi Penyakit Kanker di Indonesi tahun 2004-2006 (Sumber : SIRS 2007, Ditjen Yanmedik, Depkes RI)
Di RS Adam Malik sendiri insiden penderita kanker payudara meningkat setiap tahunnya, data tersebut dapat dilihat pada tabel dibawah ini dari tahun 2010-2012. Dan rata-rata pasien datang sudah pada stadium lokal lanjut. Sehingga pendekatan terapi menjadi hal yang menjadi masalah hingga saat ini (diagram 1a,1b,1c).
Gambar 2.2 : Insidensi Kanker Payudara di RSUP H, Adam Malik tahun 2010-2012. ( Sumber data bagian sub Divisi B. Onkologi 2012)
2.3. Subtipe Kanker Payudara
Penggolongan subtipe kanker payudara berdasarkan pemeriksaan Immunohistochimie (IHC), ( Asako O, et al, 2013) yaitu :
- Luminal A : ER/PR (+), HER2 (-), Ki67 < 25%. - Luminal B (HER2 (-)) : ER/PR (+), Ki67 > 25%.
- HER2 : ER/PR (-), HER2 (+). - TN : ER/PR (-), HER2 (-)
Ini adalah subtipe yang paling sering ditemukan tetapi tidak semua tumor akan mempunyai gambaran seperti tersebut di atas. Adakalanya kanker payudara tidak dapat digolongkan seperti itu tetapi termasuk dalam penggolongan lainnya yaitu :
Luminal ER-/AR+: (overlapping dengan apokrin dan disebut opokrin molekuler) – teridentifikasi sebagai subtipe androgen responsif yang akan memberikan respon terhadap pemberian terapi antihormonal dengan bicalutamide
Claudin-low: tipe yang lebih jarang; sering triple-negative, tetapi dibedakan dengan adanya ekspresi yang rendah dari sel – sel protein penghubung termasuk E-cadherin dan sering disertai infiltrasi limfosit.
Luminal A
Sel - sel kanker yang berasal dari inti (luminal) sel duktus kelenjar payudara. Tumor Luminal A :
o Reseptor estrogen positif (ER+) dan/ atau reseptor progesteron positif (PR+), HER2/neu-negatif (HER2-), Ki67 rendah.
o Grading rendah dan sedang.
Subtipe ini cenderung mempunyai prognosis yang paling baik, dengan survival rates yang tinggi dan recurrence rates yang rendah. Hanya 12 - 15 % dari luminal A tumor mempunyai mutasi p53, yaitu faktor tumor supresor gen yang dihubungkan dengan prognosis yang buruk. Pengobatan utama kanker jenis ini adalah terapi hormonal. Hanya kanker yang memiliki ER dan PR positif yang dapat diberikan hormonal neoadjuvan atau terapi endokrin. Sudah diketahui bahwa ternyata Luminal A tidak respon terhadap pemberian kemoterapi sehingga kemoterapi neoadjuvan bukan merupakan pilihan pada
penderita dengan faktor proliferasi rendah (Ki-67 < 14%) dan pada ‘classical’ pure type lobular cancer (HER2-negatif, grading 1–2, reseptor homon positif).
Luminal B
Reseptor esterogen positif (ER+) dan/atau reseptor progesteron positif (PR+), Ki67
yang tinggi > 14% (mempunyai aktifitas proliferasi yang tinggi) dan atau HER2/neu-positif (HER2+). Tumor luminal B lebih sering ditemukan pada umur muda di bandingkan dengan tumor luminal A. Beberapa faktor yang menyebabkan prognosisnya lebih buruk adalah :
Grading tumor yang tinggi
Ukuran tumor lebih besar
Kelenjer limfe positif
Mutasi gen p53 (hampir 30 %)
Pada kanker luminal B, selain terapi hormonal, direkomendasikan pemberian kemoterapi anthracyclines and taxanes. Apalagi bila terdapat HER2 positif ( HER2+) yang merupakan indikasi pemberian kemoterapi dilanjutkan dengan terapi hormonal dan anti HER2.
2.4. Biologi Molekuler Kanker Payudara 2.4.1. Human Epidermal Reseptor (HER2)
HER2 ( HER-2/neu, erbB2) merupakan anggota family erbB/HER dari reseptor transmembran tirosin kinase yang dikode oleh gen HER2. Gen HER2 merupakan proto-onkogen yang ditemukan pada kromosom 17 dan berfungsi sebagai reseptor membran sel. Gen HER2 mengkode glikoprotein transmembran 185-kDa yang memiliki aktifitas intrinsik protein kinase. HER family berperan penting untuk mengatur pertumbuhan, kelangsungan hidup, dan diferensiasi sel. Gen HER2 berperan dalam regulasi pertumbuhan, proliferasi, dan pembelahan sel normal, namun mengekspresikan reseptor di permukaan sel dalam jumlah
sedikit. Reseptor HER2 terdiri atas domain ekstraseluler, domain transmembran, dan domain intraseluler (Gray MJ, Gallick GE, 2010; Grushko TA, Olopade OI, 2008)
untuk membuat protein HER2 yang bekerja mengatur proses pertumbuhan dan pembelahan sel, terutama sel epithelial. (Hoff 2002)
Reseptor Epidermal growth factor (EGF) HER2 merupakan reseptor transmembran pada tyrosine kinase yang berperan sangat penting dalam regulasi proliferasi sel . EGF famili reseptor dari regulasi tyrosine kinase signal complex cascade yang mengontrol proliferasi, survival, adhesi, migrasi dan differensiasi sel. Disregulasi reseptor sinyal EGF melalui reseptor atau ligand overexpresi dan aktivasi kostitutif dari reseptor yang dapat menyebabkan proliferasi lebih banyak dan aktivitas promotor tumor meningkat. Jalur ini berperan penting
dalam regulasi normal sel. Reseptor EGF terdiri dari EGFR (ErbB-1), HER2 (HER2/neu, ErbB- 2), HER3 (ErbB-3), and HER4 (ErbB- 4), dan abnormalitas dari fungsi tersebut menyebabkan berbagai kanker dalam tubuh manusia (Neven 2007).
Reseptor HER2 dianggap sebagai orphan receptor karena tidak memiliki ligan spesifik sehingga tidak dapat dikenali dan diaktifkan oleh ligan EGF. Sedangkan, reseptor dari anggota family HER lainnya memiliki ligannya masing – masing. Namun reseptor HER2 mampu untuk membentuk heterodimer. Bentuk heterodimer tersebut merupakan hasil dari kombinasi antara reseptor HER2 dengan berbagai reseptor lainnya dalam family HER, sehingga membentuk kompleks reseptor heterodimer. Oleh karena itu, ligan (EGF) akan mengikat kompleks reseptor heterodimer pada permukaan sel sehingga menyebabkan aktifasi protein intrinsik tirosin kinase. Hasilnya adalah transmisi sinyal growth factor akan melewati membran sel menuju bagian intraselluler dari nukleus, sehingga akan mengaktifkan gen HER2 (Brennan PJ, et al, 2000).
Semua sel epitel yang normal mengandung 2 kopi gen HER2 dan mengekspresikan reseptor HER2 di permukaan sel dalam jumlah sedikit. Pada beberapa kasus selama transformasi onkogenik, jumlah gen HER2 meningkat sehingga menyebabkan peningkatan
jumlah reseptor HER2 di permukaan mRNA dan peningkatan jumlah reseptor HER2 di permukaan sel. HER2 onkogen berhubungan dengan keagresifan tumor dan meningkatnya
amplifikasi gen tersebut. Selain itu berperan juga dalam tumorgenesis dan metastasis. Ekspresi gen HER2 yang menyimpang ini dijumpai di berbagai sel kanker (Gray MJ, Gallick GE, 2010; Grushko TA, Olopade OI, 2008) .
merupakan kompleks reseptor yang sering ditemukan pada sel kanker (Gray MJ, Gallick GE, 2010).
Tiga mekanisme sel penyebab prognosis buruk pada overekpresi HER2 ; (1) overekspresi HER meningkatkan properti sel - sel kanker metastasis, seperti angioinvasi, angiogenesis dan ke (2) menyebabkan resistensi terhadap terapetik menyebabkan respon buruk terhadap terapi, hal ini mungkin juga berhubungan absennya respon hormon steroid pada HER2 +. Ke (3) proliferasi yang tinggi dengan karakteristik persentase tinggi pada fase –S.yang diduga berhubungan dengan ukuran tumor.
HER2 memiliki korelasi yang sangat kuat dengan tumor grading tinggi. Kurangnya reseptor esterogen dan meningkatnya level S-phase, MIB-1 dan KI-67. (Conzen SD; Grushko TA, Devita Jr, et al, 2008).
Gambar 2.3 : overekspresi HER2 (Sumber : Franscisco JE, et al, 2005)
HER2 positif sering diasosiasikan dengan diferensiasi yang buruk, metastase ke
Tabel 2.1 : Test ekspresi HER2 dengan IHC
(Sumber : Carlson RW, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2006)
Status HER-2 merupakan faktor prediktif untuk respons terhadap kemoterapi dengan menggunakan trastuzumab. Trastuzumab adalah antibodi monoklonal yang pada beberapa studi terbukti memperbaiki survival baik sebagai agen tunggal maupun kombinasi dengan kemoterapi pada penderita kanker payudara dengan metastase. Pernah dilaporkan pula, lapatinib (Tykerb; GlaxoSmithKline, Philadelphia, USA) yang merupakan inhibitor terhadap HER-2 dan EGFR tyrosine kinase, menunjukkan hasil yang baik dengan kombinasi capecitabine (Payne SJL., 2008).
Imunohistokimia digunakan untuk mendeteksi ekspresi protein HER-2. Saat ini antibodi yang banyak digunakan adalah CB11 (Novocastra, Newcastle upon Tyne, UK), TAB 250 (Zymed, San Fransisco, CA, USA), dan polyclonal anti-sera A0485 (Dako Cytomation). Validasi dari metode imunohistokimia memastikan bahwa imunoreaktivitas pada membran yang kuat hanya terdeteksi pada kasus-kasus yang secara Fluorescence in situ hybridization (FISH) positif. Skor untuk menilai ekspresi HER-2 terdiri dari grade 0 sampai +3, berdasarkan pada penilaian intensitas reaksi dan persentase sel-sel yang positif. Yang
terhitung positif hanya reaksi membran yang komplit pada area yang invasif, sehingga membentuk gambaran yang menyerupai ‘chicken wire’. (Payne SJL, 2008)
Standar validated immunohistochemistry (IHC) assay IHC Score Result
0 and +1 Negative
3+ Positif
(Sumber: J.michael Dixon: a.campanion to specialistic surgical practice bearst surgery.elsevier saunders 2006)
Panduan yang dipakai saat ini menyatakan bahwa pada kasus-kasus borderline (HER2 positif 2) perlu dilakukan pemeriksaan lebih lanjut dengan FISH. Analisa imunohistokimia harus diulang atau dikonfirmasi dengan FISH apabila : kontrol tidak sesuai dengan harapan, didapatkan banyak artefak, sampel menunjukkan reaksi positif kuat pada membran sel duktuli normal (kontrol internal) yang menunjukkan adanya antigen retrieval yang berlebih.
Fluorescence in situ hybridization (FISH) adalah teknik sitogenetik yang dapat digunakan untuk mengidentifikasi adanya kromosom atau bagian dari suatu kromosom dengan hibridisasi probe DNA kromosom yang telah terdenaturasi dengan menggunakan fluorescence. Sebaiknya sampel untuk pemeriksaan FISH tidak disimpan selama > 6 bulan. Hendaknya dilakukan pemeriksaan dengan HE juga untuk menentukan lokasi dari tumor yang invasif. FISH (Fluoresence In Situ Hybridization). Tes in menggunakan probe fluorescent untuk mengecat gen HER2 pada sel tumor untuk mengetahui jumlah kopi gen itu normal atau tidak. Sel normal mempunyai 2 kopi gen HER2. Jika test FISH mendeteksi lebih
dari 2 kopi gen HER2 berarti sel tersebut abnormal dan HER2 positif. Abnormalitas ini menunjukkan adanya amplifikasi gen HER2. Hasil test dilaporkan positif atau negaitf.
Chromogenic in situ hybridization (CISH) menyerupai FISH namun menggunakan metode chromogenic untuk mendeteksi, sehingga dapat dilihat dengan menggunakan mikroskop cahaya. Persiapan jaringan dan prosedur hibridisasinya serupa dengan FISH.
Makna dari overekpresi HER2 itu sendiri memiliki arti yang sangat penting untuk prognostik dan terapetik terhadap kanker payudara.
- Faktor prognosis:
o Identifikasi dari pasien yang respon terhadap terapi anti HER2
(traztuzumab).
o Prediksi status HER2 yang realtif resisten terhadap terapi hormon.
o Memprediksi sensitivitas terhadap anthracyclin dan taxane based
regimens.
o Indikasi terhadap penurunan sensitifitas terhadap tamoxifen dan CMF.
Gambar 2.5 : HER2 non-amplification (A) dan amplification (B) pada sel tumor diperiksa dengan fluorescence in situ hybridization (FISH). Signal hijau menunjukkan sentromer kromosom 17 dan signal merah menunjukkan lokus HER2 pada 17q12.
(Sumber : Mark F. Evans,PhD; Department Of Pathology And Laboratory Medicine, The University Of Vermont, 2014)
Over expresi her2 (-) Over expresi her 2 (+1)
Over expresi HER2 (+2) Over expresi HER2 (+3) Gambar 2.5 : Tingkat Ekspresi HER2 dengan pemeriksaan IHC
(Sumber : David G,et al, American society for Clinical Pathology, 2008)
Algortma Pemeriksaan HER2
(sumber : Bilow M. et al. Mod Pathol 2003 ; 16: 173-82; Hanna W. Breast 2005; 14 ) Overekspresi Human Epidermal Reseptor ( HER2 ) ditemukan mendekati 25 % pasien penderita kanker payudara dan berhubungan dengan reseptor hormone yang negatif , grading histologi yang tinggi, proliferasi yang tinggi,dan hasil pengobatan yang buruk ( Revillon F, et al, 1998). Ada penelitian yang menunjukkan ekpresi HER2 menurun seiring
menunjukkan tidak ada perbedaan overekspresi HER2 bila dihubungkan dengan usia. Grading tumor adalah faktor pridiksi yang penting untuk over ekspresi HER2, menunjukkan suatu hubungan dengan ekspresi reseptor hormon yang berbeda pada usia muda dan usia tua, dan ini mungkin menunjukkan hubungan reseptor hormon dan HER2 dengan usia. Dengan analisa perbandingan parameter clinico-pathological kanker payudara dan ekspresi HER2, tidak berhubungan dengan umur atau dengan ukuran tumor (Huang HJ, et al, 2005).
2.4.2, Ki67
Ki67 adalah protein yang ditemukan di dalam inti sel yang berhubungan dengan proses proliferasi sel,ditemukan oleh Gerdes et al. pada awal tahun 1980, di Universitas Kiel, Jerman. Angka 67 adalah urutan nomor kloning dari sebanyak 96 piringan yang telah diberi label dalam penelitian pada universitas tersebut. Antigen ini diambil dari tubuh tikus yang telah disuntik dengan antigen inti yang berasal dari cell line yang diturunkan dari limfoma Hodgkin manusia (Yerushalmi et al, 2010).
Ki-67 merupakan protein inti non histon yang mempunyai dua isoform dengan berat molekul 359kD dan 320kD, sedangkan gen ini terletak pada kromosom 110q25, Protein ini ditemukan terutama pada korteks nukleolus dan pada komponen fibrin yang padat di nukleolus selama fase interfase. Selama proses mitosis kromosom - kromosom tersebut mengumpul ke arah tepi (Urruticoechea et al., 2005; Yerushalmi et al., 2010). Waktu paruh Ki67 diperkirakan berkisar antara 60 sampai 90 menit.
Dilakukan dengan pemeriksaan imunohistokimia., dan menunjukkan Ki67 diekspresikan pada fase siklus sel pada S,G1,G2, dan fase M, tetapi tidak ditemukan pada fase G0. Pada sampel yang diambil dari jaringan payudara yang normal juga diekspresikan dengan kadar rendah (<3% dari sel) pada sel yang ER negatif, tetapi tidak pada ER positif.
Gambar 2.6 : Ki-67 positif pada kanker payudara stadium dini, pembesaran × 400. (Kristiina Joensuu et all, Breast Cancer: Basic and Clinical Research 2013:7 23–34)
Pada konsensus St Gallen tahun 2011 dan 2013, merekomendasikan pemeriksaan Ki67 untuk penentuan proliferasi dan dan pembedaan tumor luminal A dan luminal B yang diperkenalkan oleh Perou et al. pada konsensus St gallen 2013 mayoritas ahli memutuskan Ki67 memberikan nilai pada pemberian kemoterapi adjuvant pada kasus tertentu (Inwald CE, et al. 2013).
Metode yang digunakan dalam menganalisa Ki67 (Inwald CE, et al. 2013) yaitu :
Pewarnaan imunohistokimia dilakukan dan proporsi sel – sel ganas pewarnaan positif untuk antigen Ki67 dievaluasi secara kuantitatif dan visual menggunakan mikroskop cahaya.
Nilai Ki67 yang di dapat sebagai persentase menandai sel yang positif ganas dengan
menggunakan anti-human Ki67 monoclonal antibody MIB1, yang merupakan salah satu antibodi yang paling umum digunakan dan merupakan standar baku emas.
Nilai persentase Ki67 di defenisikan sebagai persentase sel tumor yang berwarna positif di antara sel – sel ganas yang diperiksa.
Nilai batasan Ki67 adalah 15 % berdasarkan pengalaman ahli patologi yang berbeda serta yang direkomendasikan secara internasional saat ini.
Spesimen secara lengkap diperiksa dan diselidiki untuk pewarnaan imunohistokimia
inti sel tumor. Penilaian dilakukan dengan memperhatikan bagian tumor secara keseluruhan dan tidak dibatasi hanya pada bagian yang banyak sel tumornya atau ke bagian yang secara jelas ditemukan positif yaitu bagian yang invasif atau di bagian yang nekrosis.
dalam proliferasi sel dan tumorigenesis (Taneja P, et all, 2010). Ekspresi Ki67 biasanya diperkirakan sebagai persentasi sel tumor yang positif pewarnaan dengan antibodi, dengan pewarnaan inti menjadi kriteria yang paling umum dari indeks proliferasi. Banyak penelitian telah menunjukkan bahwa Ki67 adalah faktor prognostik dalam berbagai jenis tumor ganas.
Setelah Ki67 diperkenalkan dalam klinikal praktis, beberapa penelitian melakukan investigasi nilai signifikan Ki67 sebagai faktor prognostik terutama sebagai prediksi respon kemoterapi. Sebuah penelitian di Italia menyimpulkan bahwa peningkatan baseline Ki67 berhubungan dengan respon hispatologi dan respon klinik. Dowsett et al, menyimpulkan
bahwa level ki67 setelah diterapi selama 2 minggu, menunjukkan menjadi prediktor yang lebih baik dibandingkan sebelum diterapi dari angka rekurensinya. Beberapa penelitian lain yang melibatkan 211 pasien tidak dijumpai hubungan yang signifikan secara statistik antara indeks Ki67 dan rata – rata respon klinik. Perbedaan pendapat ini bisa disebabkan oleh group populasi yang heterogen, perbedaan pewarnaan Ki67, atau perbedaan cut off point Ki67 yang digunakan. The American Society of Clinical Oncology (ASCO) mengajukan suatu bukti yang mendukung bahwa kegunaan klinik Ki67 masih kurang untuk digunakan sebagai pemeriksaan rutin untuk sebagai prognostik pada pasien –pasien penderita kanker payudara (Saroona H, et al, 2013).
Pada kanker payudara, kebanyakan penelitian menunjukkan secara jelas, hubungan yang signifikan secara statistik dengan hasil klinis, baik pada analisis univariat dan multivariate. Sebuah hubungan yang kuat telah dicatat antara persentase sel yang positif Ki67 dengan grading inti, usia, dan tingkat mitosis. Beberapa penelitian yang menunjukkan ekspresi Ki67 ditemukan lebih tinggi pada populasi yang lebih muda (Goldhirsch A, et al, 2002). Penderita kanker payudara dengan usia dibawah 35 tahun mempunyai grading tumor yang tinggi dan ekspresi Ki67 yang tinggi, persentasi invasi pembuluh darah yang tinggi, dan
sedikit ekspresi reseptor estrogen dan reseptor progesterone (Goldhirsch A, et al. 2001). Penderita premenopause menunjukkan ekspresi Ki67 yang meningkat, sedangkan penderita
2.5. Usia Sebagai Faktor prognostik Kanker Payudara
Usia sudah lama diduga sebagai faktor prognostik penderita kanker payudara, dengan usia lebih tua mengalami perkembangan penyakit yang lambat, dan pada usia muda perkembangan penyakit yang agresif. Menurut konsensus National Institute of Health (1993) yang sejak saat itu dipublikasikan pada Journal of The National Cancer Institute Monographs, yang menyatakan usia muda merupakan faktor prognostik yang merugikan, walaupun tentang pengobatannya masih kontroversi. Oleh karena itu, perlu dipertimbangkan terapi yang cocok untuk pasien usia muda, premenopause, dan post menopause (Duus JE,et
al. 2006).
Kanker payudara adalah penyakit yang sering dijumpai pada usia tua. Usia rata-rata ketika didiagnosis penderita kanker payudara adalah 63 tahun, dengan 30 % wanita yang menjalanai usia 70 tahunan atau lebih (American Cancer Society : Breast Cancer Facts and Figures 2003). Terminologi usia tua telah dijelaskan dalam penelitian yang berbeda antara usia diatas 60 tahun dan diatas 80 tahun. Pasien usia tua yang menderita kanker payudara adalah kelompok yang unik untuk mendapatkan pengobatan, disebabkan mereka mempunyai harapan hidup yang terbatas, tingginya insidensi penyakit penyerta, dan tidak toleran terhadap pengobatan.
Menurut data di USA tahun 1973 sampai tahun 1984 menunjukkan angka survival relatif lebih buruk pada usia di bawah 35 tahun dan di atas 85 tahun. Menurut penelitian di Norwegia pada tahun 1955 sampai tahun 1980 angka survival buruk pada usia di bawah 35 tahun dan di atas 75 tahun. Menurut data dasar dari populasi Danish menunjukkan bahwa pasien yang di diagnosis dibawah 35 tahun, begitu juga usia 35 sampai 39 tahun mempunyai resiko kematian yang tinggi dibandingkan usia 45 tahun sampai 49 tahun ( Kroman N, et al. 2000).
Menurut penelitian Jay RH dan Monica M (1996), usia lebih muda berhubungan dengan meningkatnya frekwensi variasi gambaran patologi invasi pembuluh limfatik, grade 3
vessel invasive (LVI) dan, mononuclear cell reaction (MCR). Usia muda merupakan faktor penting yang berhubungan dengan hasil pengobatan yang buruk.
Kanker payudara merupakan penyebab kematian tertinggi pada wanita usia 35-54 tahun, maka perlu dilakukan pengelompokan umur sebagai faktor risiko terjadinya kanker payudara tanpa mengesampingkan faktor genetik berupa dijumpainya mutasi genetik. Berdasarkan Charmaini K.S et all, 2004 membuat pengelompokan umur terhadap faktor risiko terjadinya kanker payudara;
High risk women, yaitu wanita yang memiliki mutasi genetik. Moderate risk women , yaitu usia 40-49 tahun.
Low risk women, yaitu 50- 79 tahun.
Beberapa penelitian sudah dilakukan untuk melihat faktor prognostik usia dihubungkan dengan HER2, maupun dihubungkan dengan Ki67. Sebuah penelitian Finnish melaporkan bahwa overekspresi onkoprotein HER2 menurun seiring dengan usia (Holli K, Isola J, 1997). Tetapi beberapa penelitian lainnya menunjukkan tidak ada perbedaan overekspresi HER2 dihubungkan dengan usia, penelitian ini juga menunjukkan ekspresi Ki67 ditemukan lebih tinggi pada populasi yang lebih muda (Goldhirsch A, et al, 2002).
Pada tahun 1996, WHO membuat beberapa pengertian yang berhubungan dengan menopause. Natural menopause didefenisikan berhentinya menstruasi secara permanen akibat berhentinya aktivitas folikel ovarium, yaitu terjadi bila tidak terdapat menstruasi selama 12 bulan dengan tidak didapat kelainan patologis atau psikologis yang menjadi penyebab. Transisi menopause/ menopausal transition, yaitu periode waktu sebelum haid terakhir (Final Menstrual Period/ FMP) ketika terjadi perubahan siklus menstruasi.
Premenopause adalah istilah yang digunakan untuk masa reproduktif sampai dengan terjadinya Final Menstrual Period.
Perimenopause adalah ketika seorang wanita mengalami peralihan dari masa reproduktif ke masa non reproduktif, atau dikatakan juga periode menuju menopause ( ketika
muncul gejala/ keluhan endokrin, biologis, dan manifestasi klinik dari menopause) dan satu tahun setelah terjadi menopause. Seorang wanita memasuki masa perimenopause pada usia
Gambar 2.7 : Fase Klimakterium
(Sumber : Baziad A, Endokrinologi Ginekologi. 2008).
Pascamenopause adalah masa setelah menopause sampai senium yang dimulai setelah
12 bulan amenorea, pada keadaan ini kadar estradiol yang rendah menyebabkan endometrium atropi sehingga haid tidak mungkin terjadi. Pada wanita yang gemuk dapat
ditemukan kadar estradiol yang tinggi. Wanita dikatakan senium bila telah memasuki usia pasca menopause lanjut, yaitu usia > 65 tahun.
