Area Produksi
6. Kontaminasi silang harus dicegah untuk semua produk melalui desain dan pengoperasian fasilitas pembuatan yang tepat. Tindakan pencegahan kontaminasi silang harus sepadan dengan risiko terhadap produk.
Prinsip MRM harus digunakan untuk menilai dan mengendalikan risiko.
Tergantung pada tingkat risiko yang ditimbulkan oleh beberapa PTTT dan bahan yang digunakan dalam produksinya (misal virus), mungkin diperlukan bangunan dan fasilitas serta peralatan yang terdedikasi untuk kegiatan pengolahan dan/atau pengemasan guna mengendalikan risiko.
Area produksi terpisah harus digunakan untuk pembuatan PTTT yang menimbulkan risiko yang tidak dapat dikendalikan secara memadai oleh tindakan operasional dan/atau teknis.
7. Produksi bersamaan dari dua atau lebih PTTT/batch yang berbeda di area yang sama tidak diperbolehkan. Kegiatan pembuatan dari dua jenis produk/ bahan awal harus dipisahkan baik waktu atau tempat, misal:
a. Penggunaan lebih dari satu isolator tertutup (atau sistem tertutup lainnya) di ruangan yang sama pada waktu yang berbeda dapat diterima, selama dilakukan langkah-langkah mitigasi yang tepat untuk menghindari kontaminasi silang atau campur baur.
b. Jika lebih dari satu isolator dalam ruangan yang sama untuk memproses vektor virus yang berbeda, harus ada 100% pembuangan udara dari ruangan dan fasilitas (yaitu tidak ada resirkulasi).
c. Kemungkinan menggunakan lebih dari satu biosafety cabinet (BSC) di ruangan yang sama hanya dapat diterima jika tindakan teknis dan terorganisasi yang efektif diterapkan untuk memisahkan kegiatan.
d. Penggunaan beberapa sistem tertutup di area yang sama diperbolehkan, dalam hal keadaan tertutupnya dapat ditunjukkan (lihat angka 19).
8. Jika menerapkan kebijakan yang berbeda dari angka 7 di atas, maka harus tersedia justifikasi menggunakan prinsip MRM dan pengendalian secara teknis dan terorganisasi pada seluruh mata rantai perubahan.
9. Tindakan dan prosedur yang diperlukan untuk pengungkungan (yaitu untuk lingkungan dan keselamatan operator) tidak boleh bertentangan dengan mutu produk.
10. Tindakan pencegahan khusus seharusnya diambil terhadap kegiatan pembuatan yang melibatkan vektor virus menular (misal virus onkolitik, vektor yang berpotensi melakukan replikasi) yang seharusnya dipisahkan berdasarkan prinsip strategi pengendalian kontaminasi dan MRM yang terdokumentasi. Industri seharusnya menjustifikasi tingkat pemisahan yang diperlukan berdasarkan strategi pengendalian kontaminasi dan melalui prinsip-prinsip MRM. Hasil dari proses MRM seharusnya menentukan kebutuhan dan sejauh mana bangunan dan fasilitas serta peralatan seharusnya didedikasikan untuk produk tertentu. Dalam beberapa kasus, fasilitas khusus, area khusus, atau peralatan khusus mungkin diperlukan sesuai dengan ketentuan peraturan perundang- undangan. Inkubasi dan/atau penyimpanan simultan terhadap vektor/produk yang berpotensi melakukan replikasi, atau bahan/produk yang terinfeksi, dengan bahan/produk lain tidak dapat diterima.
11. Unit pengendali udara seharusnya dirancang, dibangun dan dipelihara untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang antara area pembuatan yang berbeda dan mungkin diperlukan unit pengendali udara khusus untuk suatu area. Pertimbangan, berdasarkan prinsip-prinsip MRM, jika dibutuhkan tersedia untuk penggunaan sistem udara single pass.
12. Jika bahan (seperti media kultur dan buffer) harus diukur atau ditimbang selama proses produksi, stok kecil dapat disimpan di area produksi untuk jangka waktu tertentu berdasarkan kriteria yang ditentukan (misal durasi pembuatan batch atau kampanye).
13. Area bertekanan positif seharusnya digunakan untuk memproses produk steril, tetapi tekanan negatif di area tertentu pada titik paparan patogen dapat diterima karena alasan pengungkungan. Jika area bertekanan negatif atau BSC digunakan untuk pengolahan aseptik bahan dengan risiko tertentu (misal patogen), area tersebut seharusnya dikelilingi oleh zona bersih bertekanan positif dengan kelas yang sesuai. Kaskade tekanan seharusnya ditetapkan dengan jelas dan terus dipantau dengan pengaturan alarm yang sesuai seperti yang ditentukan oleh Aneks 1.
Desain area tersebut seharusnya sedemikian rupa sehingga tindakan yang dilakukan untuk mencegah pelepasan bahan ke lingkungan sekitar tidak boleh membahayakan tingkat jaminan sterilitas produk dan sebaliknya.
14. Filter ventilasi udara yang secara langsung terkait dengan sterilitas produk (misal untuk menjaga integritas sistem tertutup) seharusnya hidrofobik, dipantau selama penggunaan (misal pemantauan perbedaan tekanan jika sesuai) dan divalidasi dalam rentang waktu yang terjadwal dengan pengujian integritas pada interval yang sesuai berdasarkan prinsip MRM yang sesuai. Jika pemantauan tekanan atau pengujian integritas secara teknis tidak bisa diterapkan untuk sistem filter, informasi yang diberikan pemasok dapat dipertimbangkan untuk disetujui. Namun, hal ini harus diperhitungkan dalam strategi pengendalian kontaminasi sebagai faktor risiko tambahan terutama untuk PTTT dengan umur simpan yang pendek, di mana uji mutu mikrobiologis tidak tersedia pada saat pelulusan batch sebelum pemberian produk obat.
15. Sistem drainase harus dirancang sehingga limbah dapat dinetralkan atau didekontaminasi secara efektif untuk meminimalkan risiko kontaminasi silang. Hal tersebut harus mematuhi ketentuan peraturan perundang- undangan untuk meminimalkan risiko kontaminasi lingkungan luar
sesuai dengan risiko yang terkait dengan sifat biohazard dari bahan limbah.
16. Tingkat pengendalian lingkungan terhadap kontaminasi partikulat dan mikrob pada bangunan dan fasilitas produksi seharusnya disesuaikan dengan produk dan tahap produksi, dengan mempertimbangkan tingkat potensi kontaminasi bahan awal dan risiko terhadap produk. Program pemantauan mikrob lingkungan seharusnya dilengkapi dengan metode untuk mendeteksi keberadaan mikroorganisme tertentu (misal organisme inang, ragi, kapang, anaerob, dll.) yang ditunjukkan oleh prinsip-prinsip MRM.
17. Jika proses tidak tertutup dan terdapat paparan produk ke lingkungan ruangan secara langsung tanpa proses inaktivasi mikrob sebelumnya, (misal selama penambahan suplemen, media, dapar, gas, manipulasi) kondisi lingkungan yang sesuai seharusnya diterapkan. Untuk manipulasi aseptik, parameter yang sesuai dengan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril (yaitu Kelas A dengan latar belakang Kelas B) seharusnya diterapkan. Program pemantauan lingkungan seharusnya mencakup pengujian dan pemantauan kontaminasi partikulat, kontaminasi mikrob, dan perbedaan tekanan udara. Lokasi pemantauan seharusnya ditentukan dengan memperhatikan prinsip-prinsip MRM. Jumlah sampel, volume, dan frekuensi pemantauan, batas waspada dan batas bertindak seharusnya sesuai dengan mempertimbangkan prinsip-prinsip MRM. Metode pengambilan sampel tidak boleh menimbulkan risiko kontaminasi pada kegiatan pembuatan. Dimana diperlukan pengendalian yang tepat dalam proses, suhu dan kelembaban relatif seharusnya dipantau. Seharusnya dilakukan analisis tren pada semua hasil pemantauan lingkungan.
18. Hanya dalam keadaan luar biasa ketika lingkungan pembuatan yang sesuai tidak tersedia, lingkungan yang kurang ketat dari yang ditentukan pada angka 17 di atas dapat diterima untuk proses yang tidak tertutup jika disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan dan sesuai dengan persetujuan uji klinik atau izin edar atau persyaratan lain sesuai ketentuan peraturan perundang-undangan. Namun, opsi ini seharusnya dianggap luar biasa dan hanya berlaku jika produk dimaksudkan untuk mengobati kondisi yang mengancam jiwa di mana tidak ada pilihan terapi alternatif. Lingkungan harus ditentukan dan dijustifikasi untuk memberikan manfaat bagi pasien yang melebihi risiko signifikan yang ditimbulkan oleh pembuatan di dalam lingkungan yang kurang ketat.
Jika Badan Pengawas Obat dan Makanan memberikan persetujuan, industri harus mengupayakan lingkungan yang sesuai saat terjadi perbaikan dalam teknologi.
19. Untuk sistem tertutup, area yang diklasifikasikan lebih rendah dari Kelas A dengan latar belakang Kelas B mungkin dapat diterima berdasarkan hasil penilaian MRM. Tingkat klasifikasi dan pemantauan udara yang sesuai seharusnya ditentukan dengan memperhatikan risiko spesifik, dengan mempertimbangkan sifat produk, proses pembuatan dan peralatan yang digunakan. MRM seharusnya digunakan untuk menentukan apakah teknologi yang digunakan mendukung untuk pengurangan pemantauan, khususnya jika pemantauan dapat menjadi sumber kontaminasi. Selain itu:
a. Penggunaan teknologi seperti pengolahan di dalam kit steril sekali pakai, atau pengolahan menggunakan platform pembuatan secara otomatis dan tertutup atau inkubasi dalam labu, kantong, atau
fermentor tertutup di Kelas C dapat diterima jika langkah-langkah pengendalian yang memadai diterapkan untuk menghindari risiko kontaminasi mikrob dan kontaminasi silang (misal pengendalian bahan, alur personel, dan kebersihan yang sesuai). Perhatian khusus seharusnya diberikan jika bahan dipindahkan ke area bersih dengan Kelas yang lebih tinggi.
b. Jika sistem tertutup dapat ditunjukkan untuk tetap integral sepanjang keseluruhan penggunaan, latar belakang Kelas D mungkin dapat diterima. Persyaratan Aneks 1 Pembuatan Produk Steril tentang penyediaan sistem tertutup seharusnya dipertimbangkan.
c. Pembuktian sistem tertutup akan menentukan kelas kebersihan latar belakang yang terkait.