317
BAB XIII
318 Kegagalan memasuki tahapan penyembuhan luka akibat inflamasi yang berkepanjangan menjadi penyebab utama dalam penyembuhan
jaringan cidera. Penyembuhan luka melibatkan interaksi berbagai faktor, mulai soluble molecule growth factor, matriks ekstraseluler
dan komponen seluler mulai sel radang, parenkrim termasuk mesencymal stem cell (MSC). Proses penyembuhan luka dibagi menjadi 4 tahapan yaitu; hemostasis, inflamasi, proliferasi dan remodeling. MSC berperan kuat dalam proses regenerasi jaringan
rusak, termasuk luka kronis. Hal ini dimungkinkan karena MSCs mampu mengkontrol inflamasi, berdiferensiasi, mengaktivasi sel punca/ progenitor endogenous hingga aktivitas proliferasi, disamping
melakukan exoxome. MSC mampu homing dan melepas molekul parakrin secara kuat sehingga memungkinkan berperan lebih dini
dalam mengakselerasi proses penyembuhan jaringan cidera.
Catatan penulis
1. Latar belakang
Penyembuhan kronis seperti ulkus diabetes dan dekubitus hingga kini masih menjadi masalah dunia kesehatan dengan insiden sekitar 5-7 kasus pertahun. Berbagai strategi kedokteran telah dilakukan mulai perawatan intensif, pemberian antibiotik hingga topikal growth-factor, namun hingga kini hasil yang diperoleh masih belum memuaskan, bahkan separuh diantaranya tidak merespon. Hal ini diduga akibat adanya hambatan dalam memasuki tahapan proliferasi proses penyembuhan luka. Hambatan ini disebabkan akibat proses inflamasi berkepanjangan yang dapat memicu pelepasan berbagai sitokin pro-inflamatori dan ROS yang terus menerus danbersifat litik. Keadaan ini menyebabkan kerusakan jaringan semakin meluas dan kesulitan pembentukan jaringan baru bahkan berpotensi memicu fibrosis.
Penyembuhan luka adalah proses komplek yang saling berkesinambungan dengan melibatkan interaksi berbagai faktor, mulai
319 soluble molecule growth factor, matriks ekstraseluler dan komponen seluler mulai sel radang, parenkrim dan mesenchymal. Secara simultan proses penyembuhan luka dibagi menjadi 4 tahapan, yang dimulai dengan hemostasis, inflamasi, proliferasi dan remodeling.
Pembentukan matriks pada tahapan hemoestasis merupakan pintu awal bagi migrasi berbagai sel, termasuk MSC menuju area cidera sedangkan proses inflamasi yang terkendali merupakan fase krusial dalam menuju tahapan regenerasi. Penelitian terkini melaporkan bahwa MSC berperan kuat dalam proses meregenerasi jaringan rusak, termasuk jaringan luka kronis. Hal ini dimungkinkan karena MSC memiliki kemampuan mengkontrol inflamasi secara parakrin, berdiferensiasi menjadi sel spesifik, mengaktivasisel progenitor endogenous hingga aktivitas proliferasi.
MSC merupakan sel punca dewasa asal jaringan stromal dengan kemampuan memperbaharui diri dan berdiferensiasi serta mengekspresikan CD105 (+), CD73 (+), CD90 (+), CD45(-), CD34(-), CD14 atau CD11b (-), CD79a atau CD19 (-) , HLA-DR(-) dan a HLA Class II antigen (-). MSC terlibat dalam setiap tahapan penyembuhan luka, mulai tahapan hemostasis, inflamasi, prolifreasi hingga remodeling. Hal ini disebabkan karena MSC memiliki kemampuan homing mensupresi proses inflamasi dan terlibat aktif dalam proses regenerasi. Hal ini mengesankan bahwa pemberian MSC eksogenous mampu meregenerasi penyembuhan kerusakan jaringan, termasuk luka kronis, disamping mempersingkat waktu penyembuhan.
Sekalipun demikian peranan MSC dalam meregulasi luka setiap tahapan proses penyembuhan luka secara molekuler hingga kini masih belum dapat dijelaskan. Hal ini mendorong penulis untuk mengeklorasi peran MSC dalam jaringan cidera, dimulai dengan pembahasan tahapan molekuler penyembuhan luka hingga peranan MSC dalam setiap fasenya.
320
2. Konsep molekuler dalam cidera
Prinsip molekuler dalam luka adalah memperpendek masa inflamasi dan mempercepat pembentukan jaringan baru.
2.1 Pengertian cidera
Secara teoritis cidera adalah serangkaian kejadian biokimia kompleks dan terorganisir yang terjadi sesaat setelah kerusakan jaringan. Terdapat beberapa kemungkinan yang dapat terjadi pada cidera jaringan, yaitu sembuh secara normal baik morfologis maupun fungsi (regenerasi sempurna), sembuh dengan fibrosis (regenerasi tidak sempurna) dan atau menjadi luka kronis.
2.2 Tahapan penyembuhan jaringan cidera
Secara spesifik tahapan penyembuhan jaringan cidera ditandai dengan 4 tahapan penting, yaitu:
1. Tahapan homeostatis 2. Tahapan inflamasi 3. Tahapan proliferasi 4. Tahapan remodeling
Gambar 135. Tahapan respon penyembuhan cidera
338
10. Molekuler sel monosit
Migrasi monosit adalah aktivitas perpindahan sel monosit dari sirkulasi darah menuju area cidera/ inflamasi. Aktivitas migrasi disebabkan karena sel monosit mengekspresikan berbagai reseptor permukaan yang mampu mendeteksi gradien kimia terhadap berbagai molekul sinyal khemoatraksi dan molekul adhesi yang dilepas sel atau matriks sekitar jaringan cidera.
10.1 Migrasi sel monosit
Migrasi sel monosit dari sirkulasi darah menuju area cidera/
inflamasi akibat stimulasi berbagai faktor kemotaksis. Secara spesifik aktivitas migrasi monosit terjadi sekitar 48-72 jam terutama setelah sel neutrofil mulai apoptosis. Terdapat banyak faktor yang terlibat dalam migrasi sel monosit. Secara sistematik kami jelaskan seperti gambar di bawah ini.
Gambar 145. Sistematika faktor migrasi sel monosit
10.2 Molekul kemoatraksi sel monosit
Molekul kemoatraksi adalah molekul sinyal kemokin yang dilepas sel radang, komponen mikroba dan molekul plasma yang
339 berfungsi sebagai kemoatraksi (menarik dan memandu) sel monosit keluar sirkulasi darah menuju area inflamasi. Secara spesifik molekul kemoatraksi sel monosit adalah:
1. MCP-1 atau CCL2
MCP-1 (macrophage chemoattractant protein) adalah molekul kemokin monosit yang disekresi sel keratinosit dan makrofag residen aktif, disamping limfosit dan sel mast saat terjadi cidera.
2. MIP-1α dan MIP-1β
MIP (macrophage inflammatory protein) adalah molekul kemokin monosit yang disekresi sel neutrofil aktif setelah 5-6 jam dalam area inflamasi.
3. Trombin, fibronektin dan kolagen
Trombin, fibronektin dan kolagen adalah protein aktif hemostasis yang dapat berfungsi sebagai kemoatraksi bagi monosit.
4. Molekul PDGF-BB
PDGF-BB adalah growth factor yang dilepas oleh sel platelet, fibroblas dan monosit dengan tujuan memicu pertumbuhan dan pembelahan sel/ mitogenesis, disamping sebagai kemotaksis monosit.
5. N-Formyl-Methionyl-Leucyl-Phenylalanine (FMLP)
FMLP adalah potongan bakteri lisis/ debris bakteri, terutama lipopolysaccharide yang berperan sebagai kemoatraksi monosit disamping aktivasi sel monosit (jalur pelepaskan radikal bebas).
6. Protein complement C5a
C5a adalah protein fragmen hasil potongan komplemen C5 oleh enzim C5-convertase hasil aktivasi jalur klasik, alternatif atau lektin dengan fungsi meningkatkan migrasi neutrofil dan monosit, disamping fogositosis dan sebagai anaphilatoksin.
10.3 Reseptor sel monosit
Reseptor sel monosit berupa reseptor transmembran yang diekspresikan pada membran permukaan sel dengan tujuan mengikat matriks ekstraseluler, terutama serat kolagen, fibronektin dan fibrinogen yang terekspos sekitar endotelium cidera. Pengikatan