Hubungan Faktor Risiko (Riwayat Keluarga, Obesitas, dan Alat Kontrasepsi Terhadap Derajat Histopatologi Kanker Ovarium di RSUD Dr. H. Abdul
Moeloek Bandar Lampung Tahun 2018
Joko Widodo1, Muhartono2, Sofyan Musyabiq Wijaya3, Waluyo Rudiyanto4
1Mahasiswa, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
2Bagian Patologi Anatomi, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
3Bagian Ilmu Gizi, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
4Bagian Histologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Lampung
Abstrak
Kanker ovarium merupakan salah satu penyebab kematian pada wanita setelah kanker payudara dan kanker serviks yang menyerang alat genital perempuan. Tingkat insidensi angka kematian kanker ovarium menempati peringkat ketujuh dunia.
Tujuan Penelitian ini untuk mengetahui hubungan Faktor Risiko (Riwayat Keluarga, Obesitas, dan Alat Kontrasepsi Terhadap Derajat Histopatologi Kanker Ovarium di RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung Tahun 2018 dengan menggunakan metode observasional analitik dan dengan menggunakan desain penelitian cross sectional. Subjek dalam penelitian ini terdiri dari 36 responden penelitian yang ditentukan dengan menggunakan consetive sampling. Instrumen penelitian dilakukan dengan menggunakan data rekam medis analisis penelitian ini menggunakan analisis chi-square. Hasil penelitian menunjukkan nilai p untuk riwayat keluarga adalah 0,588 (p>0,05), nilai p untuk obesitas adalah 0,813 (p>0,05) dan nilai p untuk pemakaian alat kontrasepsi adalah 0,473 (p>0,05). Sehingga tidak terdapat hubungan antara riwayat keluarga, obesitas, dan alat kontrasepsi terhadap terjadinya kanker ovarium.
Kata kunci: Alat Kontrasepsi, Derajat Histopatologi, Obesitas, Riwayat Keluarga.
The Relationship of Hereditary, Obesity, and Contraception to the Grading of Ovarian Cancer Histopathology at RSUD Dr. H. Abdul Moeloek
Bandar Lampung Period 2018
Abstract
Ovarian cancer is one of the causes of death in women after breast cancer and cervical cancer that attacks female genitalia.
Incidence rate and mortality of ovarian cancer is ranked seventh in the world. The aim of this research is to know the correlation od Hereditary, Obesity, and Contraception to histopathology grading of ovarian cancer in RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung period 2018, using analytic observational method and cross sectional research design. The subject in this study consisted 36 respondents which was determined using consecutive sampling technique. The research instrument was conducted using medical record data analysis of this study using chi-square analysis. The result p-value for hereditary is 0,588 (p>0,05), p-value for obesity is 0,813 (p>0,05), p-value contraception is 0,473 (p>0,05). The showed that there was no relationship between family history, obesity, and contraception against the occurrence of ovarian cancer.
Keyword: Contraception, Hereditary, Histopathology Grading, Obesity.
Korespondensi: Joko Widodo, alamat Jalan Danau Maninjau No 9 Kedaton Bandar Lampung, HP: 089629190086, e-mail: [email protected].
Pendahuluan
Menurut WHO (World Health Organization) tahun 2018, Kanker merupakan pertumbuhan sel abnormal yang dapat menyerang berbagai organ tubuh, selain itu kanker juga dapat menyebar ke organ-organ lain. Kanker juga merupakan penyakit tidak menular yang dapat menyebabkan kematian terbanyak ke-2 secara global, menurut WHO 8,8 juta kematian pada tahun 2015 terjadi akibat kanker, akan tetapi kanker dapat dicegah dengan menghindari faktor risiko dan melakukan deteksi kanker sedini mungkin.1
Menurut WHO (World Health Organization) tahun 2003, Kanker ovarium merupakan salah satu penyebab kematian pada wanita setelah kanker payudara dan kanker serviks yang menyerang alat genital perempuan, dikarenakan kanker ovarium berkembang secara asobesitasomatik penyakit ini sering di diagnosis pada stadium lanjut sehingga sangat sulit untuk disembuhkan.
Kanker ovarium juga merupakan kanker keempat yang paling sering ditemukan setelah kanker payudara, kanker serviks, kanker kolorektal dan kanker korpus uteri.2
Insidensi kematian akibat kanker lebih tinggi di negara berkembang dibandingkan negara maju, hal ini disebabkan karena rendahnya pengetahuan masyarakat akan faktor-faktor risiko yang dapat menyebabkan terjadinya kanker. Selain itu, tingginya angka kematian akibat kanker di negara berkembang disebabkan karena kurangnya deteksi dini terhadap kanker .3 Tingkat insidensi angka kematian kanker ovarium menempati peringkat ketujuh dunia dan kanker ovarium ini menempati urutan ketiga kanker yang menyerang alat genital wanita yang menyebabkan kematian setelah kanker serviks dan kanker korpus uteri.4
Pada penelitian yang dilakukan di RSUD Wahidin Sudiro Husodo Makasar, ditemukan bahwa umur menarche, jumlah kelahiran anak hidup (paritas), riwayat keluarga, penggunaan bedak, obesitas, memiliki besar risiko yang bermakna terhadap kejadian kanker ovarium, sementara jumlah kelahiran anak hidup (paritas), memiliki risiko yang tidak bermakna terhadap kejadian kanker ovarium.5
Wanita yang memiliki riwayat keluarga memiliki risiko 2 kali menderita kanker ovarium dibanding wanita yang tidak memiliki riwayat keluarga.6 Hal ini disebabkan oleh mutasi gen BRCA1 dan BRCA2, kedua gen ini yang 90%
bertanggung jawab sebagai penyebab kanker ovarium yang diturunkan kepada keturunan yang menderita kanker ovarium, sedangkan angka harapan hidup penderita yang membawa gen mutasi BRCA1 dan BRCA2 sebesar 15%-60% sehingga sangat diperlukan dilakukan skrining kepada penderita yang membawa gen mutasi BRCA1 dan BRCA2.7
Penggunaan alat kontrasepsi telah secara konsisten dikaitkan dengan penurunan angka kejadian kanker ovarium hal ini sesuai dengan hipotesis incessant ovulation yang di perkenalkan oleh Fathalla yang menjelaskan hubungan antara ovulasi terus menerus terhadap terjadinya peradangan dan karsinogensis ovarium tipe epitel. Hal ini terjadi karena folikel yang matang tidak pecah menyebabkan oocyte tidak dilepaskan yang dapat mengakibatkan terjadinya lonjakan LH (Luteinezing Hormon) ini dapat menyebabkan kerusakan ovarium. Penggunaan alat kontrasepsi dapat menghambat terjadinya ovulasi dan dapat menurunkan angka kejadian kanker ovarium.8
Metode
Penelitian ini menggunakan metode Observasional analitik dengan desain penelitian cross-sectional. Sumber data yang digunakan pada penelitian ini adalah rekam medik untuk mengetahui hubungan Faktor Risiko (Riwayat Keluarga, Obesitas, dan Alat Kontrasepsi Terhadap Derajat Histopatologi Kanker Ovarium di RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung Tahun 2018 yang sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi.
Adapun kriteria dari sampel penelitian ini adalah
1. Kriteria inklusi
a. Pasien Kanker Ovarium yang terdiagnosa dan teregistrasi di bagian Rekam Medis RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung tahun 2018.
b. Pasien dengan data mikroskopis histopatologi kanker ovarium.
2. Kriteria ekslusi
a. Data Rekam medis pasien Kanker ovarium yang putus pengobatan
b. Pasien kanker ovarium yang tidak melakukan operasi.
c. Pasien meninggal
Variabel penelitian ini menggunakan dua variable yaitu variable terikat dan variable bebas Variabel bebas pada penelitian ini adalah riwayat keluarga, obesitas, dan alat kontrasepsi, sedangkan variabel terikat pada penelitian ini adalah derajat histopatologi kanker ovarium Waktu pelaksanaan penelitian yaitu dibulan oktober sampai November tahun 2018 yang bertempat di Rekam Medis, ruang delima, dan ruang poli kebidanan RSUD Dr. H.
Abdul Moeloek Bandar Lampung.
Jumlah subjek pada penelitian ini yaitu 36 responden kanker ovarium yang didiagnosis dan telah teregistrasi di bagian rekam medis RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung tahun 2018. Pengambilan subjek penelitian ini dilakukan dengan metode consecutive sampling yaitu metode pengambilan subjek penelitian yang memenuhi kriteria inklusi dalam waktu tertentu sampai sampel minimal tercukupi yaitu 36 responden.
Prosedur penelitian ini adalah dengan membuat surat pengantar penelitian dari bagian akademik FK UNILA, kemudian dengan membuat surat izin melakukan pre survey penelitian dan membuat surat izin penelitian ke bagian diklat RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung, selanjutnya mengambil
nomor rekam medis dari ruang delima, dan melakukan pendataan kebagian rekam medis, untuk berat badan dilakukan penanyaan langsung kepada pasien yang dating ke poli kebidanan hal ini disebabkan karena data berat badan tidak ada direkam medis pasien. Setelah itu dilakukan pengumpulan dan penganalisan data dengan menggunakan SPSS 23.
Data penelitian ini diambil setelah mendapat izin persetujuan etik dari komisi Etika Penelitian FK UNILA dengan nomor surat 3995/UN26.18/PP.05.02.00/2018. Analisis data peneltian ini mengunakan analisis univariat dan analisis bivariat yaitu uji Chi-Square apabila tidak terpenuhi syarat uji Chi-Square maka dilakukan uji alternative Fisher.
Hasil
Penelitian tentang hubungan faktor risiko terhadap derajat histopatologi kanker ovarium dilakukan pada bulan oktober sampai bulan November tahun 2018 di RSUD Dr. H.
Abdul Moeloek Bandar Lampung. Penelitian menggunakan data rekam medis pasien dan juga menanyakan langsung ke pasien dan keluarga pasien yang datang ke poli kebinanan dan ruang delima, dengan jumlah sampel yang sesuai dengan kriteria inklusi dan eksklusi sebanyak 36 orang. Kemudian data yang diperoleh dianalisis melalui analisis univariat dan bivarat.
Berikut tabel karakteristik riwayat keluarga pada penderita kanker ovarium:
Tabel 1. Karakteristik riwayat keluarga pada penderita kanker ovarium Karakteristik riwayat keluarga Frekuensi (n) Persentase (%) Tidak memiliki riwayat keluarga 32 88,9
Memiliki riwayat keluarga 4 11,1
Jumlah 36 100
Berdasarkan tabel 1 dapat diketahui bahwa penderita yang tidak memiliki riwayat keluarga memiliki jumlah 32 dengan jumlah persentase (88,9%) dan penderita yang
memiliki riwayat keluarga memiliki jumlah 4 dengan jumlah persentase (11,1%). Berikut tabel karakteristik obesitas pada penderita kanker ovarium.
Tabel 2. Karakteristik obesitas pada penderita kanker ovarium Karakteristik obesitas Frekuensi (n) Persentase (%)
Tidak obesitas 19 52,8
Obesitas 17 47,2
Jumlah 36 100
Berdasarkan tabel 2 dapat diketahui bahwa penderita yang tidak obesitas memiliki jumlah 19 dengan jumlah persentase (52,8%) dan penderita yang tidak obesitas 17 dengan
persentase (47,2%). Berikut tabel karakteristik alat kontrasepsi pada penderita kanker ovarium.
Tabel 3. Karakteristik pemakaian alat kontrasepsi pada penderita kanker ovarium Karakteristik pemakaian alat kontrasepsi Frekuensi (n) Persentase (%)
Pernah memakai alat kontrasepsi 21 58,3
Tidak pernah memakai alat kontrasepsi 15 41,7
Jumlah 36 100
Berdasarkan tabel 3 dapat diketahui bahwa penderita yang pernah memakai alat kontrasepsi memiliki jumlah 21 dengan jumlah persentase (58,3%) dan penderita yang tidak
pernah memakai alat kontrasepsi memiliki jumlah 15 dengan jumlah persentase (41,7%).
Berikut tabel karakteristik jenis histopatologi penderita kanker ovarium.
Tabel 4. Jenis Histopatologi kanker ovarium
Jenis Histopatologi Frekuensi (n) Persentase (%) Tumor ovarium epithelial
• Serous Tumor
• Mucinous Tumor
• Endometrioid Tumor
• Clear cell Tumor
• Epithelial-Stromal
2 8 7 1 14
5,55 22,22 19,44 2,77 38,88 Tumor Ovarium Sex Cord Stromal
• Granulosa Tumor 1 2,77
Tumor Ovarium Sel Germ
• Disgerminoma 3 8,33
Jumlah 36 100
Berdasarkan tabel 4 dapat diketehui kelompok responden yang memiliki jenis histopatologi terbanyak, yaitu tumor ovarium epithelial jenis epithelial-stromal dengan jumlah 14 orang ( 38,88%), sedangkan untuk Tumor Ovarium sex cord stromal jenis granulosa Tumor dengan jumlah 1 orang
(2,77%), kemudian untuk Tumor Ovarium sel germ jenis disgerminoma dengan jumlah 3 orang (8,33%). Sementara kelompok kanker ovarium jenis lain yang berasal dari organ sekitar tidak ditemukan. Berikut tabel derajat histopatologi penderita kanker ovarium.
Tabel 5. Karakteristik derajat derajat histopatologi kanker ovarium Derajat Histopatologi Frekuensi (n) Persentase (%)
Ringan 6 16,67
Sedang 6 16,67
Buruk 24 66,67
Jumlah 36 100
Berdasarkan tabel 5, kelompok responden yang memiliki derajat histopatologi paling banyak yaitu kelompok derajat histopatologi buruk dengan jumlah 24 orang (66,67%), Kelompok responden yang memiliki derajat histopatologi sedang dengan jumlah 6 orang (16,67%), kelompok responden yang memiliki derajat histopatologi ringan dengan jumlah 6 orang (16,67%).
Penelitian bivariat dilakukan untuk mengetahui hubungan Faktor Risiko (Riwayat
Keluarga, Obesitas, dan Alat Kontrasepsi Terhadap Derajat Histopatologi Kanker Ovarium, dengan menggunakan uji Chi-Square namun apabila syarat tidak terpenuhi maka dilakukan uji alternative Fisher.
Berikut ini merupakan data yang menggambarkan hubungan riwayat keluarga terhadap derajat histopatologi kanker ovarium.
Tabel 6. Hubungan riwayat keluarga terhadap kanker ovarium
Riwayat keluarga Derajat Histopatologi P-value
Ringan-Sedang Berat
n % n %
Tidak mempunyai riwayat keluarga 10 27,8 22 61,1 0,588 Mempunyai riwayat keluarga 2 5,6 2 5,6
Jumlah 12 33,4 24 66,7
Berdasarkan hasil uji analisis Fisher mendapatkan hasil p-value sebesar 0,588, karena nilai p-value lebih besar dari 0,05 maka tidak terdapat hubungan antara riwayat
keluarga dengan kanker ovarium. Berikut ini merupakan data yang menggambarkan hubungan obesitas terhadap kanker ovarium.
Tabel 7. Hubungan obesitas terhadap kanker ovarium
Obesitas Derajat Histopatologi P-value
Ringan-Sedang Buruk
n % n %
Tidak Obesitas 6 16,7 13 36,6 0,813
Obesitas 6 16,7 11 30,6
Jumlah 12 33,3 24 66,7
Berdasarkan hasil uji analisis Chi-Square mendapatkan hasil p-value sebesar 0,813, karena nilai p-value lebih besar dari 0,05 maka tidak terdapat hubungan antara riwayat
keluarga dengan kanker ovarium. Berikut ini merupakan data yang menggambarkan hubungan pemakaian alat kontrasepsi terhadap kejadian kanker ovarium.
Tabel 8. Hubungan pemakaian alat kontrasepsi terhadap kanker ovarium Pemakaian Alat
Kontrasepsi
Derajat Histopatologi P-value Ringan-Sedang Buruk
n % N %
Pernah Memakai 8 22,2 13 36,1 0,473 Tidak Pernah Memakai 4 11,1 11 30,6
Jumlah 12 33,3 24 66,7
Berdasarkan hasil uji analisis Chi-Square mendapatkan hasil p-value sebesar 0,473, karena nilai p-value lebih besar dari 0,05 maka tidak terdapat hubungan antara riwayat keluarga dengan kanker ovarium.
Pembahasan
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kanker ovarium lebih banyak terjadi pada kelompok penderita yang tidak memiliki riwayat keluarga, penelitian yang dilakukan terhadap penderita kanker ovarium pada tahun 2018 di RSUD H. Abdul Moeloek menunjukkan jumlah penderita yang tidak memiliki riwayat keluarga sebesar 32 orang (88,9%). Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian yang sebelumnya telah dilakukan di RSUD H. Abdul Moeloek pada tahun 2015 yang menunjukkan hasil p-value= 1, hal ini menyebabkan antara riwayat keluarga dengan kanker ovarium tidak terdapat hubungan.9 Akan tetapi terdapat 4 orang (11,1%) penderita kanker ovarium yang memiliki riwayat keluarga yang juga menderita kanker ovarium ini menunjukkan bahwa riwayat keluarga memiliki kecenderungan untuk diturunkan kegenerasi berikutnya.10 Hal ini disebabkan karena kanker ovarium juga memiliki kecenderungan agregasi familial, yang menyebabkan kerabat perempuan yang memiliki riwayat kanker ovarium, memiliki risiko yang terkena kanker ovarium dari pada populasi umum, adanya riwayat keluarga yang
menderita kanker ovarium dapat meningkatkan risiko terjadinya kanker ovarium pada anggota keluarga yang lain.11
Hasil penelitian ini juga menunjukkan bahwa kanker ovarium lebih banyak terjadi pada kelompok penderita yang tidak obesitas, penelitian yang dilakukan terhadap penderita kanker ovarium pada tahun 2018 di RSUD H.
Abdul Moeloek menunjukkan jumlah penderita yang tidak obesitas sebesar 19 orang (52,8%). Hasil penelitian ini tidak menunjukkan adanya hubungan antara kanker ovarium dan penderita yang mengalami obesitas, hal ini disebabkan karena kanker ovarium memiliki beberapa faktor risiko lain yang lebih berhubungan dengan kejadian kanker ovarium, pada penelitian sebelumnya yang dilakukan di RSUD H. Abdul Moeloek tahun 2015-2016 dengan menggunakan 40 sampel mendapatkan hasil faktor risiko usia menarce mempunyai hubungan dengan kanker ovarium dengan p-value=0,012 dari angka p-value yang lebih kecil dari 0,05 menjelaskan bahwa faktor lain yang berupa usia menarche memiliki hubungan dengan kanker ovarium.12
Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa kanker ovarium tidak memiliki hubungan dengan terjadinya kanker ovarium, dengan nilai p-value=0,473, sehingga pada saat seorang wanita memakai alat kontrasepsi tidak akan terjadi proses ovulasi dan menyebabkan tidak akan terjadi kanker
ovarium, hasil penelitian ini sesuai dengan Hipotesis incessant ovulation yang diperkenalkan oleh Fathalla yang menjelaskan hubungan antara ovulasi terus menerus terhadap terjadinya peradangan dan karsinogenesis ovarium epitel. Hal ini disebabkan karena folikel yang matang tidak pecah menyebabkan oocyte tidak dilepaskan yang dapat mengakibatkan terjadinya lonjakan LH yang menginduksi ekspresi gen prostaglandin sintase 2 (PGS-2), kemudian akan mengkodekan enzim yang aktivitasnya sangat penting untuk ruptur folikel. Hal ini dapat mempengaruhi kerusakan DNA melalui tekanan oksidatif pada cortical inclusion cysts (CIC) di ovarium, adanya kerusakan berulang pada lapisan permukaan ovarium saat ovulasi menyebabkan perubahan pada gen yang mengatur pembelahan sel ovarium sehingga terjadi pembelahan sel yang berlebihan dan menimbulkan sel kanker.13
Selain itu hasil penelitian ini sejalan dengan penelitian yang dilakukan di RSUP Sanglah Denpasar pada tahun 2013-2014 yang menjelaskan bahwa penggunaan alat kontrasepsi dapat memberikan efek perlindungan terhadap kanker ovarium karenaa penggunaan alat kontrasepsi hormonal dapat menurunkan jumlah ovulasi sehingga inflamasi dan iritasi terhadap jaringan di ovarium berkurang serta menghindari invaginasi sel dari saluran Mullerian yang menurunkan risiko terjadinya kanker ovarium. Penurunan hormon gonadotropin saat menggunakan kontrasepsi hormonal juga dikaitkan dengan penurunan risiko kanker ovarium. Selain itu, kandungan progesteron juga diduga melindungi dari kanker ovarium karena memiliki efek inhibisi terhadap proliferasi sel epitel ovarium, pada beberapa penelitian di binatang progesteron mengakibatkan apoptosis pada sel epitel ovarium normal maupun malignan.14
Simpulan
Penelitian ini telah dilakukan di RSUD Abdul Moeloek dengan menggunakan subjek 36. Hasil penelitian ini menunjukkan tidak terdapat hubungan riwayat keluarga, obesitas, dan alat kontrasepsi dengan derajat histopatologi kanker ovarium.
Daftar Pustaka
1. Kementerian Kesehatan Republik Indonesia. InfoDatin pusat dasar kesehatan kementerian kesehatan RI.
Jakarta: Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementerian Kesehatan RI; 2018.
2. WHO. WHO Cancer [internet]. Geneva:
Word Health Organisation; 2018. [disitasi tanggal 24 juli 2018]. Tersedia dari:
http://www.who.int/cancer/en.
3. Dewi M. Sebaran Kanker di Indonesia Riset Kesehatan Dasar. Indonesian Journal of Cancer. 2017;11(1):1-8.
4. Simamora RPA, Hanriko R, Sari RDP.
Hubungan Usia, Jumlah Paritas, dan Usia Menarche Terhadap Derajat Histopatologi Kanker Ovarium di RSUD Dr. H. Abdul Moeloek Bandar Lampung.
Majority Unila. 2018;7(2):7-13.
5. Fachlevy AF, Abdullah Z, Russeng SS.
Faktor Risiko Kanker Ovarium di RSUP Wahidin Sudirohusodo Makasar. Online Jurnal [internet]. 2011 [ disitasi tanggal 24 juli 2018]. Tersedia dari:
http://www.jurnal.unhas.pdf.
6. Harahap NH. Faktor Risiko Kanker Ovarium Di Rumah Sakit Umum Daerah Arifin Ahmad Propinsi Riau Pekanbaru [Skripsi]. Riau: STIKES Payung Negeri Pekan Baru; 2017.
7. Doufekas K, Olaitan A. Clinical Epidemiology of Epithelial Ovarian Cancer in The UK. International Journal of Women’s Health. 2014;6(1):537-45.
8. Fathalla MF. Incessant ovulation and ovarian cancer a hypothesis revisited.
FVV in OBGYN. 2013;5(4):292-7.
9. Yanti DAM, Sulistianingsih A. Faktor determinat terjadinya kanker ovarium di RSUD Abdoel Moelok provinsi Lampung 2015. E journal UMM [internet]. 2016;
[disitasi tanggal 20 juli 2018]. Tersedia dari:
http://ejournal.umm.ac.id/index.php/kep erawatan/issue/view.
10. Gea IT, Loho MF, Wagey FW. Gambaran jenis kanker ovarium di RSUP Prof. Dr.
R.D. Kandou Manado. Jurnal Klinik.
2016;4(2):1-5.
11. Lisnawati. Gambaran Faktor-faktor risiko penderita kanker ovarium di RSUD Labuang Baji Makassar [Skripsi].
Makassar: Fakultas Ilmu Kesehatan UIN Alaudin; 2013.
12. Hardiano R, Huda N, Jumaini. Gambaran indeks massa tubuh pada pasien kanker yang menjalani kemoterapi. JOM.
2015;2(2):1381-7.
13. Rice LW. Hormone prevention strategies for breast, endometrian and ovarian cancers. Gynecologic oncologi.
2010;118(2010):202-7.
14. Dhitayoni IA, Budiana ING. Profil kanker ovarium di RSUP Sanglah Denpasar. E- Jurnal Medika. 2017;6(3):1-9.
