BALI, 29 Juni 2019

(1)

(2)

Tjokorda Gde Agung Suwardewa

PICU-NICU

BALI, 29 Juni 2019

(3)

LINGKUP PEMBICARAAN

Pendahuluan

^Struktur_heparin

Mekanisme Kerja heparin

Low molecular Weight

heparin

Penggunaan klinis

heparin

(4)

PENDAHULUAN

• Heparin sudah digunakan sebagai antikoagulan sejak 80 tahun, dan sebagai daftar obat penting WHO.

• Ada berbagai jenis heparin sebagai antikoagulan seperti LMWH, warfarin, dan heparin-heparin terbaru lainnya seperti, direct thrombin dan factor Xa (FXa) inhibitors, dan unfractionated heparin (UFH)

• Deskripsi pertama tentang heparin sebagai antikoagulan, tercatat pada publikasi serial dari Maurice Doyon (1912) dan McLean (1916).

Barbara Mulloy, John Hogwood, Elaine Gray, Rebecca Lever, and Clive P. Pharmacology of Heparin and Related Drugs. Pharmacol Rev 68:76–141, January 2016 .

(5)

PENDAHULUAN

• William Howell (1918)  memberi nama HEPARIN

• Heparin merupakan polisakarisa sulfur yang terdiri dari glukosamin dan asam uronat (Jorpes dan

Bergström, 1939) .

• Dibedakan menjadi 2 fraksi yaitu heparin dengan berat molekul rendah dan tinggi (Johnson dkk, 1976) .

• Sering dipergunakan pada kehamilkan: venous

thrombo-embolism (VTE), recurrent pregnancy loss (RPL), IUGR, dan Preeklampsia.

(6)

STRUKTUR HEPARIN DAN HEPARAN SULFAT

• Heparin dan heparan sulfat (HS) ditemukan melekat pada inti

protein membentuk proteoglikans.

• Heparin terbatas pada granula sel mast, dan HS tersebar di

permukaan sel dan matrik ekstraseluler proteoglikans.

• HS merupakan perpanjangan rantai heparin {b-D-GlcA (GlcA) dan a-D-GlcANAc (GlcANAc)} monosakarida.

(7)

MEKANISME KERJA HEPARIN

There was a balance between a clotting inhibitor (antithrombin) and a procoagulant (thromboplastin).

Heparin Heparin

(8)

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN (LMWH)

• LMWH adalah antikoagulan yang paling sering digunakan untuk profilaksis dan terapi venous thromboembolism (VTE) pada kehamilan dan nifas.

• LMWH lebih disukai dari pada unfractionated heparin (UFH) karena lebih aman, lebih praktis, namun efektivitasnya sama dengan UFH untuk profilaksis dan

terapi.

• Hal ini didasarkan pada bukti bahwa efek samping pada ibu yang penggunakan UFH jangka panjang, lebih berisiko osteoporosis, heparin-induced

thrombocytopenia (HIT), dan alergi.

Ian Greer and Beverley J. Hunt. 2004. Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 128, 593–601

(9)

LOW MOLECULAR WEIGHT HEPARIN (LMWH)

(10)

MEKANISME KERJA LMWH

Faktor IX Faktor IXa

Faktor VIIIa Fosfolipid Kalsium

Faktor VIIa Faktor Jaringan Fosfolipid

Kalsium

Faktor X Faktor X

Faktor IXa Faktor Va Fosfolipid Kalsium

Prothrombin Thrombin (Faktor IIa)

Aktivasi Platelet Fibrinogen  Fibrin Aktivasi Protein C

Aktivasi factor V, VIII, dan XIII

i ii

i = Inhibisi Pembentukan Thrombin ii = Inhibisi Akivasi Thrombin

(11)

AKTIVITAS LMWH

Anti – Xa

(IU/mg dry substance)

Anti – IIa

(IU/mg dry substance)

Ratio

Enoxaparin 100,0 28,0 3,6

Nadroparin 103,6 29,9 3,5

Reviparin 127 36 3,5

Dalteparin 167,2 64,2 2,4

Tinzaparin 99,6 53,7 1,9

Certoparin 106,4 44,7 2,4

UFH 193 193 1,0

(12)

PENGGUNAAN KLINIS HEPARIN PADA KEHAMILAN

1. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005; 143:697–706.

2. James AH. Pregnancy-associated thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:277–85.

3. Tepper NK, Boulet SL, Whiteman MK, et al. Postpartum venous

thromboembolism: incidence and risk factors. Obstet Gynecol 2014;123:987–

96. .

Kehamilan adalah keadaan hiperkoagulabel

Hiperkoagulabilitas¹

1.Fibrinogen meningkat 2.Aktivitas fibrolitik menurun 3.Peningkatan F II, VII, VIII, X, vW 4.Menurunnya protein S bebas 5.APCR didapat²

Stasis vena

Peningkatan distensi vena akibat progesterone

Peningkatan stasis vena

Penurunan aliran vena sampai 50% di kaki pd Tr3 sampai 6 mgu pasca lahir

Kerusakan endotel

Kerusakan endotel pada vasa pelvis bisa terjadi karena kompresi vena cava dan iliaka oleh uterus hamil

mengakibatkan stasis

Risiko VTE pada kehamilan, hampir 5 kali lipat. Risiko tertinggi terjadi segera setelah melahirkan, dan perlahan menurun setelah 8-12 minggu pasca salin. ⁽³⁾.

(13)

1. Terapi VTE (venous thromboembolism) 2. Abortus berulang dan trombofilia.

3. Abortus berulang non trombofilia 4. Heparin untuk disfungsi plasenta.

5. Heparin pada pencegahan IUGR

6. Heparin pada pencegahan preeklampsia 7. Heparin for assisted reproduction

PENGGUNAAN KLINIS HEPARIN PADA KEHAMILAN

(14)

1. VENOUS THROMBOEMBOLISM (VTE)

Pemberian terapi LMWH pada kehamilan dengan VTE:

1. Untuk terapi VTE, dosis

enoxaparin yang dianjurkan, 1mg/kg setiap 12 jam.

2. Pada uncomplicated acute thrombosis, heparin atau

LMWH hendaknya dilanjutkan minimal 5 hari.

Risk of bleeding and osteoporosis

Recurrent VTE

Inadequate dose

Prolonged period

(15)

2. ABORTUS BERULANG + TROMBOFILIA

• Definisi abortus berulang atau recurrent miscarriage (RM) masih diperdebatkan.

3 kali berturut-turut

+ subklinis

abortus

≥ Dua kali tidak berturut-turut

tanpa subklinis abortus ada bukti USG

@Hady El Hachem, Vincent Crepaux, Pascale May-Panloup, Philippe Descamps, Guillaume Legendre, Pierre-Emmanuel Bouet^.Recurrent pregnancy loss: current perspectives. 2017. https://doi.org/10.2147/IJWH.S100817

RCOG & The European Society for Human Reproduction and

Embryology^@

The American Society for Reproductive

Medicine. ^@.

• Abortus berulang pada trimester I merupakan gambaran

antiphospholipid syndrome (APS)

(16)

2. ABORTUS BERULANG + TROMBOFILIA

Skeith L, Marc Carrier, Risto Kaaja, Ida Martinelli, David Petroff, Ekkehard Schleußner, Carl A. Laskin and Marc A. Rodger.

A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood. 2016;127(13):1650–1655

From www.bloodjournal.org by guest on April 8, 2019. For personal use only.

Hipotesis: trombofilia

Hiperkoagubilitas Trombosis vaskuler

plasenta

Mengganggu invasi trofoblas

Keguguran

Penggunaan heparin in vitro

menunjukkan efek perbaikan

APS bertanggungjawab terhadap 20% abortus berulang (Skeith, 2016).

(17)

2. ABORTUS BERULANG + TROMBOFILIA

• Sebuah meta analisis, melibatkan tiga RCT (483 pasien)  tentang recurrent pregnancy loss (RPL) + thrombophilia, menunjukkan bahwa tidak ada manfaat penggunaan LMWH dalam mencegah RPL. (Skeith, 2016).

• Namun sebuah survei oleh obstetricians dan reproductive endocrinologists di USA menunjukkan bahwa 46% pasien yang mengalami sekali abortus dengan

trombofilia herediter, sebagian besar menggunakan heparin atau aspirin untuk terapi. (Davenport, 2014).

Skeith L, Marc Carrier, Risto Kaaja, Ida Martinelli, David Petroff, Ekkehard Schleußner, Carl A. Laskin and Marc A. Rodger.

A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia.Blood. 2016;127(13):1650–1655 From www.bloodjournal.org by guest on April 8, 2019. For personal use only.

Davenport WB, Kutteh WH. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a review of screening patterns and recommendations.Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(1):133–144.

(18)

2. ABORTUS BERULANG + TROMBOFILIA

APS

LMWH + LDA sukses digunakan sebagai terapi pengganti UFH + LDA pada manajemen abortus berulang dengan APS.

(19)

Simpulan: analisis tidak mendukung penggunaan kombinasi antara LMWH dan aspirin pada terapi keguguran berulang.

Tidak ditemukan keuntungan dari terapi antitrombotik, namun kesimpulan yang pasti tidak bisa dibuat karena terbatasnya jumlah sampel

2. ABORTUS BERULANG + TROMBOFILIA

APS

(20)

3. NON TROMBOFILIK + ABORTUS BERULANG

Thromboprophylaxis dengan LMWH menyebabkan meningkatnya angka lahir

hidup pada pasien2 dengan ≥ 2 consecutive unexplained recurrent pregnancy loss.

Namun masih memerlukan konfirmasi dengan Trial (RCT) yang lebih besar.

Unexplained

(21)

Pemberian antitrombotik hendaknya jangan direkomendasikan untuk RPL yang tidak pasti.

Pada kelompok² spesifik seperti trombofilia turunan, ≥ tiga kali abortus, kelahiran prematur dini, mungkin bermanfaat dan diperlukan uji coba lebih lanjut.

Unexplained

3. NON TROMBOFILIK + ABORTUS BERULANG

(22)

4. HEPARIN UNTUK DISFUNGSI PLASENTA

• Terdapat hubungan antara trombofilia dengan disfungsi plasenta (berkaitan dengan IUFD, lahir mati, IUGR, preeklampsia dan solusio plasenta) pada trimester 2 dan 3 .

• Studi histologis plasenta pada APS menunjukkan bahwa, terdapat infark plasenta karena trombosis.

• Namun tidak ada perbedaan bermakna angka kelahiran hidup pada penggunaan LMWH dan tanpa LMWH (RR 0.81, 95% CI, 0.55 to 1.19, p=0.28), dan menunjukkan tidak ada manfaat dalam menccegah RPL pada wanita dengan trombofilia herediter *.

*Skeith L, Marc Carrier, Risto Kaaja, Ida Martinelli, David Petroff, Ekkehard Schleußner, Carl A. Laskin and Marc A. Rodger.

A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia From www.bloodjournal.org by guest on April 8, 2019. For personal use only.

(23)

7500 IU UFH subcutaneously

twice daily

Standard care

16 pasangan 16 pasangan

Hamil 18-22 minggu Hamil 18-22 minggu

Sampai lahir atau 34 minggu

Evaluasi

Tidak ada perbedaan bermakna secara statistik

Faktor risiko  Insuf. plasenta (Doppler a. uterina)

4. HEPARIN UNTUK DISFUNGSI PLASENTA

(24)

5. HEPARIN PADA PENCEGAHAN IUGR

Pengeluaran sFlt-1 dan soluble endoglin ke dalam sirkulasi maternal, mengakibatkan disfungsi endotel, sebuah fitur komplikasi kehamilan yang dimediasi plasenta dan preeklampsia tertentu, dan ketidakseimbangan faktor vasoaktif seperti endothelin, nitric oxide, dan prostacyclin, menyebabkan penurunan vasodilatasidan peningkatan vasokonstriksi.

(25)

• Pengaruh terapi heparin pada sirkulasi uteroplasenta tidak jelas.

• Sebuah RCT, membandingkan penggunaan (LMWH + Aspirin) VS (Aspirin) (22-24 mggu) mendapatkan, tidak ada perbedaan RI dan PI Doppler a. Uterina.

• Sebuah meta-analysis (multicentre), tidak menunjukkan efek pencegahan positif LMWH terhadap komplikasi yang dimediasi

plasenta, seperti IUGR (18% vs 18%; absolute risk difference, 0.6%;

95% confidence interval, 10.4e9.2).

• Studi setingkat meta-analysis  ada hubungan dosis-respon pada SGA apabila pengobatan dimulai ≤ 16 minggu (dosis 100-150 mg). (Roberge, 2017)

Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol

2017;216:110-20.e6.

5. HEPARIN PADA PENCEGAHAN IUGR

(26)

6. HEPARIN PADA PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA

• Mekanisme kerja LMWH sebagai pencegah preeklampsia berat, sampai saat ini belum diketahui.

• Mekanisme kerja LMWH pada umumnya dikaitkan dengan aksi antikoagulan heparin dalam plasenta, namun sayangnya, pada percobaan2 tidak pernah dilakukan pemeriksaan plasenta setelah plasenta lahir.

• Tidak ada pengurangan lesi plasenta setelah terapi memakai UFH (pada USG atau histopatologi abnormal) yang diperiksa setelah lahir.

Rey E, Garneau P, David M, Gauthier R, Leduc L, Michon N, Morin F, Demers C, Kahn SR, Magee LA, Rodger M. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009;7:58–64. doi:

10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x.

(27)

6. HEPARIN PADA PENCEGAHAN PREEKLAMPSIA

• Beberapa RCT sudah dilakukan untuk menilai keefektivan LMWH dalam mencegah Preeklampsia dan kelainan plasenta lainnya √.

• Pada wanita dengan riwayat (PE berat, SGA, IUFD tak terjelaskan, dan solusio plasenta), tanpa trombofilia, efek dalteparin lebih kecil : tanpa dalteparin (5.5%

versus 23.6%; adjusted odds ratio, 0.15; 95% confidence interval, 0.03–0.70) √.

√Rey E, Garneau P, David M, Gauthier R, Leduc L, Michon N, Morin F, Demers C, Kahn SR, Magee LA, Rodger M. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009;7:58–64. doi:

10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x.

BELUM DAPAT DIBUKTIKAN BAHWA LMWH

BISA DIPAKAI MENCEGAH PREEKLAMPSIA

(28)

7. HEPARIN FOR ASSISTED REPRODUCTIPON

1. Satu studi melibatkan wanita dengan siklus pertama IVF tanpa gangguan pembekuan darah.

2. Satu studi meliputi wanita dengan One included women with at least one blood clotting disorder

3. The third included women who had undergone at least two previous unsuccessful ART cycles.

Pemberian LMWH pada ET atauegg collection dibandingkan dengan placebo.

BELUM JELAS APAKAH PEMBERIAN HEPARIN PERI-IMPLANTASI BISA MEMPERBAIKI ANGKA KEHAMILAN DAN LAHIR HIDUP, PADA WANITA SUBFERTIL YANG DIKERJAKAN

BAYI TABUNG?

COCHRANE CONCISE

(29)

YANG PENTING DIINGAT

1. Heparin adalah salah satu obat lama yang masih dipakai secara luas di klinik-klinik sampai saat ini.

2. Ada berbagai jenis heparin, tetapi yang paling baik dan aman untuk kehamilan adalah low molecular weight heparin (LMWH).

3. Heparin masih sering dipakai untuk pencegahan recurrent fetal loss

namun tidak terbukti meningkatkan angka lahir-hidup pada kausa yang tidak jelas (non thrombophilia).

4. Sudah dilakukan beberapa penelitian tentang heparin untuk mencegah

IUGR dan preeklampsia, namun bukti menunjukkan bahwa tidak ada

perbedaan hasil dibandingkan dengan terapi non heparin.

(30)

(31)

DAFTAR PUSTAKA

1. Barbara Mulloy, John Hogwood, Elaine Gray, Rebecca Lever, and Clive P. Pharmacology of Heparin and Related Drugs. Pharmacol Rev 68:76–141, January 2016 .

2. Davenport WB, Kutteh WH. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a review of screening patterns and recommendations.Obstet Gynecol Clin North Am. 2014;41(1):133–144.

3. Hady El Hachem, Vincent Crepaux, Pascale May-Panloup, Philippe Descamps, Guillaume Legendre, Pierre-Emmanuel Bouet^. Recurrent pregnancy loss: current perspectives. 2017. https://doi.org/10.2147/IJWH.S100817

4. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, et al. Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med 2005; 143:697–706.

5. Ian Greer and Beverley J. Hunt. 2004. Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 128, 593–601 6. James AH. Pregnancy-associated thrombosis. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2009:277–85.

7. Rey E, Garneau P, David M, Gauthier R, Leduc L, Michon N, Morin F, Demers C, Kahn SR, Magee LA, Rodger M. Dalteparin for the prevention of recurrence of placental-mediated complications of pregnancy in women without thrombophilia: a pilot

randomized controlled trial. J Thromb Haemost. 2009;7:58–64. doi: 10.1111/j.1538-7836.2008.03230.x.

8. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2017;216:110-20.e6.

9. Skeith L, Marc Carrier, Risto Kaaja, Ida Martinelli, David Petroff, Ekkehard Schleußner, Carl A. Laskin and Marc A. Rodger. A meta- analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia From

www.bloodjournal.org by guest on April 8, 2019. For personal use only.

10. Tepper NK, Boulet SL, Whiteman MK, et al. Postpartum venous thromboembolism: incidence and risk factors. Obstet Gynecol 2014;123:987–96.