Pasien dengan leukemia myeloid kronis (CML) pertama kali ditemukan di Perancis, Jerman dan Skotlandia pada tahun 1840-an. Era inhibitor tirosin kinase dimulai pada tahun 1998, dan kini penggunaan imatinib telah menggantikan SCT sebagai terapi awal untuk pasien CML fase kronis (Vardiman, 2009).
SEJARAH CHRONIC MYELOID LEUKEMIA
Perkembangan Penyakit
Pada tahun 1951, William Dameshek menciptakan konsep penyakit mieloproliferatif yang terdiri dari polisitemia vera, trombositosis esensial, mielofibrosis primer, dan leukemia myeloid kronis (Sawyer, 1999). Kromosom Philadelphia, atau kromosom Ph, pertama kali dilaporkan pada tahun 1960 oleh Peter Nowell dan David Hungerford dari Universitas Pennsylvania di Philadelphia, Amerika Serikat, setelah memeriksa sampel.
Perkembangan Pengobatan
Di Amerika Latin, prevalensinya diperkirakan menjadi yang tertinggi dalam sepuluh tahun ke depan, yaitu sekitar 36% pada tahun 2027 (Tadwalkar, 2017). Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) mencatat bahwa pada tahun 2018, kejadian leukemia myeloid kronis baru di Amerika Serikat adalah 1,8 per 100.000 per tahun, dan telah meningkat rata-rata 0,2% per tahun selama 10 tahun terakhir. .
EPIDEMIOLOGI DAN FAKTOR RISIKO
Epidemiologi
Angka kejadian CML masing-masing di Afrika, Amerika Latin, negara-negara berpendapatan rendah di Asia-Pasifik, negara-negara berpendapatan tinggi di Asia-Pasifik, Eropa dan Amerika Utara. Sementara itu, prevalensi CML di Afrika, Amerika Latin, negara-negara berpendapatan rendah di Asia-Pasifik, negara-negara berpendapatan tinggi di Asia-Pasifik, Eropa dan Amerika Utara masing-masing adalah 15 kasus per 100.000 pada tahun 2017.
Faktor Risiko
Gotlib dkk., 2013). Penghapusan domain SH3 dan SH2 dari c-Abl atau N-terminus Bcr mengurangi aktivasi molekul transduksi sinyal dan mengakibatkan penurunan transformasi (Deininger et al., 2000).
BIOLOGI MOLEKULER GEN FUSI BCR-ABL
- Gen ABL
- Gen BCR
- Gen-Gen Fusi BCR-ABL
- Fungsi Bcr-Abl dan Transduksi Sinyal
- Gangguan Adhesi Sel-Sel Stroma dan Matriks
- Jalur Sinyal Aktif Mitogenik secara Konstitutif
- Penurunan Apoptosis
Kompleks BCR-ABL/GRB2 merekrut Son of Sevenless (SOS), yang terutama berikatan dengan domain GRB2 SH3 (Cilloni & Saglio, 2011; Cortes, 1992). Analisis klinis 12 kasus kromosom Ph dan BCR-ABL Leukemia myeloid akut positif (Abstrak).
MANIFESTASI KLINIS CML
Fase Kronik
Gejala leukostatik akibat leukositosis, yang umumnya leukosit >25.000/mm3 pada sebagian besar pasien (30%-50%) berupa sesak napas, mengantuk, kehilangan koordinasi, dan kebingungan akibat penumpukan sel leukemia di pembuluh darah paru atau otak. . Beberapa pasien (<5%) mengalami gejala klinis akibat leukostasis yaitu priapisme (Allué López et al., 2004) yang umumnya umum terjadi jika leukosit melebihi 250.000/μL.
Fase Akselerasi
Fase Krisis Blastik
Skor EUTOS telah divalidasi berdasarkan studi kohort terhadap 2060 pasien CML fase kronis yang menggunakan imatinib sebagai terapi lini pertama (Hasford et al., 2011). Skor Hasford dikembangkan pada tahun 1988 untuk mengevaluasi kelangsungan hidup pasien CML yang diobati dengan interferon-α (Baccarani et al., 2010).
FAKTOR PROGNOSIS
Pada beberapa kasus (5%), kromosom Philadelphia atau BCR ABL tidak dapat terdeteksi atau spesimen sumsum tulang tidak tersedia atau tidak mencukupi, sehingga perlu dilakukan konfirmasi diagnosis menggunakan metode fluorescent in situ hybriditation (FISH) (Douet-Guilbert et. al., 2004; Seong dkk., 1995; Dewald dkk., 1998). Pasien dengan transkrip e19a2, yang mengkode protein P230, sering kali memiliki maturasi neutrofil atau trombositosis yang menonjol, sedangkan pasien dengan transkrip e1a2, yang mengkode protein P190, sering kali mengalami monositosis, tidak adanya basofilia, dan kecenderungan untuk berkembang ke kondisi blastik. . fase krisis seri limfoid (Kantarjian HM et al., 2011; Ibrahim AR et al., 2010; Giles FJ et al., 2010; Shah NP et al., 2010; Garg RJ et al., 2009; Hochhaus A et al.., 2009).
PENDEKATAN DIAGNOSIS DAN DIAGNOSIS BANDING
Pendekatan Diagnosis
Perlu dicatat bahwa transkrip BCR-ABL1 juga ditemukan pada tingkat yang sangat rendah (1-10 dalam 108 sel darah putih) dalam darah tepi pada 30% orang normal (Bose S, 1998; Biernaux C, 1995). Berdasarkan konsensus ESMO 2017, diagnosis klinis CML harus dikonfirmasi dengan sitogenetika yang menunjukkan t(9;22) (q34;q11) dan dengan PCR multipleks RT-PCR yang menunjukkan transkrip BCR-ABL1.
Diagnosis Banding
Busulfan adalah agen alkilasi antineoplastik nonspesifik yang pertama kali diperkenalkan pada tahun 1953 dan merupakan obat pertama yang efektif pada pasien CML. Hydroxyurea diperkenalkan sebagai terapi CML pada tahun 1966 dan karena toksisitasnya lebih rendah dibandingkan busulfan, maka hidroksiurea merupakan pilihan yang lebih disukai untuk pengobatan CML pada saat itu.
TERAPI CML ERA PRE IMATINIB
Busulfan
Busulfan adalah kemoterapi andalan untuk CML hingga digantikan oleh standar emas baru, imatinib. Efek samping: Busulfan menyebabkan toksisitas interstitial, fibrosis paru (Bulfan Lung), hiperpigmentasi, kejang, penyakit oklusi vena (VOD), muntah dan sindrom wasting.
Hidroksiurea
Dosis: Busulfan diberikan dengan dosis awal 0,1 mg/kgBB/hari dengan maksimal 4 mg dalam dosis tunggal sampai jumlah leukosit berkurang 50%, kemudian dosis diturunkan menjadi 0,05 mg/kgBB.
Interferon
Berbeda dengan kemoterapi sitoreduktif konvensional, IFN-α dapat menginduksi CCyR hingga 26% pada pasien CP-CML (Silver et al., 1999) dan memperpanjang kelangsungan hidup (Hehlmann et al., 1994). Beberapa upaya dapat dilakukan untuk meningkatkan efektivitas IFN-α, yaitu optimasi dosis (Kluin-Nelemans et al., 2004), penggunaan pegylated Interferon-α (Michallet et al., 2004), dan kombinasi IFN-α dengan Cytarabine Ara C dosis rendah (10 mg/m2 hari pertama hingga hari ke 10) atau hidroksiurea (25 mg/kg setiap hari).
TYROSINE KINASE INHIBITOR
Imatinib
Imatinib secara khusus bekerja pada domain tirosin kinase di ABL (proto-onkogen Abelson), kit-c dan PDGF-R. Imatinib juga menghambat protein ABL sel non-kanker, tetapi sel-sel ini biasanya memiliki kelebihan tirosin kinase, yang memungkinkan mereka untuk terus berfungsi bahkan jika ABL tirosin kinase dihambat (Arora & Scholar, 2003).
Dasatinib
Studi acak DASISION Fase III yang membandingkan imatinib 400 mg sekali sehari dengan dasatinib 100 mg sekali sehari pada pasien baru dengan CML fase kronis menunjukkan respons yang jauh lebih baik terhadap terapi sitogenetik lengkap pada kelompok pasien yang menerima dasatinib dibandingkan dengan kelompok pasien yang memakai imatinib pada observasi selama 12 bulan (77% vs 66%; P 5 0,007) (Hochhaus & Kantarjian, 2013). Sebuah studi multisenter di Amerika Utara terhadap pasien baru CML fase kronis yang membandingkan dasatinib 100 mg sekali sehari dengan imatinib 400 sekali sehari juga menunjukkan hasil yang hampir sama dengan studi DASISION.
Nilotinib
Sekitar 10% menunjukkan toksisitas tingkat 3 yaitu trombositopenia, neutropenia, lipase tinggi, hiperglikemia, dan hipofosfatemia (DeRemer et al., 2008). Permulaan myelosupresi terjadi lebih sering pada pasien CML dibandingkan pada pasien GIST yang menerima imatinib (Snead, et. al., 2002; Marin et. al., 2003).
EFEK SAMPING TYROSINE KINASE INHIBITOR
Toksisitas Hematologik
Insiden anemia tingkat 3 atau 4 dilaporkan pada 3% pasien CML muda yang menerima imatinib dan pada 7% pasien CML fase kronis setelah kegagalan interferon alfa. Hal ini mungkin disebabkan oleh penurunan cadangan normal sel induk hematopoietik, yang ditekan oleh kromosom Philadelphia.
Toksisitas Non-Hematologik Kronik
Pada pasien dengan jumlah basofil yang sangat tinggi (> 20%), profilaksis dengan antihistamin dapat dipertimbangkan (Rule et al., 2002). Kematian janin tidak terjadi pada dosis 30 mg/kg/hari atau kurang (kira-kira setara dengan 300 mg) (Bhandari et al., 2015).
EFEK TKI TERHADAP SISTEM REPRODUKSI
Efek TKI pada Fertilitas Hewan Coba
Dari penelitian praklinis, sekelompok tikus jantan yang diberi imatinib dengan dosis 60 mg/kg/hari sebelum kawin selama 70 hari melaporkan adanya penurunan berat testis dan epididimis sebesar 60 mg/kg serta penurunan motilitas sperma. Sedangkan imatinib dengan dosis 20 mg/kg/hari tidak menunjukkan penurunan signifikan pada berat testis dan epididimis serta motilitas sperma.
Efek Imatinib terhadap Fertilitas Manusia
Mengingat risiko dan manfaatnya, kehati-hatian harus dilakukan sebelum memulai pengobatan selama kehamilan, terutama pada trimester pertama (Pye et al., 2008). Bosutinib juga menunjukkan remisi sitogenetik dan molekuler yang signifikan dengan efek samping minimal (Quintas-Cardiama et al., 2009).
PENATALAKSANAAN CML SELAMA KEHAMILAN
Efek Imatinib Postpartum
Peranan TKI Generasi Kedua pada Kehamilan
Penatalaksanaan
Studi STEMI menemukan bahwa CMR minimal 2 tahun adalah waktu yang relatif aman untuk menghentikan imatinib (Pavlovsky et al., 2012). Jika pasien tidak dalam CCyR/CMR, penghentian TKI dapat menyebabkan kekambuhan sitogenetik atau hematologi (Goh et al., 2009).
MANIFESTASI CML PADA MATA
Keterlibatan Retina
Keterlibatan retina terutama disebabkan oleh infiltrasi sel-sel ganas, tetapi yang kedua disebabkan oleh anemia dan hiperviskositas. Retinopati leukemia menunjukkan gambaran klinis retina yang disebabkan oleh anemia, trombositopenia, dan hiperviskositas, namun bukan karena infiltrasi leukemia.
Segmen Anterior
Infi ltrasi Sel-Sel Leukemia
Imatinib generik relatif lebih murah dan menawarkan profil keamanan, terutama pada pasien lanjut usia (Padula et al., 2016). Uji meta-analisis oleh Hoffmann menyimpulkan bahwa dosis yang lebih tinggi dapat mencapai Respon Molekuler Utama (MMR) setelah 12 bulan pengobatan (Hoffmann et al., 2017).
TERAPI CML LINI PERTAMA
Long-Term Benefits and Risks of Front-Line Nilotinib Versus Imatinib for Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia: 5-Year Update of the ENESTnd Randomized Trial. Efficacy and Safety of Nilotinib vs Imatinib in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase: Long-Term Follow-up of ENESTnd.
HASIL TERAPI
Respons Terapi
Respon sitogenetik lengkap atau respon sitogenetik lengkap jika tidak diperoleh kromosom Ph dari 20 metafase dengan menggunakan metode tersebut. Respon sitogenetik minor atau respon sitogenetik minor, bila kromosom Ph masih ditemukan >36%-65% dari 20 metafase.
Pemantauan Respons Terapi
Yeung et al (2014) menguji 15 dari 16 penelitian bahwa pencapaian RMD juga dikaitkan dengan OS dan PFS yang lebih tinggi. Hematologi Setiap 2 minggu Setiap 3 bulan setelah mencapai CHR Sitogenetika Setiap 6 bulan Setiap 12 bulan setelah CCyR.
Rekomendasi Waktu Pemeriksaan
Penulis dalam penelitian di Surabaya tahun 2012 pada 16 pasien CML BCR ABL positif yang tidak memberikan respon lengkap terhadap imatinib menemukan T1052C pada semua pasien tersebut (16 pasien) (Bintoro et al., 2014). Mahon dan rekannya juga melaporkan amplifikasi urutan Abl in vitro pada pasien yang resisten terhadap imatinib (Gorre et al., 2001).
RESISTENSI TERHADAP IMATINIB
Resistensi Primer
Disebut resistensi hematologi jika darah tepi gagal kembali normal dalam waktu 3 sampai 6 bulan setelah memulai pengobatan. Tingkat transporter kation organik 1 (OCT-1) praterapi telah dilaporkan sebagai prediktor respons terkuat terhadap imatinib, namun penggunaan dasatinib atau nilotinib secara seluler tidak bergantung pada ekspresi OCT-1, sehingga menunjukkan bahwa pasien dengan ekspresi OCT1 yang rendah mungkin memiliki hasil yang buruk .lebih baik dengan dasatinib atau nilotinib dibandingkan dengan imatinib.
Resistensi Sekunder
Mekanisme Resistensi
Gorre dan kawan-kawan (2001) menemukan amplifikasi BCR-ABL pada pasien CML yang resisten terhadap imatinib. Hochhaus dan rekannya (2002) juga menemukan amplifikasi BCR-ABL pada beberapa pasien CML yang resisten terhadap imatinib.
Mekanisme Resistensi yang Tidak Tergantung pada
The interface between BCR-ABL-dependent and -independent resistance signaling pathways in chronic myeloid leukemia. Frequency and clinical significance of BCR-ABL mutations in patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib mesylate.
PERKEMBANGAN TERAPI TERKINI TERHADAP
Peningkatan Dosis Imatinib
Dosis imatinib yang ditingkatkan menjadi 800 mg setiap hari telah memberikan hasil yang baik pada beberapa kasus yang mengalami resistensi primer, meskipun durasinya singkat (Jabbour et al., 2009). Dari pasien yang tidak mencapai CyR dalam 12 bulan, 25% mencapai MCyR dalam waktu 12 bulan setelah dosis imatinib ditingkatkan sebesar 50% selama 24 bulan.
Penggunaan Tyrosine Kinase Inhibitor Generasi
Omacetaxine telah dievaluasi pada pasien Ph+ CML yang memiliki mutasi T315I dan resisten terhadap terapi imatinib. Sebuah studi fase 2 dilakukan oleh Cortes dan tim untuk mengetahui kemanjuran penggunaan omacetaxine mepesuccinate subkutan pada pasien yang gagal setelah kegagalan TKI pada pasien CML-AP yang menunjukkan T315I.
Transplantasi Sel Induk Alogenik
Telah dilaporkan bahwa transplantasi alogenik dari donor saudara kandung yang cocok dengan HLA memiliki hasil yang lebih baik dibandingkan transplantasi alogenik dari donor sintesis (Nicolini et al., 2011; Nair et al., 2015). Disimpulkan bahwa allo SCT yang cocok dengan donor dapat menjadi pilihan lini kedua setelah kegagalan imatinib (Saussele et al., 2010).
