Farmasi Fisika II Mikromeritik

Mikromeritik

apt. Erny Sagita, M.Farm., Ph.D.

apt. Arief Kurniawan, M.Farm.

Farmasi Fisika II

Tujuan Pembelajaran

• Memahami konsep ukuran partikel dalam ilmu kefarmasian

• Mendiskusikan ukuran partikel yang umum untuk sediaan farmasi dan pengaruhnya terhadap proses pembuatan sediaan farmasi

• Familiar dengan unit ukuran, luas dan volume partikel serta perhitungan umum

• Mendeskripsikan bagaimana partikel dapat dikarakterisasi dan mengapa metode tersebut penting

• Mendiskusikan metode untuk menentukan ukuran partikel

• Mendiskusikan peran dan pentingnya ukuran partikel dan luas permukaan

• Memahami metode untuk menentukan luas permukaan partikel

• Menyatakan dua sifat dasar sekumpulan partikel

• Mendeskripsikan sifat turunan serbuk dan mengidentifikasi sifat turunannya.

Referensi

• Sinko, P.J. (2011). Martin’s Physical Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 6^th Edition.

• Allen Jr, L.V. & Ansel, H.C. (2014). Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems Tenth Edition.

• Jain, G.K., Ahmad, F.J., & Khar, R.K. (2012). Theory and Practice of Physical Pharmacy.

• DKSH Indonesia. (2023). Introduction to Particle Size Analysis –

Malvern Panalytical. Presented in Universitas Indonesia on 4 October 2023.

Mikromeritik

Ilmu dan teknologi partikel berukuran kecil.

The science and technology of small particles.

A D

Mikromeritik

Penting?

Mikromeritik

Penting di dunia kefarmasian

Reaction Rate (Stability of Drug

Substance)

Stability of

Dosage Form Dissolution Rate Pharmacological Response

Flowability (of a powder)

Packing density Appearance Texture/Mouth feel

Viscosity (of a suspension)

Inhalation properties

Related to:

mikromeritik

PENTING

&

Is_itat aliv bubuk) Kemamp^van mengalir

r

Konsep dasar ukuran partikel

Anda diminta untuk mendefinisikan ukuran benda tersebut dalam satu ukuran numerik bisa/tidak?

Konsep dasar ukuran partikel

Anda diminta untuk mendefinisikan ukuran benda tersebut dalam satu ukuran numerik bisa/tidak?

Bisa dalam ukuran tiga dimensi (p x l x t)

~balok

Konsep Ekivalensi Diameter Sferis

Ukuran Partikel dan Distribusi Ukuran Partikel

Ekspresi dimensi ukuran paling mudah untuk suatu partikel: diameter

diameter

Jari-jari

????

Diameter sferis ekivalen

Partikel sferis "Jelas, Ukurannya ^bisa Partikel asimetrik

dihitung ^{Insulit dihitung}

bisa, kalau _pakai

penggaris ^di mikroskop

X

Ukuran Partikel dan Distribusi Ukuran Partikel

d_v

d_s d_p

d_st

Diameter suatu bola yang memiliki luas permukaan yang sama dengan

partikel yang diuji.

Diameter bola yang memiliki volume yang sama dengan partikel yang diuji.

Diameter suatu bola yang memiliki area observasi yang sama dengan partikel yang diuji, apabila dilihat secara normal pada posisi yang paling stabil.

Bola ekivalen yang mengalami kecepatan sedimentasi yang sama dengan partikel asimetrik yang diuji.

d_H

Diameter suatu bola yang memiliki koefisien difusi yang sama dengan

partikel yang diuji.

~P koefisien difun

I Yang ^Sama

5. 2.

arface ^{area royekni}

4, olume

31 Okes

Unit yang biasa digunakan:

• Micrometer ( m, 10 cm, dan 10 mm.

• , millimicron or 10 m sekarang nanometer (nm)

~Silet

y9 bisa dilihat

3

^Kmatchasat

-

I _suspensi, emula

I

y ^{partikel emulsi Kasar}

-

Partikel ^{suspensi yang}

Flocculated

serbuk

Serbuk Kasar

->Ir

9m ⁼104, ^{107, 10 mm}

Sampel Partikel

Sampel partikel tidak mungkin 1 ukuran saja polydisperse

Bentuk dan luas permukaan partikel

individu

Rentang ukuran dan

jumlah/bobot semua partikel yang ada total luas

permukaan

Ukuran Partikel dan Distribusi Ukuran Partikel

Distribusi Ukuran Partikel:

Berapa banyak partikel pada sampel dengan ukuran yang sama?

Perlu estimasi rentang ukuran partikel yang ada dan fraksi berat masing- masing ukuran tersebut.

Penting !!!

Bisa saja kita mendapatkan 2 sampel partikel yang memiliki ukuran partikel rata-rata yang sama, namun sebetulnya sebaran/distribusi ukurannya

berbeda.

A

8

D

A

04 ⁼F↓

** P<

PP->

Ukuran Partikel Rata-Rata

Distribusi Ukuran Partikel

Distribusi normal ukuran partikel tidak umum ditemukan pada

serbuk farmasetik diproses dengan milling atau presipitasi.

Kurva Distribusi Frekuensi

Mean?

Mode?

Median?

Renegilingu ·Pengendepen

Renshanume

Distribuli

normal

Distribusi Ukuran Partikel

Mode

Distribusi Ukuran Partikel

-nd. ¹⁰

ⁱ

Distribusi Ukuran Partikel

Sda

-

En

- t

1710

Zin ^=0.5D ₁₁

Distribusi Ukuran Partikel

Distribusi Ukuran Partikel

(n)

Distribusi Ukuran Partikel

Log diameter partikel

Log distribusi normal

Distribusi Ukuran Partikel

d_g -rata geometrik

g deviasi geometrik by ^:number ^weight

-

i

Distribusi Jumlah dan Berat

Number and Weight Distribution

• Distribusi jumlah dihitung mikroskopi

• Distribusi berat sedimentasi, sieving

= 6

Diameter volume number rata-rata dari suatu serbuk adalah 2,41 m. Jika densitas dari serbuk adalah 3,0 g/cm³, berapa jumlah partikel per gram?

↳proses perchan berdasurkan ukurannya.

↓ ^{Y 2,m. 10-14}

x

10

^din_{0 =}^=2,41₃

s/ansy

^->N

⁼ e

T ⁼₂₂

2,41. ₁₀" ⁷

2.

^(2,41.10).

=4,55.1_I

Metode untuk Menentukan Ukuran Partikel

Non-direct method

1. Mikroskopi

1. Martin’s diameter Panjang garis yang

membagi dua gambar partikel (semua partikel harus diukur dengan arah yang sama)

2. Feret’s diameter jarak antara 2 tangen yang berlawanan, parallel dengan arah yang

ditetapkan, mis. sumbu y

3. Projected area diameter diameter lingkaran dengan luas permukaan yang sama dengan partikel yang diamati secara tegak lurus dengan permukaan

ban: Gte

^et

1. Mikroskopi

Kelemahan:

• Ukuran partikel hanya dapat diketahui dari 2 dimensi saja.

• Jumlah partikel yang harus dihitung adalah 300- 500 partikel lama dan melelahkan.

Namun, pengujian mikroskopik perlu dilakukan untuk melihat adanya aglomerasi.

I

tenomen _{a partitel}

terpisch.

2. Sieving

• Pengayak standard yang terkalibrasi.

• Biasanya untuk partikel kasar, tapi bisa untuk skrining partikel halus berukuran 44 m

(pengayak no.325).

• Cara melakukan:

Sample diletakkan pada pengayak yang sesuai shaker mekanik serbuk diayak selama periode waktu yang sudah ditentukan serbuk melewati ayakan tersebut dan tertahan di pengayak

berikutnya yang lebih halus Serbuk yang

tertahan di pengayak berikutnya dikumpulkan dan ditimbang.

3. Sedimentasi

• Untuk partikel bola yang dapat jatuh dengan bebas tanpa hambatan dan dengan laju yang konstan.

• Partikel yang bentuknya tak beraturan? Dapat menggunakan persamaan yang sama diameter yang didapat adalah ukuran partikel ekivalen relatif terhadap partikel bola yang jatuh

dengan kecepatan yg sama dengan partikel tak beraturan tersebut.

• Pada saat pengukuran, partikel tidak boleh beragregasi harus diberikan agen deflokulasi yang sesuai.

= =

18 = 18

Hukum Stokes

v ⁼

= deo's

^-dst=

^e

[P

^-

Pgz

E

↑partikel torpisah.

3. Sedimentasi

• Supaya Hukum Stokes dapat berlaku aliran medium pendispersi di sekeliling partikel harus laminar atau streamline.

• Laju sedimentasi tidak boleh terlalu cepat sehingga menimbulkan turbulensi

Reynolds number (R_e)

=

Jika R_e > 0.2 terjadi turbulensi Hukum Stokes tidak berlaku

3. Sedimentasi

• Metode penentuan ukuran partikel dengan prinsip sedimentasi:

• Metode pipet (pipette method) mudah, akurat dan tidak mahal

• Metode keseimbangan (balance method)

• Metode hidrometer (hydrometer method)

• Hasil yang diperoleh berupa

“cumulative weight undersize”.

4. Pengukuran Volume Partikel

• Instrumen: Coulter Counter Beckman Coulter

• Prinsip: Ketika partikel tersuspensi dalam cairan terkonduksi melalui suatu lubang kecil yang terletak di antara 2 elektroda,

terjadi perubahan resistensi elektrik

berhubungan dengan volume partikel.

4. Pengukuran Volume Partikel

• Aplikasi Beckmen Coulter:

• Mempelajari pertumbuhan partikel (particle growth)

• Mempelajari disolusi partikel

• Mempelajari efek antibakteri terhadap pertumbuhan mikroorganisme

• Kontrol kualitas serbuk farmasetik

• Menentukan rentang ukuran kritis partikel mineral yang dapat menyebabkan pembentukan batu ginjal

5. Laser Diffraction

5. Laser Diffraction

of ⁱ

Si

5. Laser Diffraction

6. Dynamic Light Scattering (DLS)

↑

>)

M

~

6. Dynamic Light Scattering (DLS)

D ⁼

It

styl

6. Dynamic Light Scattering (DLS)

6. Dynamic Light Scattering (DLS)

m ^e

BENTUK PARTIKEL DAN LUAS

PERMUKAAN

Bentuk Partikel

• Suatu bola memiliki luas permukaan per unit volume yang paling minimum

• Semakin asimetris semakin besar luas permukaan

=

= 6

Untuk partikel sferis: Untuk partikel non-sferis:

= =

= =

6

. :

= = 3.142

= 6 = 0.524

= 6.0

Jika rasio >6 makin asimetrik

Permukaan Spesifik

• Permukaan spesifik : luas permukaan per volume (S_v) atau per bobot (S_w)

= = =

= =

× =

=

Karena untuk sphere, _s/ _v

= 6

Suatu partikel sferis

memiliki ³,

dengan d_vs

Berapakah luas permukaan spesifik S_w dan S_v?

-

dVs ⁼3 _am Sv ⁼P. ^{(w =}5.4.103

P ⁼55/cm3 ⁼2.107

Sw=1:I _=4.10b.

dVs 3.1027.5

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

1. Metode Adsorpsi Metode BET

• Partikel dengan ukuran partikel yang kecil (luas permukaan spesifik yang besar) adsorben gas dan solut yang baik.

• Prinsip: Jumlah gas atau solut cair yang teradsorbsi pada sample serbuk untuk membentuk suatu lapisan monolayer berbanding lurus dengan luas permukaan sample.

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

1. Metode Adsorpsi Metode BET

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

1. Metode Adsorpsi Gas

Menggunakan alat quantasorb

Volume gas nitrogen (cm³) yang dapat diserap oleh 1 g serbuk ketika lapisan

monolayer lengkap ditunjukkan oleh poin B

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

1. Metode Adsorpsi

Persamaan Brunaver, Emmett dan Teller (BET):

( ) = 1

+ 1

dalam cm³yang teradsorpsi per gram serbuk

tekanan

p₀ tekanan uap jenuh

konstanta (selisih panas adsorpsi dan panas likuifaksi dari adsorbate))

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

1. Metode Adsorpsi

Persamaan Brunaver, Emmett dan Teller (BET):

( ) = 1

+ 1

= 1

= 1

Bisa diperoleh nilai b dan V_m

= / × /

= 1.091

/

-¹⁶cm² _{(for N2)}

3/mol

= 4.35 / × /

= 6

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

2. Metode Permeabilitas Udara

• Prinsip: laju di mana suatu gas dan cairan berpermeasi suatu serbuk berkaitan dengan luas permukaan yang terpapar

oleh permeant.

• Apabila suatu materi dapat mengalir melalui plug serbuk yang dimampatkan resistensi aliran ~ luas permukaan serbuk.

• Semakin besar luas permukaan per gram (S_w), semakin besar resistensi aliran.

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

2. Metode Permeabilitas Udara

Metode untuk Menentukan Luas Permukaan Spesifik

2. Metode Permeabilitas Udara

Sifat Turunan Serbuk

Packing Arrangements

• Dua packing ideal:

a. Closest atau rhombohedral porositas teoretis 26%

b. Most open, loosest atau cubic porositas teoretis 48%

• Jika distribusi ukuran partikel besar porositas bisa < 26%. Mengapa?

• Untuk serbuk yang mengandung flokulat atau agregat porositas dapat

>48%. Mengapa?

• Bahan kristal yang dikompresi porositas bisa <1%. Mengapa?

a)

Porosity (E)

• Porosity a measure of the air spaces or voids in a material.

• There are 3 ypes of voids:

• Open intraparticulate voids within a single particle, open to the external environment.

• Closed intraparticulate voids within a single particle, closed to the external environment.

• Interparticulate voids the air spaces between individual particles.

(a)

(b) (c)

Porosity (E)

Porositas

ruang kosong di antara partikel) V_b

V_p

porositas perbandingan void dan bulk volume

= = = 1

Densitas Partikel

• Densitas ( massa/volume

• Tiga tipe densitas:

• True density

• Granule density

• Bulk density

• Jika suatu padatan tidak berpori true dan granule density identik

5

t

A

Densitas Partikel – True Density

• True density ( ) :

• Jika padatan tidak berpori (non-porous)

ditentukan oleh pemindahan (displacement) cairan yang tidak dapat melarutkan serbuk.

• Jika padatan berpori (porous) helium densitometer

Apparatus kosong diisi dengan helium yang diketahui jumlahnya

Diisi dengan serbuk yang diketahu bobotnya degas

Diisi kembali dengan helium

Tekanan dibaca pada manometer merkuri.

Volume yang ditempati serbuk Perbedaan antara volume helium

pada saat apparatus kosong dan pada saat

diisi serbuk.

berpor

Densitas Partikel – True Density

Densitas Partikel – Granule Density

• Granule Density ( _g) volume partikel + volume kosong di dalam partikel

• Ditentukan dengan metode “liquid displacement” menggunakan merkuri

• Merkuri mengisi ruang kosong antarpartikel, tapi tidak dapat masuk ke dalam pori-pori di dalam partikel.

• True atau high compression density : bobot tablet/volume

= = 1 = 1 = 1 = 1

Densitas Partikel – Granule Density

Densitas Partikel – Bulk Density

• Bulk Density ( _b) massa serbuk dibagi volume bulk

• Ditentukan dengan metode tap density

• Bergantung pada: distribusi ukuran partikel, bentuk partikel dan kecenderungan partikel untuk menempel satu sama lain.

= = 1 = 1 = 1 = 1

Densitas Partikel – Bulk Density

• Porositas total ruang kosong antarpartikel + pori-pori dalam partikel

= = 1

=

=

= 1 = 1

Bulkiness

• spesifik

• Calcium carbonate (bulk density 0,1-1,3) yang paling ringan atau

paling bulky membutuhkan wadah 13 kali lebih besar daripada tipe yang paling berat

Density ( )

Sifat Alir (Flow Properties)

• Suatu bulk powder mirip dengan cairan non-newton

• Serbuk dapat mudah mengalir atau lengket.

Sifat Alir (Flow Properties)

Faktor yang mempengaruhi sifat alir serbuk:

• Ukuran partikel untuk partikel kecil (10 ), aliran partikel melalui suatu lubang kecil terhambat karena gaya kohesi antar partikel sama besar dengan gaya gravitasi sifat alir serbuk dapat diperbaiki dengan menghilangkan serbuk halus atau “fines”

• Bentuk partikel

• Porositas dan densitas partikel dengan densitas tinggi dan porositas internal rendah cenderung lebih mudah mengalir

• Tekstur permukaan semakin kasar permukaan semakin buruk alirannya

• Kelembapan makin lembap makin sulit mengalir

Sifat Alir (Flow Properties)

Metode untuk mengevaluasi sifat alir serbuk dan granul:

• Hausner ratio or packed bulk density versus loose bulk density

• Flow rate and free flow through an orifice,

• Angle of repose.

Sifat Alir (Flow Properties)

Serbuk atau granul yang alirannya buruk menyulitkan dalam industry farmasi

• Semakin buruk sifat alir variasi bobot tablet meningkat

• Untuk memperbaiki sifat alir ditambahkan “glidant”, contohnya magnesium stearate, amilum, and talk

Kompaksi : tablet kompresi

• Sifat serbuk pada saat kompresi penting dalam proses pembuatan tablet

• Partikel yang lembut dan berpori (misalnya kaolin) porositas menjadi lebih rendah setelah serbuk di-tapped partikel

mengalami deformasi pada saat kompresi

• Partikel rigid (misalnya sodium carbonate) porositas serbuk lebih tinggi dibandingkan serbuk pada closest packing serbuk dapat terkompaksi dengan tekanan tertentu

• Kekuatan tablet bergantung pada gaya kompresi dan ukuran partikel

Kompaksi : tablet kompresi

Compressibility Index

Angle of

Repose

The relationship between the angle of repose and Carr’s Index

Improvement of Flow

Properties

Alteration of particle size and

size distribution

Alteration of particle shape

Alteration of particle texture

Alteration of surface forces

Control of moisture

content

Formulation additives

up modif

Thank you